作用和副作用怎么样 绥美凯(多替阿巴拉米片)说明书

【药品名称】

通用名：多替阿巴拉米片

商品名：绥美凯

【生产企业】

Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations)

【成份】

本品为复方制剂，每片含多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg、硫酸阿巴卡韦（以阿巴卡韦计）600mg和拉米夫定300mg。

【作用与适应症】

本品适用于治疗感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成人和12岁以上青少年（体重至少为40 kg）。

在感染HIV患者中，无论患者人种如何，开始使用含阿巴卡韦的产品治疗前，应当筛查是否携带HLA-B5701等位基因。如果已知患者携带HLA-B5701等位基因，不应当服用含有阿巴卡韦成份的产品。

【规格】

每片含多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg、硫酸阿巴卡韦（以阿巴卡韦计）600mg和拉米夫定300mg。

【用法用量】

本品应在具有HIV感染治疗经验的医师指导下服用。

剂量

成人和青少年（体重至少为40 kg）

对于成人和青少年，本品的推荐剂量为每次一片，每天一次。

如果成人或青少年的体重低于40 kg，不应当给予本品，因为本品是固定剂量片剂，不能减少剂量。

本品是固定剂量片剂，不能用于需要剂量调整的患者。如果需要停用活性成分之一或对其实施剂量调整，可以使用单独的多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定制剂。在这些情况下，医师应当参考这些药品各自的产品信息。

漏服

如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不应当服用已漏服药物，只需重新恢复平常的给药计划即可。

老年患者

在年龄大于等于65岁的患者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的用药数据有限。没有证据表明，老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量（见【药代动力学】）。考虑到年龄相关的改变，例如肾功能下降和血液学参数变化，在这个年龄组用药时建议需要特别谨慎。

肾损害

肌酐清除率小于50 mL/min的患者，不建议服用本品（见【药代动力学】）。

肝损害

阿巴卡韦主要经肝脏代谢。尚无中度或重度肝损害患者的临床数据， 因此，除非认为有必要，否则不建议使用本品。对于轻度肝损害（Child-Pugh 5-6分）患者，需要密切监测，如可行，包括监测阿巴卡韦血浆水平（见【注意事项】和【药代动力学】）。

儿童人群

尚未确定本品用于12岁以下儿童的安全性和有效性。尚无数据。

给药方法

口服

本品可与或不与食物同服。（见【药代动力学】）。

【副作用与不良反应】

安全性特征总结

本品的临床安全性数据有限。最常报告、认为与多替拉韦和阿巴卡韦/拉米夫定可能或很可能相关的不良反应（在IIb至IIIb期临床试验中接受这种联合用药的679例抗反转录病毒药物初治受试者汇总数据）是恶心(12%)、失眠（7%）、头晕（6%）和头痛（6%）。

下表列出的很多不良反应（恶心、呕吐、腹泻、发热、嗜睡、皮疹）在出现阿巴卡韦超敏反应的患者中经常发生。因此，如果患者出现这些症状，应当仔细评价是否存在这种超敏反应（见【注意事项】）。非常罕见情况下，曾经报告过多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，不能排除阿巴卡韦超敏反应。在这样的情况下，应当永久终止含阿巴卡韦的药品。

在个体患者中，可能与多替拉韦和阿巴卡韦/拉米夫定相关的最重度不良事件是超敏反应，包括皮疹和重度肝脏效应（见【注意事项】和“特定不良反应描述”部分）。

不良反应列表

根据临床研究和上市后经验，认为至少可能与本品成分相关的不良反应列表见表1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：很常见(1/10)；常见(1/100～<1/10)；不常见(1/1000～<1/100)；罕见(1/10，000～<1/1000)；非常罕见(<1/10，000)。

对IIb期至IIIb期临床试验的汇总数据实施了一项分析，结果发现多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定联合用药观察到的不良反应一般与单一成分多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的不良反应特征一致。

在观察到的不良反应严重程度方面，联合用药与单一成分之间没有差异。

特定不良反应描述

超敏反应

阿巴卡韦和多替拉韦都有超敏反应风险（HSR），使用阿巴卡韦时，更经常观察到。使用这些药品观察到的超敏反应（下文所述）有一些共同特征，例如发热和／或皮疹，以及提示累及多器官的其他症状。与阿巴卡韦和多替拉韦相关的反应，发作时间一般是10至14天，但对阿巴卡韦的反应可能发生在治疗期间任意时间。如果根据临床判断，不能排除超敏反应，必须立即停止本品治疗，不得延迟，决不能重新开始本品或其他含阿巴卡韦或多替拉韦的产品治疗。

多替拉韦超敏反应

症状包括皮疹，全身症状，有时发生器官功能障碍，包括重度肝脏反应。

阿巴卡韦超敏反应

这种超敏反应的体征和症状见下文。这些表现来自临床研究或上市后监测。在至少10%超敏反应患者中报告的表现以粗体表示。

几乎所有发生超敏反应的患者会存在发热和／或皮疹（通常是斑丘疹或荨麻疹）作为综合征的一部分，但也发生过没有皮疹或发热的反应。其他关键症状包括胃肠道、呼吸或全身症状，例如嗜睡和不适。

继续治疗会使与超敏反应相关的症状加重，可能危及生命，罕见情况下可能致命。

在发生阿巴卡韦超敏反应后，重新使用阿巴卡韦，可能在数小时内重新出现症状。这种超敏反应复发一般比初次发作时的表现更严重，可能包括危及生命的低血压和死亡。在停用阿巴卡韦之前，只有超敏反应关键症状（见上文）之一的患者，重新开始阿巴卡韦治疗，不太常见情况下，也发生过类似反应；在非常罕见情况下，先前没有超敏反应症状的患者（先前认为能够耐受阿巴卡韦的患者），重新开始治疗后，也观察到类似反应。

代谢参数

抗反转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高（见【注意事项】）。

骨坏死

曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期HIV疾病或长期暴露于抗反转录病毒药物联合治疗（CART）的患者。尚不清楚其发生频率（见【注意事项】）。

免疫重建炎性综合征

在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗反转录病毒药物联合治疗（CART）时，可能对无症状或残余机会性致病菌感染发生炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后很多个月后发生（见【注意事项】）。

实验室化学变化

在使用多替拉韦治疗的第一周内发生血清肌酐升高，在此后的96周期间保持稳定。在SINGLE研究中，治疗96周后，观察到相对于基线的平均变化为12.6mmol/L。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。

在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要与运动相关。

慢性乙肝或丙肝合并感染

在多替拉韦III期研究中，允许招募合并感染乙型和／或丙型肝炎病毒的患者，前提是在基线期，肝功能检测值不超过正常值上限（ULN）的5倍。总体上，在合并乙型肝炎和／或丙型肝炎病毒感染的患者中，安全性特征与未合并乙型或丙型肝炎病毒感染的患者相似，但在所有治疗组的合并乙肝和／或丙肝感染亚组中，AST和ALT异常的发生率较高。

儿童人群

在儿童人群中，没有本品有效性的临床研究数据。在青少年（12至17岁）中研究了各单一成分。

根据多替拉韦单一实体与其他抗反转录病毒药物治疗青少年（12至17岁）的有限可用数据，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

分别以及作为二联核苷类基础治疗在抗反转录病毒药物联合治疗中研究了阿巴卡韦和拉米夫定单一制剂，用于治疗ART初治和接受过ART治疗的感染HIV儿童患者（在小于3个月的婴儿中，使用阿巴卡韦和拉米夫定的数据有限）。除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型的不良反应。

【禁忌】

禁用于已知对多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。

禁止与多非利特和吡西卡尼联合用药。

【注意事项】

传播HIV

虽然已经证明使用抗反转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低性传播风险，但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。

超敏反应（见【副作用与不良反应】）

阿巴卡韦和多替拉韦都有引发超敏反应（HSR）的风险，并且有一些共同特征，例如发热和／或皮疹以及表明累及多个器官的其他症状。临床上不太可能断定使用本品时发生的超敏反应是由阿巴卡韦还是多替拉韦导致。根据观察，使用阿巴卡韦发生的超敏反应更常见，其中有一些可危及生命，罕见情况下，如果处理不当，可致命。在HLA-B*5701等位基因检测结果为阳性的患者中，发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高。然而在不携带这种等位基因的患者中，阿巴卡韦超敏反应的报告频率较低。

因此，应当遵循下列措施：

在开始治疗之前，必须确认HLA-B*5701状态。

在HLA-B5701状态为阳性的患者中，或患者的HLA-B5701状态虽为阴性，但之前接受含阿巴卡韦的治疗方案时发生可疑的阿巴卡韦超敏反应，不应当采用本品治疗。

如果怀疑发生超敏反应，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也应当停用本品，不得延迟。发生超敏反应后，如果不立即停用本品治疗，可能马上导致危及生命的反应。应当监测临床状态，包括肝脏氨基转移酶和胆红素。

因可疑超敏反应停用本品后，决不能重新使用本品或其他任何含阿巴卡韦或多替拉韦的药品。

在发生可疑的阿巴卡韦超敏反应后，重新使用含阿巴卡韦的药品，可能在数小时内重新出现症状。复发一般比初次发作时的表现更严重，可能包括危及生命的低血压和死亡。

为了避免重新服用阿巴卡韦和多替拉韦，应当告知出现可疑超敏反应的患者丢弃剩余的本品药片。

超敏反应的临床描述

在临床研究中，接受多替拉韦治疗的患者，有＜1%报告了超敏反应，表现为皮疹、全身症状，有时候有器官功能障碍，包括重度肝脏反应。

在临床研究以及上市后监测期间，已经充分确定了阿巴卡韦超敏反应特征。症状一般在开始阿巴卡韦治疗后前六周内发生（发作的中位时间为11天），但这些反应可能在治疗期间的任意时间发生。

对阿巴卡韦的所有超敏反应几乎都包括发热和／或皮疹。作为阿巴卡韦超敏反应一部分观察到的其他体征和症状，包括呼吸和胃肠道症状。重要的是，这些症状可能导致将超敏反应误诊为呼吸道疾病（肺炎、支气管炎、咽炎）或胃肠炎。继续治疗会使与超敏反应相关的症状加重，可能危及生命。停用阿巴卡韦后，这些症状一般会消退。

罕见情况下，患者因超敏反应症状之外的其他原因而停用阿巴卡韦后，重新开始阿巴卡韦治疗后，在数小时内也可能发生危及生命的反应（见【副作用与不良反应】）。对于这样的患者，重新开始阿巴卡韦治疗时，必须在可立即获得医疗救助的环境中。

体重和代谢参数（血脂和血糖）

抗反转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的HIV治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。

肝脏疾病

在原先患有严重肝病的患者中，尚未确定本品的安全性和有效性。对于中重度肝损害患者，不建议使用本品（见【用法用量】）。

原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在抗反转录病毒药物联合治疗期间，发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果在这些患者中，有证据表明肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。

慢性乙肝或丙肝患者

接受抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。

本品含拉米夫定，对乙肝有作用。阿巴卡韦和多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用本品治疗合并感染乙肝的患者，一般需要另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。

如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建议定期监测肝功能和HBV复制标记物，因为停用拉米夫定可能导致肝炎急性加重。

免疫重建炎性综合征

在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗反转录病毒药物联合治疗（CART）时，可能对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病情或症状加重。通常在开始CART治疗前几周或前几个月观察到此类反应。相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和／或局灶分枝杆菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。应当评价炎症症状，必要时采取治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后很多个月后发生。

在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，开始多替拉韦治疗时，曾经观察到肝脏化学检测值升高，与免疫重建炎性综合征一致。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏化学检验值（见【副作用与不良反应】）。

子宫内暴露后线粒体功能障碍

核苷和核苷类似物可能对线粒体功能有不同程度的影响，当与司他夫定，去羟肌苷和齐多夫定联合使用时影响最为显著。有报告称，HIV阴性的婴儿，在子宫内和／或产后暴露于核苷类似物，出现了线粒体功能障碍，主要与包含齐多夫定的治疗方案有关。报告的主要不良反应是血液疾病（贫血、中性粒细胞减少）和代谢疾病（高乳酸盐血症、高脂血症）。这些反应经常是短暂的。一些迟发性神经系统疾病（张力过高、惊厥、行为异常）少有报告。目前尚不明确神经系统疾病是暂时性还是永久性。在子宫内暴露于核苷和核苷类似物的，有不明病因的严重临床症状，特别是神经症状的儿童，均应考虑这些结果。这些结果不影响现行国家指南：在妊娠妇女中使用抗反转录病毒预防HIV垂直传播。

心肌梗死

观察性研究证明，心肌梗死与使用阿巴卡韦之间有关联。参与研究的患者主要是接受过抗反转录病毒治疗的患者。临床试验数据显示，心肌梗死的数量有限，无法排除风险有小幅度增加。总体上，观察性队列数据和随机试验数据有一些不一致，所以既不能证实也不能否定阿巴卡韦治疗与心肌梗死风险之间存在因果关系。迄今为止，没有确切的生物学机制解释可能的风险增加。使用本品时，应当采取措施，尽可能减少所有可改变的风险因素（例如吸烟、高血压和高脂血症）。

骨坏死

尽管认为病因有多方面（包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但是报告过骨坏死病例，尤其是晚期HIV疾病和／或长期暴露于CART的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困难，应当建议他们就诊。

机会性感染

应当告知患者，本品或其他任何抗反转录病毒治疗不能治愈HIV感染，他们仍然可能出现机会性感染和HIV感染的其他并发症。因此，应当由对HIV相关疾病有治疗经验的医师对患者进行密切的临床观察。

耐药

因为在对整合酶抑制剂耐药的患者中，多替拉韦的建议剂量是50 mg每天两次，所以不建议本品用于对整合酶抑制剂耐药的患者。

药物相互作用

与依曲韦林（无增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平、利福平、替拉那韦/利托那韦、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草同时给药时，多替拉韦的建议剂量是50 mg每天两次，所以不建议服用以上药物的患者使用TRIUMEQ ®（见【药物相互作用】）。

TRIUMEQ ®不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在这些药物给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ ®（见【药物相互作用】）。

建议在钙或铁补充剂给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ ®（见【药物相互作用】）。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。多替拉韦若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制（见【药物相互作用】）。二甲双胍经肾脏消除，因此与多替拉韦合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者（3a期，肌酐清除率[CrCl]为45-59 mL/min）的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。

拉米夫定不建议与克拉屈滨联合用药（见【药物相互作用】）。

TRIUMEQ ®不应当与其他含多替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定或恩曲他滨的药品同服。

对驾驶和操作机械能力的影响

应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾经报告过头晕。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和TRIUMEQ ®的不良反应特征。

【药物相互作用】

本品含多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定，因而这些药物单独用药时发现的相互作用与本品相关。预计多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定之间，不存在有临床意义的药物相互作用。

其他药物对多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定药代动力学的影响

多替拉韦主要通过UGT1A1代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP的底物。因而，本品与其他能抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和／或P-gp的药物合用，可能增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效（见表2）。

某些抗酸药能减少多替拉韦的吸收（见表2）。

阿巴卡韦由UDP-葡糖醛酸转移酶（UGT）和乙醇脱氢酶代谢，与UGT酶类诱导剂或抑制剂或与通过乙醇脱氢酶消除的化合物同时给药，可能改变阿巴卡韦暴露水平。

拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由有机阳离子转运蛋白（OCT2）以及多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE1和MATE-2K）介导。拉米夫定与OCT和MATE抑制剂同时给药，可能增加拉米夫定暴露水平。多替拉韦是一种OCT2和MATE1抑制剂，然而根据一项交叉研究分析，拉米夫定与多替拉韦同时或不同时给药，拉米夫定浓度相似，表明在体内，多替拉韦不影响拉米夫定暴露水平。

CYP酶不会显著代谢阿巴卡韦和拉米夫定。

多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定对其他药物药代动力学的影响

多替拉韦在体外对咪达（一种CYP3A4探针）无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白（如CYP3A4、CYP2C9和P-gp）底物类药品的药代动力学均无影响（见【药代动力学】）。

在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白OCT2和MATE1。在体内，在患者中观察到肌酸酐清除率下降10%至14%（排泄比例取决于OCT2和MATE-1转运）。在体内，依赖于OCT2或MATE-1排泄的药物（例如多非利特、二甲双胍），多替拉韦可能增加其血浆浓度（见表2和【禁忌】）。

在体外，多替拉韦能抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3。由于在体内对OAT底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能抑制OAT1。在体内尚未研究对OAT3的抑制。依赖OAT3排泄的药品，多替拉韦可能增加其血浆浓度。

阿巴卡韦和拉米夫定不抑制或诱导CYP酶类（例如CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2D6）。体外数据表明，在肠内浓度下，不能排除阿巴卡韦抑制P-pg和BCRP。在体外，拉米夫定能抑制OCT1和OCT2。

与特定抗反转录病毒药物和非抗反转录病毒药物已确证和理论上的相互作用见表2。

相互作用表

多替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定与合用药品之间的相互作用列表见表2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，无改变以“↔”表示，浓度-时间曲线下面积以“AUC”表示，最大实测浓度以“C_max”表示，最小实测浓度以“Cτ”表示）。不认为该表格列出了所有药物，只是列出了所研究类别的代表性药物。

儿童人群

仅在成人中进行过相互作用研究。

【包装】

高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。

【药物分类】

治疗HIV感染的抗病毒药，复方