山东医药２０１７年第５７卷第３１期 黏膜相关恒定Ｔ细胞在肝脏疾病 发生发展中的作用研究进展 薛红 ，汪洋 ，邵建国 －一。卞兆连 。 （１南通市第三人民医院，江苏南通２２６０００；２南通大学； ３南通市肝病研究所） 摘要：黏膜相关恒定Ｔ细胞（ＭＡＩＴ）是一种进化保守的Ｔ细胞，通过主要组织相容性复合物相关蛋白－ＭＲ１识 别抗原，分泌多种细胞因子，直接或间接参与机体的免疫应答。ＭＡＩＴ细胞占肝脏Ｔ细胞总数２０％以上，其在病毒 性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、自身免疫性肝炎等肝脏疾病的发生发展中发挥重要作用。 关键词：黏膜相关恒定Ｔ细胞；病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；肝癌；自身免疫性肝炎 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１７．３１．０３５ 中图分类号：Ｒ７１４．２５５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１７）３１－０１１１－０４ 肝脏是人体重要的免疫器官，不仅具有代谢、解 提出了ＭＡＩＴ细胞这一概念。人类ＭＡＩＴ细胞在外 毒功能及胆汁生成、排泄等作用，且含有丰富的天然 周血中占Ｔ细胞总数的１％一１０％。最初ＭＡＩＴ细 免疫细胞，机体通过这些天然免疫保护机制保护肝 胞是通过恒定的ＴＣＲ（ｘ链定义。在人类，这种半恒 脏。黏膜相关恒定Ｔ细胞（ＭＡＩＴ细胞）是一类表达 定的ＴＣＲ是由一条ＶｏＨ．２一Ｊａ３３链和另一条限定 半恒定Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）的天然免疫样Ｔ细胞，属 的ｖｌ３２或ＶＩ３１３链构成。外周血和组织内浸润的 于进化保守的Ｔ细胞，主要分布于人类血液、肠道 ＭＡＩＴ细胞可以通过表面表达的Ｖａ７．２片段以及 固有层淋巴组织及肝脏组织中¨ 。ＭＡＩＴ细胞在 ＣＤ１６１或ＩＬ一１８ＲｏＬ两者之一共同定义 ’ 。在人类 人体抵御细菌和真菌感染过程中发挥重要作用，同 ８一ＣＤ３ Ｔ细胞群中，用抗Ｖａ７．２单抗配合抗 时还参与多种炎症性疾病的发病过程 Ｊ。近年来， ＣＤ１６１或ＩＬ－１８Ｒｃ￣两者之一的单抗能够标记ＭＡＩＴ 对ＭＡＩＴ细胞的研究已经成为人们关注的热点，然 细胞。不同于识别特异性肽类抗原的传统Ｔ细胞， 而其在慢性肝脏疾病中的功能和作用尚未完全阐 ＭＡＩＴ细胞能够识别Ｉ类主要组织相容性复合体相 明。现将ＭＡＩＴ细胞在肝脏疾病发生发展中的作用 关分子（ＭＲ１），限制性递呈微生物源性的维生素Ｂ 进展综述如下。 类代谢产物，发挥生物学功能 ｌ９ Ｊ。未来，随着人们 １ ＭＡｌＴ细胞的定义和表型 对ＭＡＩＴ细胞功能的进一步认识，ＭＲ１限制性识别 Ｐｏｒｃｅｌｌｉ等 首先在肠黏膜淋巴组织中发现并 可能成为定义ＭＡＩＴ细胞的重要依据。 ＭＡＩＴ细胞是人类Ｔ细胞重要亚群，然而直到 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１６００４４９）；江苏省自然科 近期才被归类为Ｔ细胞，其与传统Ｔ细胞及其他Ｔ 学基金资助项目（ＢＫ２０１６０４２０）；南通市科技计划项目 （ＭＳ２２０１５１０５）。 细胞亚群有明显差异，ＭＡＩＴ细胞表达恒定的Ｔ细 通信作者：卞兆连（Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｉａｎｚｈａｏｌｉａｎ１９９８＠１６３．ｃｏｍ） 胞受体仅链，在人类为Ｖｃｄ９，ＪｏＬ３３，在小鼠为Ｖａ７．２ ［１８］Ｇｕｏ Ｑ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｏｎ— Ｏｎｅ，２０１２，７（９）：ｅ４５５７７． ｓｍａｌｌ ｃｅｉｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒｒａｆｉｏｎ ｂｙ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ａｆｅｃｔｉｎｇ ［２１］Ｓｔａｈｌｈｕｔ Ｃ，Ｓｌａｃｋ ＦＪ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｒｉｆｅｒｏＲＮＡｓ Ｌｅｔ－７ａｎｄ ｒｒｉｆＲ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｖｉａ ＣＯＸ一１９［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１５，８（６）： －３４ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｓ）删ｚｅｓ ｗｉｔｈ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｔｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｎｏｎ—Ｓｉ￣ｌｌａｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ８８３５－８８４１． ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２０１５，１４（１３）：２１７１－２１８０． ［１９］Ｍａｒｋｏｕ Ａ，Ｔｓａｒｏｕｅｈａ ＥＧ，Ｋａｋｌａｍａｎｉｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ［２２］Ｆｕｒｕｔａ Ｍ，Ｋｏｚａｋｉ ＫＩ，Ｔａｎａｋａ Ｓ，ｅｔ ａ１．ｍｉＲ一１２４ ａｎｄ ｍｉＲ－２０３ ａｌｅ —ｍａｔｕｒｅ ｍｉｅｒｏＲＮＡ－２１ ａｎｄ ｍｉｅｒｏＲＮＡ－２０５ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ— ￣ｌｅｎｃｅｄ ｔｕｍｏｒ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ＇ｈｅｐａｔｏ—ｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅａｌ—ｉｔｍｅ ＲＴ—ＰＣＲ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（５）：７６６￣７６． Ｃｈｅｍ，２００８，５４（１０）：１９６９—１７０４． ［２３］Ｋａｄｕｔｈａｎａｍ Ｓ，Ｇａｄｅ Ｓ，Ｍｅｉｓｔｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｍｉＲ １４２￣ｐ ｉｓ ［２０］Ｊｕｓｕｆｏｖｉ￣Ｅ，Ｒｉｊａｖｅｃ Ｍ，Ｋｅｓｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．１ｅｔ－７ｂ ａｎｄ ｍｉＲ一１２６ ａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｒｅｌａｐｓｅ ｉｎ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａ－ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｍｉｅｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎ－ ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，８０（２）ｉ２２３－２２７． ｓｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰＬｏＳ ’ （收稿日期：２０１７－０３—１４） １１１ 一Ｊ３３３，与Ｂ链共同组成受体，在人类中由ＶＢ１３和 Ｖｐ２组成，而小鼠由Ｖｐ８和Ｖｐ６组成 。ＭＡＩＴ最 初被定义为ＣＤ３ 、Ｖ ．２ ＣＤ１６１ 和ＩＬ．１８Ｒａ 的 细胞。随后，正常人群ＭＡＩＴ细胞可以表达ＣＤ８ 、 ＣＤ４ 抗原，其中大多数表达ＣＤ８抗原，同时有一步 分ＭＡＩＴ细胞为ＣＤ４ ＣＤ８ 。ＭＡＩＴ细胞在不同条 件下能够释放多种细胞因子，如ＩＦＮ－ 、ＴＮＦ一 、ＩＬ一 ２、ＩＬ４、ＩＬ．１０、ＩＬ一１７、ＩＬ＿２２、颗粒酶等 川。 ２ ＭＡＩＴ细胞的发育和功能 ＭＡＩＴ细胞起源于造血干细胞，最初以一种天 然的表型存在于胸腺内，随后转移到外周组织中，随 着抗原的接触获得记忆表型。体外研究表明，ＭＡＩＴ 细胞被各种微生物来源的核黄素代谢物激活，包括 多种细菌（嗜酸乳杆菌、克雷伯菌肺炎、铜绿假单胞 菌、葡萄球菌）和真菌（白色念珠菌、假丝酵母）。近 期研究Ｌ６’ 显示，ＭＡＩＴ细胞不能够被缺乏核黄素生 物合成途径的微生物激活，例如病毒和特殊类型的 细菌（粪肠球菌、李斯特菌、Ａ组链球菌）。Ｃｏｒｂｅｔｔ 等 发现，核黄素生物合成途径与ＭＲ１抗原递呈 密切相关；ＭＡＩＴ细胞表达高水平的ＩＬ一１２、ＩＬ一１８ ， 活化的ＭＡＩＴ细胞能够及时杀死被细菌感染的细 胞，抑制细胞内微生物生长，并产生促炎细胞因子， 包括ＩＦＮ．＾ｙ、ＴＮＦ．仅、ＩＬ一１７ ’ ’ ｊ，从而阻止感染进一 步扩散。ＭＡＩＴ细胞的发育是伴随个体成长而逐渐 完善的过程。人类出生后ＭＡＩＴ细胞能够迅速扩增 并且获得相应表型¨Ｊ，而小鼠出生后ＭＡＩＴ细胞数 量增长缓慢。 与传统Ｔ细胞相比，ＭＡＩＴ细胞分化程序较为 独特，可能是由于恒定ＴＣＲ对递呈内源性配体的 ＭＲ１亲和力不同，或由于ＭＲ１和ＣＤ１ｄ表达水平不 同，也可能代表了一种先于ＴＣＲ重排的原始分化过 程¨ ｊ。研究Ｌ６’ 发现，感染性疾病患者外周血 ＭＡＩＴ细胞数量明显减少，而在感染部位明显富集。 提示ＭＡＩＴ细胞可能参与多种炎症性疾病，如多发 性硬化、自身免疫性脑脊髓炎、银屑病、炎症性肠病 和关节炎Ｈ ｊ，然而ＭＡＩＴ细胞如何发挥抗菌活性 仍然不得而知，进一步研究ＭＡＩＴ细胞如何参与机 体炎症性疾病有望阐述疾病的发病机制。 ３ ＭＡＩＴ细胞在肝脏疾病发生发展中的作用 肝脏是人体重要的免疫器官，肝脏损伤是各种 因素相互作用的结果。目前研究认为，免疫反应在 肝脏炎症性疾病发生发展中发挥重要作用，但具体 发病机制尚不完全清楚。众多研究表明，ＭＡＩＴ细 胞数量及功能异常可能在肝脏疾病的发生发展过程 中发挥重要作用，近年研究主要集中在病毒性肝炎、 １ １２ 山东医药２０１７年第５７卷第３１期 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、肝癌、自身免疫性 肝炎等疾病。 ３．１病毒性肝炎我国是肝炎高发地区，乙型肝炎 和丙型肝炎是常见的慢性肝炎类型，是威胁人类健 康的全球性问题，它们能导致肝硬化、肝癌等终末期 肝病。研究 ｌ２ 认为，丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染患 者外周血ＭＡＩＴ细胞数量明显减少，其原因可能是 由于ＭＡＩＴ细胞在肝脏内的聚集，导致外周血中 ＭＡＩＴ细胞数量相对不足。相比接受索非布韦和利 巴韦林治疗患者，接受聚乙二醇干扰素具有更高的 持续病毒学应答率。进一步的研究 发现，ＨＣＶ 感染患者经过抗病毒治疗后，外周血中ＭＡＩＴ细胞 的频率不能恢复。另外，在肝脏内能够代表ＭＡＩＴ 细胞，表达ＩＦＮ 、ＩＬ．１７的ＣＤ８ Ｔ细胞所占比例与 纤维化评分呈明显负相关，说明ＭＡＩＴ细胞在ＨＣＶ 感染过程中具有保护作用，且随纤维化程度增加细 胞数量减少。这可能是肝脏纤维化患者菌血症发病 率升高的原因之一，但其具体机制有待进一步的研 究。另有研究发现，ＣＤ８ ＣＤ１６１ Ｔ细胞在慢性乙 型肝炎病毒感染患者外周血中表达数量明显下降， 其中是否存在部分ＭＡＩＴ细胞有待进一步研究。 ＭＡＩＴ细胞是肝脏原住的天然免疫细胞，通过ＩＬ一１２ 和ＩＬ－１８激活模式识别受体一８＿２ ，激活的ＭＡＩＴ能 够抑制病毒复制。同样研究 发现，艾滋病患者外 周血ＭＡＩＴ细胞功能障碍和数值下降可能是导致机 会性细菌感染的重要因素之一。所以我们有理由相 信，ＨＣＶ和ＨＩＶ病毒感染患者，外周血ＭＡＩＴ细胞 数量减少是导致疾病进展的重要因素之一。目前研 究认为，ＭＡＩＴ细胞并不能与病毒直接发生相互作 用，肝炎病毒感染后ＭＡＩＴ细胞数量及功能改变是 如何发生，仍不得而知。ＭＡＩＴ细胞与病毒性肝炎 的研究目前仍处于初步探索阶段，但相信在不久的 将来，随着人们对ＭＡＩＴ细胞不断的深入研究，其在 病毒性肝炎的免疫损伤机制中的作用将被进一步阐 明。 ３．２ ＮＡＦＬＤ随着人们生活水平的提高及生活习 惯的改变，ＮＡＦＬＤ已成为世界范围内比较普遍的慢 性肝病，随着疾病的进展，可导致肝纤维化、肝硬化， 甚至发生肝癌，是欧美等发达国家导致肝硬化的常 见原因之一。众所周知，ＮＡＦＬＤ系代谢性疾病，与 肥胖、２型糖尿病等密切相关。流行病学调查证实， 肥胖是ＮＡＦＬＤ的独立危险因素，约７５％的肥胖人 群患有脂肪肝，肥胖使脂肪肝的患病风险增加３２ 倍。最近研究 发现，ＭＡＩＴ细胞参与２型糖尿 病和肥胖的发生发展，在糖尿病和肥胖患者外周血 山东医药２０１７年第５７卷第３１期 中ＭＡｌＴ细胞频率降低。在肥胖患者，ＭＡｌＴ细胞产 生高水平ＩＬ一１７。更为重要的是，肥胖患者在新陈代 谢改善及行减肥手术后，外周血ＭＡＩＴ细胞频率和 功能能够恢复 。上述研究提示，ＭＡＩＴ细胞可能 在ＮＡＦＬＤ的发病机制中发挥重要作用，进一步研究 ＭＡＩＴ细胞在ＮＡＦＬＤ中的作用，可能为进一步完善 肝内ＭＡＩＴ细胞可能具有双重功能，保护和（或）促 炎症，在慢性炎症及肝衰竭中可能发挥不同的生物 学作用，在慢性炎症中主要通过减弱机体天然免疫 功能，导致感染等因素的增加；而在肝衰竭等发病过 程中，可能通过分泌大量促炎因子，促进肝细胞的坏 死。 ＮＡＦＬＤ的发病机制，并为其治疗寻找到可能的免疫 靶点。 综上所述，ＭＡＩＴ细胞是天然免疫细胞，能够识 别细菌源性的维生素Ｂ代谢产物，其具有组织特异 ３．３肝癌肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其病 性，能够优先浸润到肠道和肝脏，其在病毒性肝炎、 非酒精性脂肪性肝病、肝癌、自身免疫性肝炎等肝脏 死率位居第二，在世界范围内位居恶性肿瘤第五位。 与其他恶性肿瘤类似，肝癌的发生发展亦是多因素、 多步骤的复杂过程，主要病因包括肝炎病毒感染、 ＮＡＦＬＤ、原发性胆汁性肝硬化、毒物等。目前肝癌 的治疗主要以手术切除为主，积极寻找肝癌发生发 展的相关基因，从肝癌的分子遗传学机制着手，为其 诊断、治疗提供新的理论基础已成为当前的研究热 点。至今为止，只有对人类少数恶性肿瘤（实体瘤 和血液恶性肿瘤）进行了研究 。卫 。Ｗｏｎ等 。 指 出肝癌患者外周血ＭＡｌＴ细胞明显减少，且与Ｎ分 期、淋巴细胞计数、嗜中性粒细胞计数、血红蛋白及 癌胚抗原水平和肿瘤直径有关，不与年龄、Ｔ分期、 白细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、谷草转氨 酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白及ｃ 反应蛋白水平有关。Ｐｅｔｅｒｆａｌｖｉ等 第一次提出 ＭＡｌＴ细胞可能参与恶性肿瘤的发病过程，他们通 过ＳＳＣＰ追踪ＭＡＩＴ细胞，发现ＭＡＩＴ细胞可进入肾 和脑；进一步研究发现，ＭＡｌＴ细胞可能通过分泌促 炎性细胞因子，改变局部肿瘤微环境，参与肿瘤的发 病机制。文献 报道，ＭＡＩＴ细胞在肾、脑、结肠肿 瘤组织中有明显的浸润，这意味着ＭＡＩＴ细胞可能 在肿瘤免疫方面发挥着潜在的作用，外周血ＭＡｌＴ 细胞逐渐下降可能反映癌症进展程度。目前有研究 认为，大多数ＭＡＩＴ细胞表达ＣＤ８抗原，其中ＭＡｌＴ 细胞是否具有类似于ＣＤ８ Ｔ细胞免疫功能目前仍 不明确。研究 发现，ＭＡｌＴ细胞可以通过细胞毒 性颗粒脱粒作用杀伤靶细胞，包括肿瘤细胞。直至 目前，ＭＡｌＴ细胞在肝癌发生发展中的作用仍不明 确，有待进一步研究，今后可以从肿瘤微环境以及细 胞杀伤等方面研究。 ３．４其他肝脏疾病Ｊｅｆｆｅｒｙ等 发现，自身免疫 性肝脏疾病患者肝内ＭＡＩＴ细胞频率较正常人明显 下降，如原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管 炎。他们还发现肝内ＭＡＩＴ细胞的频率在急性肝衰 竭患者明显增加，这表明肝内ＭＡＩＴ细胞可能通过 分泌促炎因子促进肝脏炎症进展。这项研究表明， 疾病的发生发展中发挥重要作用。目前，对ＭＡＩＴ 细胞与肝脏疾病的研究已经取得了一些进展，然而 其确切免疫学机制尚不清楚，需要更深层次的研究。 对ＭＡｌＴ细胞的研究目前还处于初始阶段，其未来 的研究方向可能有以下几个方面：ＭＡＩＴ细胞结构 及生理功能；外周血ＭＡＩＴ细胞的表达是否可能否 作为肝脏疾病的生物学标志或者疾病活动的标志 等；ＭＡｌＴ细胞是如何参与肝脏疾病的病理生理过 程；ＭＡＩＴ细胞潜在的肝内免疫调节机制是什么，尤 其是在肝内天然免疫功能方面。进一步研究ＭＡＩＴ 细胞的生物学功能，可能对肝内天然免疫起到关键 的作用，为研发新的疫苗和免疫疗法起到重要作用。 参考文献： ［１］Ｄｕｓｓｅａｕｘ Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ Ｅ，Ｓｅｒｒｉａｒｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ＭＡＩＴ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｔｉｓｓｕｅ—ｔａｒｇｅｔｅｄ，ＣＤ１６１ｈｉ ＩＬ－１７一ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（４）：１２５０－１２５９． ［２］Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｌ，Ｇｕｅｒｒｉ Ｌ，Ｄｕｓｓｅａｕｘ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｃｏｓａ１．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１，３２（５）：２１２－２１８． ［３］Ｔａｎｇ ＸＺ，Ｊｏ Ｊ，Ｔａｎ ＡＴ，ｅｔ ａ１．ＩＬ－７ ｌｉｃｅｎｓｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｔｒａｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｍｕｃｏｓａｌ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍ— ｍｕｎｏｌ，２０１３，１９０（７）：３１４２－３１５２． ［４］Ｃｈｉｂａ Ａ，Ｔａｊｉｍａ Ｒ，Ｔｏｍｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｃｏｓａｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄ— ｅｌｓ ｏｆ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ３．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１２，６４（１）：１５３—１６１． ［５］Ｐｏｒｃｅｌｌｉ Ｓ，Ｙｏｃｋｅｙ ＣＥ，Ｂｒｅｎｎｅｒ ＭＢ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆＴ ｃｅｌｌ ａｎｔｉ— ｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＣＲ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ＣＩＭ８ ｄＢＴ ｃｅｌｌｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉｌａ ｕｓｅ ｏｆ ｓｅｖｅｒｌａ ＶＢ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ａｌｌ ｉｎｖａｆｉａｎｔ ＴＣＲ Ｏｔ ｃｈａｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１９９３，１７８（１）：１－１６． ［６］Ｌｅ Ｂｏｕｒｈｉｓ Ｌ，Ｍａｒｔｉｎ Ｅ，Ｐｅｇｕｉｌｌｅｔ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂｉｌａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ Ｊ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０， １１（８）：７０１－７０８． ［７］Ｗａｌｋｅｒ ＬＪ，Ｋａｎｇ ＹＨ，Ｓｍｉｔｈ ＭＯ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ＭＡＩＴ ａｎｄ ＣＤ８ ａｌｐｈａａｌｐｈａ ｃｅｌｌｓ ｄｅｖｅｌｏｐ ｆｒｏｍ ａ ｐｏｏｌ ｏｆ ｔｙｐｅ－１７ ｐｒｅｃｏｍｍｉｔｔｅｄ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（２）：４２２－４３３． ［８］Ｂｉｒｋｉｎｓｈａｗ ＲＷ，Ｋｊｅｒ—Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｌ，Ｅｃｋｌｅ ＳＢ，ｅｔ ａ１．ＭＡＩＴｓ，ＭＲ１ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，２６（２）： ７ １３． ［９］Ｒｅａｎｔｒａｇｏｏｎ Ｒ，Ｋｊｅｒ—Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｌ，Ｐａｔｅｌ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｓｉｇｈｔ 】１ ３ 山东医药２０１７年第５７卷第３ｌ期 ｉｎｔｏ ＭＲ１一ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｃｏｓａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ［２２］Ｓｐａａｎ Ｍ，Ｈｕｔｌｅ￣ｅ ＳＪ，Ｂｅｕｄｅｋｅｒ ＢＪ，ｅｔ １．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｉａｅｓ ｏｆ ｃｉｒｅｕ— ｌａｆｉｎｇ ＭＡＩＴ ｃｅＵｓ ａｒｅ ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＣＶ，ＨＩＶ ａｎｄ ＨＣＶ／ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１２，２０９（４）：７６１￣７４． ［１０］Ｌｅｐｏｒｅ Ｍ，ＫＭｉｎｉｃｈｅｎｋｏ Ａ。Ｃｏｌｏｎｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｔ．ｃｅｌｌ ｃｌｏ． ｎｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＭＡｌＴ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｅａｌ ｓｔａｂｌｅ ｏｌｉｇｏ・ ＨＩＶ ｃｏ—ｉｆｅｃｔｉｎｏｎ ａｎｄ ｄｏ ｎｏｔ ｒｅｃｏｖｅｒ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ， ２０１６，１１（７）：ｅ０１５９２４３． ｃｌｏｎａｌ ＴｃＲｂｅｔａ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１４，５：３８６６． ［１１］ＩＪｅｅ ＯＪ，Ｃｈｏ ＹＮ，Ｋｅｅ ＳＪ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｍｕｃｏｓａｌ—ｓｓｏｃｉａａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｄｕｈｓ ［２３］Ｊ０ Ｊ，Ｔａｎ ＡＴ，Ｕｓｓｈｅｒ ＪＥ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ８ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｌｖｅｒ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ，２０１４，１０（６）：ｅ１００４２１０． ［２４］Ｗｏｎｇ ＥＢ，Ａｋｉｌｉｍａｌｉ ＮＡ，Ｇｏｖｅｎｄｅｒ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆｐｅｒｉｐｈ— ｅｒａｌ ＣＤ１６１ ＣＤ８ ｍｕｃｏｓａｌ ａｓｓｃｉｏａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉｎｔａ Ｔ（ＭＡｌＴ）ｃｅｔｌｓ ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｇｅｍｎｔｏｌ，２０１４，４９：４７－５４． ［１２］ＧｏｌｄＭＣ，Ｃｅｒｒｉ Ｓ，Ｓｍｙｋ—Ｐｅａｒｓｏｎ Ｓ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｍｕｃｏｓａｌａｓｓｏｃｉ— ａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｄｅｔｅｃｔ ｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬＯＳ Ｂｉ． ｏｌ，２０１０，８（６）：ｅｌＯｏｏ４０７． ａｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ＨＩＶ ａｎｄ ＨＩＶ／ＴＢ ｃｏ—ｉｆｅｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ，２０１３， ８（１２）：ｅ８３４７４． ［１３］Ｃｏｒｂｅｔｔ ＡＪ，Ｅｃｋｌｅ ＳＢ，Ｂｉｒｋｉｎｓｈａｗ ＲＷ，ｅｔ ａ１．Ｔ—ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙ ｎｅｏ—ａｎｔｉｇｅｎｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ ［２５］ＭａｇａｌｈａｅｓＩ，ＰｉｎｇｒｉｓＫ，ＰｏｉｔｏｕＣ，ｅｔａ１．Ｍｕｏｏｓａｌ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｖａｒ－ ｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１５，１２５（４）：１７５２—１７６２． ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５０９（７５００）：３６１－３６５． ［１４］Ｕｓｓｈｅｒ ＪＥ，Ｂｉｌｔｏｎ Ｍ，Ａｔｔｗｏｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＣＤ１６１“ＣＤ８ Ｔ ｃｅＵｓ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ＭＡＩＴ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔ．ａｒｅ ｓｐｅｃｉｉｃａｌｆｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ＩＬ一１２ ［２６］Ｍａｇａｌｈａｅｓ Ｉ，Ｋｉａｆ Ｂ，Ｌｅｈｕｅｎ Ａ．ｉＮＫＴ ａｎｄ ＭＡｌＴ ｃｅｌｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉｂｅｔａｅｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，６：３４１． ［２７］Ｃａｒｏｌｎ Ｅ，Ｔｏｂｉａｎ ＬＭ，Ｍａｎｇａｎ ＢＡ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＩＬ一１７ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍｕｃｏｓａｌ・－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ＋ＩＬ一１８ ｉｎ ａ ＴＣＲ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４，４４（１）：１９５－２０３． ［１５］Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｙ，Ｍｉｙａｋｅ Ｓ，Ｃｈｉｂａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｃｏｓａｌ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉ— ａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ １１１１ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍ＿ ｍｕｎｏｌ，２０１１，２３（９）：５２９－５３５． ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９４（１２）： ５７７５－５７８０． ［２８］Ｐｅｔｅｒｆｌａｖｉ Ａ，Ｇｏｍｏｒｉ Ｅ，Ｍａｇｙａｌｆａｋｉ Ｔ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｖａｌｐｈａ７．２一 Ｊａｌｐｈａ３３ ＴＣＲ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎｄｉ— ［１６］Ｒｅａｎｔｒａｇｏｏｎ Ｒ，Ｃｏｒｂｅｔｔ ＡＪ，Ｓａｋａｌａ ＩＧ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｇｅｎ—ｌｏａｄｅｄ ＭＲ１ ｔｅｔｒａｍｅｍ ｄｅｆｉｎｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ｍｕｃｏｓａｌ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅａｔｉｎｇ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｕｃｏｓａｌ—ｓｓｏａｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ（ＭＡＬＴ）ｃｅｌｌｓ ｉｎｖａｒｉｎｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１３，２１０（１１）：２３０５－２３２０． ［１７］Ｆｅｒｇｕｓｓｏｎ ＪＲ，Ｓｍｉｔｈ ＫＥ，Ｆｌｅｍｉｎｇ ＶＭ，ｅｔ ａ１．ＣＤ１６１ ｄｅｉｆｎｅｓ ａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｃｒｏｓｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｈｕｍａｎ Ｔ ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，２０（１２）：１５１７－１５２５． ［２９］Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ Ｐ，Ａｈｌｍａｎｎｅｒ Ｆ，Ａｋｅｕｓ Ｐ，ｅｔ １ａ．Ｈｕｍａｎ ｍｕｃｏｓａ—ａｓｓ０一 ｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｅｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｂｕｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ，２０１４，９（３）：１０７５—１０８８． ［１８］Ｓｅｒｒｉａｒｉ ＮＥ，Ｅｏｃｈｅ Ｍ，Ｌａｍｏｔｔｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｎａｔｅ ｍｕｃｏｓａｌ—ｓｓａｏｃｉａｔ． ｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ（ＭＡｌＴ）ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｐｒｏｄｕｃｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｍｏａｕｎｔｓ ｏｆ ＩＦＮ—ｇａｍｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５， １９５（７）：３４７２．３４８１． ［３０］Ｗｏｎ ＥＪ，Ｊｕ ＪＫ，Ｃｈｏ ＹＮ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｍｕｃｏｓａ１．．ｓｓｏｃｉａａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉ．．ｃａｎｃｅｒ ａｃ．． ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１７６（２）：２６６－２７４． ［１９］Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ ＭＢ，Ｙｅｒｅｍｅｎｋｏ ＮＧ，Ｂａｅｔｅｎ ＤＬ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＩＬ一１７Ａ— ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ＣＤ８ Ｔ—ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎａｌ ｓｋｉｎ ｃｏｍ— ｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｈ ｍｕｃｏｓａｔｌ—ｓｓａｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ， ２０１６，７（４６）：７６２７４￣６２９０． ｐｒｉｓｅｓ ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔ ｃｅｌｌｓ ［３１］Ｂｏｕｒｈｉｓ ＬＬ，Ｄｕｓｓｅａｕｘ Ｍ，Ｂｏｈｉｎｅｕｓｔ Ａ，ｅｔ ａ１．ＭＡｌＴ ｃｅｌｌｓ ｄｅｔｅｃｔ ｎｄ ｅｆａｉｃｉｆｅｎｔｌｙ ｌｙｓｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌｌｙ—ｉｆｅｃｔｎｄ ｅｒｌｅｉｔｈｅｌｉｌ ｃｅｌａｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈ０ｇ，２０１３，９（１Ｏ）：ｅ１００３６８１． ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１４，１３４（１２）：２８９８－２９０７． ［２０］Ｔａｎｄｏｎ Ｐ，Ｇａｒｃｉａ—Ｔｓａｏ Ｇ．Ｂａｃｔｅｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄ ｍｕｌ— ｔｉｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００８，２８（１）：２６ ４２． ［３２］Ｊｅｆｅｒｙ ＨＣ，ｖｎ ａＷｉｌｇｅｎｂｕｒｇ Ｂ，Ｋｕｒｉｏｋａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｌｉａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉ・ ａｍ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ＭＡＬＴ ［２１］Ａｓｈａｒｅ Ａ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｃ，Ｈａｎｃｏｃｋ Ｐ，ｅｔ １．Ｃｈｒａｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅｓａｅ ｉｍ－ ｐａｉｒｓ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＭＲ１［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１６，６４（５）：１１１８—１１２７． （收稿日期：２０１７－０３－２１） ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ，２００９，２（３）：１９９－２０５． 作者・编者・读者 《山东医药》入选美国ＥＢＳＣＯ数据库 ２０１５年３月，收到美国ＥＢＳＣＯ数据库的通知，本刊正式被该数据库收录。至此，本刊已被美国ＥＢＳＣＯ 数据库、《化学文摘》、《乌利希期刊指南》、《剑桥科学文摘》及英国《国际农业与生物科学研究中心》等多家 知名数据库收录。在此，衷心感谢广大作者、读者多年来对本刊的大力支持，并欢迎国内外医务工作者、科研 人员、医学院校的研究生踊跃向本刊投递高质量的论文。 本刊编辑部 ｌ１４
