作用和副作用怎么样 意美(阿瑞匹坦胶囊)说明书

【药品名称】

通用名：阿瑞匹坦胶囊

商品名：意美

【生产企业】

Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

【成份】

本品主要成份为阿瑞匹坦。

【作用与适应症】

阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。（参见“用法用量”）

【规格】

80mg；
125mg。

【用法用量】

本品的剂型为口服胶囊。

在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种 5-HT3 拮抗剂联合治疗方案中，本品给药 3 天。在开始治疗前需仔细阅读 5-HT3 拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前1 小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。

在一项在中国开展的临床研究中，使用了以下治疗方案预防高度致吐性抗肿瘤化疗导致的恶心和呕吐:

一般信息

关于本品与糖皮质激素联合应用时的其它信息参见“药物相互作用”。

联合使用的止吐剂可参见其说明书。

本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。

不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。

重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。

轻、中度肝功能不全（Child-Pugh 分级评分5－9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh 分级评分>9 分）的患者使用本品的临床研究资料。

【副作用与不良反应】

在大约 6500 名患者中对阿瑞匹坦的总体安全性进行了评估。

高度致吐性化疗（HEC）

国内临床试验
在接受高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC）的中国患者中开展了一项随机对照的临床研究，在该研究中 412 名患者在化疗第 1 周期接受了阿瑞匹坦的治疗，其中240 名患者继续进入第 2 阶段的化疗。阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻度到中度。

在第一周期，阿瑞匹坦治疗组大约有 11.7%的患者报告了药物相关性不良事件，相比之下，采用标准疗法的患者的不良事件约为 13.3%。

阿瑞匹坦治疗组中最常见且略高于标准治疗组的药物相关性临床不良事件为便秘（分别为7.8%和7.6%）和食欲减退（分别为2.9%和1.9%）。

在阿瑞匹坦组和标准治疗组有着类似的与药物相关的实验室变化，发生率分别为 5.4%和 6.7%。阿瑞匹坦治疗组高于标准治疗组的与药物相关的实验室变化包括血糖水平升高，血肌酸酐升高，血钾升高，血尿素升高，中性粒细胞减少，蛋白尿。发生比率分别为 0.5%和 0%。

第二周期的不良事件特征总体上类似于第一周期。

全球临床研究
在接受高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC）的患者中进行的2项随机对照的临床试验中，4 名患者在化疗的第一个周期中接受了阿瑞匹坦治疗，而其中413名患者继续进入到多周期至 6 个周期的化疗。本品与昂丹司琼和地塞米松联合使用（阿瑞匹坦方案）的患者总体上具有良好的耐受性。在这些临床研究中，大多数不良反应都是轻度到中度程度的。

在第一周期化疗中，药物相关的不良反应在阿瑞匹坦治疗组的发生率约为19％，而标准治疗组约为14%。由于药物相关的不良反应而终止阿瑞匹坦治疗的患者在阿瑞匹坦治疗组为0.6%，而在标准治疗组中为0.4%。

在阿瑞匹坦治疗组中最常见的且高于标准治疗组的药物相关性不良反应包括：呃逆（4.6%），ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高（2.8%），消化不良（2.6%），便秘（2.4%），头痛（2. 0%），和食欲减退（2.0%）。

在另一项 1169 名患者接受阿瑞匹坦针对于高度致吐性化疗的阳性药物对照临床研究中，不良事件特征总体上类似于阿瑞匹坦应用于高度致吐性化疗的其他研究。

中度致吐性化疗(MEC)
全球临床试验
在接受中度致吐性抗肿瘤化疗（MEC）的患者中进行的2项随机对照的临床试验中，868名患者在化疗的第一个周期接受了阿瑞匹坦治疗，而其中 686 名患者继续进入到多周期至4个周期的化疗。在这2项研究中，本品与昂丹司琼和地塞米松（阿瑞匹坦方案）联合使用的患者基本上具有良好的耐受性。在这些临床研究中，大多数不良反应都是轻度到中度程度的。

在对这2项研究的第一周期数据的合并分析中，药物相关性不良反应在阿瑞匹坦治疗组报告的发生率约 14％，标准治疗组约为 15%。由于药物相关性不良反应而终止阿瑞匹坦治疗的患者在阿瑞匹坦治疗组为0.7%，而在标准治疗组中为0.2%。

在阿瑞匹坦治疗组中最常见的且明显高于标准治疗组的药物相关性不良反应是：疲乏（1.4%）。

高度和中度致吐性化疗
全球临床试验
对高度致吐性化疗(HEC)或中度致吐性化疗（MEC）研究进行联合分析，在阿瑞匹坦治疗组中发生率高于标准治疗组的药物相关性不良反应包括如下： [常见（≥1/100，<1/10）不常见（≥1/1000，<1/100），罕见（≥1/10，000，<1/1，000）]

感染和传染病：
罕见：念珠菌病、葡萄球菌感染
血液和淋巴系统疾病：
不常见：贫血、嗜中性粒细胞减少性发热
代谢性和营养性疾病：
常见：食欲降低
罕见：多饮
精神疾病：
不常见：焦虑
罕见：定向障碍、欣快感
神经系统疾病：
不常见：眩晕、嗜睡
罕见：认知障碍、昏睡、味觉异常
眼部疾病：
罕见：结膜炎
耳部和迷路疾病：
罕见：耳鸣
心脏疾病：
不常见：心动过缓、心悸血管疾病：
不常见：面色潮红呼吸系统、胸部和纵隔疾病： 常见：呃逆
罕见：口咽疼痛、喷嚏、咳嗽、鼻后滴漏、咽喉刺激
胃肠道疾病：
常见：消化不良
不常见：嗳气、恶心、胃食管返流性疾病、呕吐、腹痛、口干、肠胃胀气
罕见：硬便、穿孔性十二指肠溃疡、中性粒细胞减少性的结肠炎、口炎、腹胀
皮肤和皮下组织疾病：
不常见：皮疹、痤疮 罕见：光敏反应、多汗、皮脂溢、皮肤病变、皮疹、瘙痒肌肉骨骼和结缔组织疾病：
罕见：肌肉痉挛、肌肉虚弱
肾脏和泌尿系统疾病：
不常见：排尿困难
罕见：尿频全身疾病和给药部位疾病：
常见：疲乏无力
不常见：虚弱、不适
罕见：水肿、胸部不适、步伐失调

研究发现：
常见：ALT 水平升高
不常见：AST 水平升高、血液碱性磷酸酶水平升高
罕见：尿量增加、尿红细胞阳性、血钠降低、体重降低、糖尿、嗜中性粒细胞降低

多周期至最长 6 个周期的化疗过程中，不良反应总体情况与第一个周期化疗中所观察到的不良反应基本相似。
在另一项关于化疗引起的恶心和呕吐（CINV）的研究中有 1 名患者同时接受阿瑞匹坦和其他抗肿瘤化疗药物的治疗，报告了 Stevens-Johnson 综合征。

其它临床研究
在接受全身平衡麻醉但未接受化疗的患者中进行了阿瑞匹坦单剂量 40mg 预防术后恶心及呕吐（PONV）的研究，在这些研究中，发现的比阳性对照药（昂丹司琼）发生率高的不良反应包括：ALT 降低、上腹部疼痛、腹部肠鸣音、发音不良、呼吸困难、感觉减退、失眠、瞳孔缩小、恶心、直觉障碍、胃部不适、视觉灵敏度下降、气喘。
另外，在预防术后恶心及呕吐的研究中服用高剂量阿瑞匹坦出现 2 例严重不良事件：便秘及分肠梗阻。
在一项非 CINV/非 PONV 的临床研究中，服用阿瑞匹坦的一名患者报告出现了血管性水肿及蕁麻疹。

上市后经验：
在阿瑞匹坦的上市后使用中，报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告的患者，且为样本量不详的人群，通常无法可靠地估算这些不良反应的发生率或确定它们与药物之间的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：
瘙痒、皮疹、荨麻疹、罕见的 Stevens-Johnson 综合征及毒性表皮坏死症

免疫系统疾病：
超敏反应，包括过敏性反应

【禁忌】

禁用于对本品中任何成份过敏者。

本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素 P450 的同功酶 3A4（CYP3A4）产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应（见“药物相互作用”）。

【注意事项】

本品是一种剂量依赖性 CYP3A4 抑制剂，在主要通过 CYP3A4 代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过 CYP3A4 代谢的（参见药物相互作用）。阿瑞匹坦 125 mg/80 mg 疗法对 CYP3A4 的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高（参见“药物相互作用”）。

本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的 3天给药方案后的两周时间内，特别是在第 7－10 天，应该密切监测 INR（见“药物相互作用”）。

在本品服药期间和服药后 28 天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后一次给药后的 1 个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕（见“药物相互作用”）。

【药物相互作用】

阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是 CYP2C9 诱导剂。

药物相互作用数据均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。

阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响
作为 CYP3A4 的中度（125 mg/80 mg）抑制剂，阿瑞匹坦可增加通过 CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）也可增加通过 CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓度，但相对口服药物程度较小。

本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对 CYP3A4 的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应（参见“禁忌”）。

研究表明，阿瑞匹坦可诱导通过 CYP2C9 代谢的 S（-）华法林和甲苯磺丁脲的代谢。本品与这些药物和其它已知的通过 CYP2C9 代谢的药物如苯妥英联合使用时，可导致这些药物的血药浓度降低。

本品与 P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用，原因是在临床药物相互作用研究中，本品与地高辛之间未显示有相互作用。

5-HT3 拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。

糖皮质激素：
地塞米松：阿瑞匹坦 125 mg 与第 1 天口服地塞米松 20 mg 联合治疗以及本品每日 80 mg 与第 2 至第 5 天口服地塞米松 8 mg 联合治疗，可导致 CYP3A4 底物地塞米松在第 1 天和第 5 天的 AUC 增加 2.2 倍。因此，如果与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg 疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约 50%，使地塞米松的暴露水平与未使用本品时的暴露水平相似。在关于阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中，地塞米松的每日剂量大约减少50%（参见”用法用量“）。

甲基泼尼松龙： 第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2 至第 3 天口服每日 80 mg，可使 CYP3A4 底物甲基泼尼松龙在第 1 天和第 3 天的 AUC 分别增加 1.3 倍和 2.5倍，其中甲基泼尼松龙的给药方案为第 1 天给予 125 mg，静脉输注，第 2 天和第 3 天口服 40 mg。因此，与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg 疗法）联合使用时，甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约 25%，而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约 50%，使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。

化疗药物：在临床研究中，联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg 疗法）和以下主要或部分通过 CYP3A4 代谢的化疗药物：依托泊苷、长春瑞滨、多烯紫杉醇和紫杉醇，无需根据潜在的药物相互作用对这些药物的剂量进行调整。

在国内临床研究中，接受 CYP3A4 底物长春花碱和长春新碱的患者数量少，故与这些药物相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高，必须特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过 CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。

多西他赛： 在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg 疗法）未对多西他赛的药代动力学产生影响。

长春瑞滨：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg 疗法）未对长春瑞滨的药代动力学产生影响。

华法林：在稳定接受长期华法林治疗的健康受试者中，在第 1 天单次口服阿瑞匹坦 125 mg，在第 2 天和第 3 天口服每日 80 mg。尽管阿瑞匹坦对第 3 天测定的 R（+）或 S（-）华法林的血浆 AUC 没有影响，但在阿瑞匹坦治疗结束后 5 天内，S（-）华法林（CYP2C9 底物）的谷浓度下降 34%，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比值或 INR）缩短 14%。因此，在接受长期华法林治疗的患者中，在每个化疗周期的为期 3 天的阿瑞匹坦治疗后，必须在 2 周时间内对凝血酶原时间（INR）进行密切监测，尤其是 7 至 10 天内。

甲苯磺丁脲：第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg ，第 2 天和第 3 天口服每日 80 mg，而在为期 3 天的阿瑞匹坦治疗前和第 4、8 和 15 天单次口服甲苯磺丁脲 500 mg 10 后，甲苯磺丁脲（CYP2C9 底物）在第 4 天、第 8 天和第 15 天的 AUC 分别降低 23%、28%和 15%。

口服避孕药：联合使用阿瑞匹坦 100 mg 胶囊，每日一次，为期 14 天与含35 ug 炔雌醇和 1 mg 炔诺酮的口服避孕药可使炔雌醇的 AUC 降低 43%，炔诺酮的 AUC 降低 8%。

在另一项研究中，在第 1 至 21 天口服含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药，每日一次，在第 8 天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 9 天和第 10 天口服阿瑞匹坦每日80 mg，在第 8 天给予昂丹司琼 32 mg 静脉输注并单次口服地塞米松 12 mg，第9、10 和 11 天口服地塞米松每日 8 mg。在这项研究中，炔雌醇在第 10 天的 AUC下降 19%，而在第 9 至 21 天，炔雌醇的谷浓度下降 %。尽管阿瑞匹坦对于第10 天的炔诺酮 AUC 没有影响，但在第 9 至 21 天，炔诺酮的谷浓度下降 60%。

在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后 28 天内，激素类避孕药的有效性下降。在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次阿瑞匹坦治疗后 1 个月内，应使用备选或备份避孕方法。

咪达：在第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2 至 5 天口服每日 80 mg，并在第 1 天和第 5 天单次口服咪达 2 mg 后，阿瑞匹坦可使敏感的 CYP3A4底物咪达在第 1 天和第 5 天的 AUC 分别增加 2.3 倍和 3.3 倍。联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）与这些药物时，必须考虑到咪达或其它通过 CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（阿普、）的血药浓度升高的潜在影响。

在另一项关于咪达，静脉输注的研究中，在第 1 天口服阿瑞匹坦 125 mg，第 2 天和第 3 天口服阿瑞匹坦每日 80 mg，在为期 3 天的阿瑞匹坦治疗前以及阿瑞匹坦治疗第 4、8 和 15 天给予咪达 2 mg，静脉输注。与第 1 至 3 天的阿瑞匹坦治疗期相比，本品可使咪达在第 4 天的 AUC 升高 25%，而使咪达在第 8 天的 AUC 下降 19%。这些效应不存在重要的临床意义。咪达在第15 天的 AUC 与基线期的观察结果相似。

还完成了一项关于静脉给药的咪达和阿瑞匹坦的研究。在单次口服阿瑞匹坦 125 mg 后 1 小时给予咪达 2 mg，静脉输注。咪达的血浆 AUC 增加 1.5 倍。这一效应无重要的临床意义。

其它药物对阿瑞匹坦的药代动力学的影响
阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可抑制 CYP3A4 活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度升高。因此，在联合使用阿瑞匹坦与强效CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）时，必须慎重；但联合使用本品和中度 CYP3A4 抑制剂（例如地尔硫卓）不会导致阿瑞匹坦的血浆浓度发生有临床意义的变化。

阿瑞匹坦是 CYP3A4 的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可强效诱导 CYP3A4活性的药物（例如利福平）可导致阿瑞匹坦的血浆浓度下降，可能导致阿瑞匹坦的疗效减退。

酮康唑：在为期 10 天的强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑，每日 400 mg 治疗的第5 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的 AUC 大约增加 5 倍，而阿瑞匹坦的平均终末半衰期大约延长 3 倍。联合使用阿瑞匹坦和强效 CYP3A4 抑制剂时必须慎重。

利福平：在为期 14 天的强效 CYP3A4 诱导剂利福平，每日 600 mg 治疗的第9 天单次口服 375 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的 AUC 大约下降 11 倍，而平均终末半衰期大约缩短 3 倍。联合使用阿瑞匹坦与可诱导 CYP3A4 活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度下降和疗效减退。

其它相互作用
地尔硫卓：在轻度至中度高血压患者中，口服与 230 mg 胶囊制剂相似的阿瑞匹坦片剂，每日一次与地尔硫卓 120 mg，每日三次，为期 5 天可导致阿瑞匹坦的 AUC 增加2倍，而地尔硫卓的 AUC 增加 1.7 倍。除了地尔硫卓单独导致的变化外，这些药代动力学效应未导致心电图、心率或血压出现有临床意义的变化。

帕罗西汀：联合使用与 85 mg 或 170 mg 胶囊相似的阿瑞匹坦片剂-每日一次，与帕罗西汀 20 mg 每日一次，可导致阿瑞匹坦和帕罗西汀的 AUC 大约下降 25%，且 Cmax 大约下降 20%。

【包装】

铝塑板包装。

80mg：1粒/盒；2粒/盒

125mg：1粒/盒

联合包装：每盒含1粒125mg胶囊和2粒80mg胶囊

【药物分类】

其它止吐药