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86（300mg）工艺验证方案
86 (300mg) PROCESS VALIDATIONPROTOCOL
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作者签名 Signature of th authoro
您的签名表明这份文件的准备（编制/修订）符合企业验证主计划、工艺验证主计划、GMP 规范和企 业生产的要求，并且充分反映了工艺验证全过程中应完成的必要任务，可以付诸对86 工艺验证的实施。
The signature means the drafting/revising confirms to validation master plan, process validation master plan, GMP,
and in-house specifications. It includes all the contents need to be validated that can be applied to the process validation
of 86 tablets. 姓名 Name 职称/职务 Title 验证主管 Validation supervisor 部门 Department QA 签名 Signature 日期 Date
审核签名 Checking signature
您的签名表明您已经仔细审阅了本文件，确认它正确并已全面反映了验证任务，可以付诸对 86 工艺
验证的实施。
The signature means the protocol is checked thoroughly and carefully. It includes all the contents need to be
validated that can be applied to the process validation of 86 tablets. 姓名 Name *** 职称/职务 Title 部门 Department 签名 Signature 日期 Date 部长 Manager *** 部长 Manager QA 生产部 Manufacture Department ***
部长 Manager QC 批准签名 Approv a Signaturer
您的签名表明这份文件符合企业验证主计划、工艺验证主计划、企业生产检验标准以及现行的 GMP
规范，并且在此包含的文件和信息是充分的，并可直接应用。
The signature means the drafting/revising confirms to validation master plan, process validation master plan, GMP,
and in-house specifications. It includes all the contents need to be validated that can be applied directly. 姓名 Name *** *** 职称/职务 Title 质量厂长 Quality-director 部门 Department 厂部 Director's Office 签名 Signature 日期 Date 厂部 厂长 Director Director's Office
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目
录
TABLE OF CONTENTS
1 目的 OBJECTIVES ....................................................................................................................................... 3
2 验证范围 SCOPE.........................................................................................................................................3
3 方案审查 PROTOCOL REVIEWING ............................................................................................................. 3 4 组织与责任 RESPONSIBILITIES ................................................................................................................. 4 5 概述 INTRODUCTION .................................................................................................................................. 4
6 处方、工艺流程和验证关键控制项目
FORMULATION/PROCESS/ CRITICAL PARAMETERS IN
VALIDATION........................................................................................................................................................5
6.1 处方 FORMULATION.................................................................................................................................5 6.2 工艺流程 PROCESS.................................................................................................................................6
6.3 验证关键控制项目 CRITICAL PARAMETERS IN VALIDATION................................................................7 7 验证用物料及主要设备 RAW MATERIALS AND EQUIPMENTS ................................................................. 9 7.1 原辅料和包衣材料进行确认 RAW MATERIALS CHECK.........................................................................9 7.2 主要设备进行确认 EQUIPMENTS CHECK.............................................................................................. 9 8 验证程序及内容 VALIDATION PROCEDURE AND CONTENT .....................................................................9 8.1 配料 DISPENSING..................................................................................................................................10
8.2 浆液的配制 GRANULATION SOLUTION PREPARATION....................................................................... 10
8.3 干粉混合 DRY MIXING........................................................................................................................... 11
8.4 制粒 GRANULATION............................................................................................................................... 11 8.5 湿颗粒整粒 WET MILLING..................................................................................................................... 12
8.6 沸腾干燥 FLUID BED DRYING............................................................................................................... 12 8.7 干颗粒整粒 DRY MILLING..................................................................................................................... 14
8.8 总混 MIXING...........................................................................................................................................16 8.9 压片 COMPRESSION ............................................................................................................................. 20 8.10 包衣 COATING......................................................................................................................................24
9 偏差分析与说明 DEVIATION ANALYSIS AND EXPLANATION...................................................................32
10 验证结果分析和结论 VALIDATION RESULTS AND CONCLUSION........................................................ 33 11 参考文献 REFERENCE ........................................................................................................................... 34 12 附件 APPENDICES .................................................................................................................................. 34
名称： 偏差清单 DEVIATION LIST............................................................................................................... 35
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1 目的 OBJECTIVES
为了验证 86（300mg）的生产工艺规程，确保大生产的稳定性，在本厂现有的设备和环境条件下连续
验证生产三批的 86，批量为 100 万片，对生产中的关键步骤和工艺参数进行确认。批号待定。
In order to confirm the manufactur ing process of 86 tablets
(300mg), 3 consecutive batches of 1.00 million 86
tablets will be produced on the arranged equipments under the current environment condition. The critical stage and
parameters will be finalized in the process to ensure the robustness of the regular production. The batch number will be
arranged in validating.
2 验证范围 SCOPE
本方案适用于生产洁净区一线设备的 86 的工艺验证。
The protocol is applied to the process validation of 86 tablets
(300mg) that produced in work line 1.
3 方案审查 PROTOCOL REVIEWING
下列时机应对本方案进行审查以确保方案的适宜性
Review the protocol in the following condition
——产品处方发生变更；
Changing formulation
——产品的工艺步骤、工艺参数和批量发生变更；
Changing process, parameters and batch size
——产品所使用的原料供应商发生变更；
Changing raw materials supplier
——产品所使用的原料的生产工艺发生变更；
Changing raw materials manufacturing process
——产品所涉及的设施设备发生变更；
Changing equipments
——产品的生产环境发生变更；
Changing manufacturing environment
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4 组织与责任 RESPONSIBILITIES
这些任务和责任可以适当定义，按照他们的分工具体定义每项任务和责任。
Properly define the responsibilities according to the tasks. 姓名 Name 职称/职务 Title 部门 Department 职责 Responsibilities 对工艺验证提供全面的指导，以符合 厂验证方针 Guides the validation and ensures the confirmation of in-house validation policy *** 部长 Manager 监督方案的执行，确定方案中要求的测试项目有完整和适当的书面 报告 Monitors the whole execution and ensures the process is thoroughly documented QA 在方案执行的过程中对取样工作提供人员帮助 Supports sampling 对检验数据及最终报告进行复核及批准 Checks and approves the test data and final report 部长 Manager 生产部 Manufacture Department 在方案执行的过程中对产品的生产及设备的操作提供人员帮助 Support manufacturing process and equipment operation *** 对检验数据及最终报告进行复核及批准 Checks and approves the test data and final report 在方案执行过程中负责样品的检验工作 Support lab analysis 部长 Manager *** QC 对检验数据及最终报告进行复核及批准 Checks and approves the test data and final report *** 质量厂长 厂长 Director 厂部 Director's Office 对检验数据及最终报告进行复核及批准 Checks and approves the test data and final report Quality-director ***
厂部 Director's Office 对检验数据及最终报告进行复核及批准 Checks and approves the test data and final report 5 概述 INTRODUCTION
86（86 Tablets）****类药，用于****等。
在完成 86 实验室小试及批量试生产的基础上，86 进行工艺验证（一线），连续生产三批，规格为 300mg，
生产批量为 100 万片，验证关键工艺参数，并证明该生产线有能力生产出质量均一、工艺稳定可靠的 86，
且符合本厂内控标准。
On the base of 86 (300mg) lab and manufacture trial, the 3 consecutive
batch size is 1.00 million tablets. In the stage, the critical parameters will be confirmed to ensure the robustness of the
batches will be validated on work line 1. The
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process in regular production that can supply in-house and A’s specification-complied 86 tablets.
6 处方、工艺流程和验证关键控制项目 FORMULATION/PROCESS/E S CRITICALA PARAMETERS VALIDATION
6.1 处方 FORMULATION
IN
6.1.1 86 生产处方（每 100 万片为一批号，制浆液分 2 批，制粒分 10 料）
Batch size is sub-batches. 1.00 million tablets. Granulation solution is separated into 2 sub-batches, granule into 10 工序 序号 成份 物料代码 (Kg)/批(理论量) (Kg)/批(实发量) 1 *** *** *** *** 液 浆 制 2 *** *** *** *** 3 *** *** *** *** 1 *** *** *** *** 制粒 2 *** *** *** *** 1 *** *** *** *** 总混 2 *** *** *** *** 理论片重 (g) ***
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6.2 工艺流程 PROCESS 23009 8584 8584 PVPK30 淀粉 Starch 配料 Dispensing 配料 Dispensing 干混 Dry mixing 配料 Dispensing 浆液 Granulation solution
制造湿颗粒 Granulation 湿颗粒整粒 Wet milling 接下图 Cont’d 沸腾干燥 Fluid-bed drying 偏低 Lower 偏差调查 Deviation 水分 Moisture 1.0-2.0% 干颗粒整粒 Dry milling 偏高 Higher 水分 Moisture 1.5-2.2% 粒径分布、外观、异物检查
外加物料 3355
8275
Screen analysis test
合格 Pass
安全筛、磁力棒
Security screen , magnetic grace
总混 Mixing
偏高 Higher
不合格 Rejected 偏差调查
Deviation
偏差调查
Deviation
Lower
偏低
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接上图
Cont’d
水分、粒径分布、外观、异物检 查、含量 Moisture,Screen analysis test, assay, appearance, foreign matter moisture 合格 Pass 不合格 Rejected 偏差调查 Deviation 压片 Compression 包衣 Coating 冷却 Cooling 包装 Pack into PE bag 性状、含量、溶出度、鉴别 片重差异 Assay, appearance, dissolution, identification, weight Approve 合格 不合格 Rejected 偏差调查 Deviation 入库 To warehouse
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IN VALIDATION
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6.3 验证关键控制项目 CRITICALA PARAMETERS
工序 关键控制项目 关键项目说明 湿颗粒 每料制粒终点时的制粒时间、加浆量、 制粒时间、加浆量、搅拌速度、切割速度 和力矩直 搅拌速度、切割速度和力矩 接影响湿颗粒的形成效果。 干燥时间、进风风量、实际进风温度、 干燥时间、进风风量、实际进风温度、物料温度、 物料温度、出风温度并测定水分 出风温度直接影响湿颗粒干燥的效果。水分测试作 为判断干燥是否合格的依据。 水分、粒径分布、性状、异物检测和物 水分、粒径分布、性状、异物检测和 物料温度作为
干颗粒整粒 料温度 判断整粒后干颗粒是否合格的依据。 干颗粒总混 水分、异物、性状、含量、筛分试验和 水分、异物、性状、含量、筛分试验作为判断总混 松密度 后干颗粒是否合格的依据。松密度仅为数据积累。 平均厚度、硬度、外观、脆碎度、片重、 金属片检测、压片机转速直接影响压片的效果。 平
压片 平均片重、金属片检测、压片机转速、 均厚度、硬度、外观、脆碎度、片重、平均片重、 溶出和含量 溶出和含量作为判断压片后素片是否合格的依据。 出风温度、空气流量、喷量、片床和喷嘴完好性检 出风温度、空气流量、喷量、片床和喷 查、外观直接影响素片包衣的效果。性状、鉴别 A、
包衣 嘴完好性检查、外观。性状、鉴别 A、 鉴别 B、片重差异、溶出度和微生物作为判断包衣
鉴别 B、片重差异、溶出度和微生物 片是否合格的依据。 沸腾干燥
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7 验证用物料及主要设备 RAW MATERIALSL AND EQUIPMENTS
7.1 原辅料和包衣材料进行确认 RAW MATERIALSL CHECK
物料名称 供货单位 ****** 原料 ****** ****** ****** ****** ****** 辅料 ****** ****** ****** ****** ****** ****** 包衣材料 ****** ****** ****** ******
7.2 主要设备进行确认 EQUIPMENTS
工序 Process CHECK
设备名称 Equipment 设备型号 Type ****** 设备编号 EIN ****** 验证编号 Validation# ****** 验证日期 Validation Date ****** 制粒 Granulation 三相湿法颗粒机 3-phase granulator 干燥 Drying 沸腾干燥机 Fluid bed dryer ****** ****** ****** ****** 整粒 Milling 液压提升整粒机 Hydraulic lift miller ****** ****** ****** ****** 总混 Mixing 自动提升料斗混合机 Auto-lifting tote blender ****** ****** ****** ****** 压片 Compression 高速压片机 High speed presser ****** ****** ****** ****** 包衣 Coating
无孔包衣机 Coating pan ****** ****** ****** ****** 8 验证程序及内容 VALIDATION PROCEDU AND CONTENT
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8.1 配料 DISP NSI
将制粒的原辅料和外加辅料按下表配料：
Dispense API, excipients, additional excipients according to the table:
Additional material Theoretical qty . 工序 Process 原辅料名称 API and excipients ****** 用于制粒的配料（ Kg） For granulation ****** 外加辅料配料（ Kg） 理论量（Kg） ****** 制浆液 Granulation solution —— ****** ****** ****** —— ****** ****** ****** —— ****** 制粒 Granulation ****** ****** —— ****** ****** ****** —— ****** ****** 混合 Mixing
****** ****** —— —— ****** ****** 注：本批产品制粒阶段共分 10 料进行制粒、干燥及整粒，每料按以下程序同法操作，最后将 10 料合为
1 批进行总混。
NOTE: Th whole
batch will b separated
into 10 sub-batches
in granulation,
dryi
and dry milling.g Alll the
sub-batches are produced the sa combined
the whol batch.
wa asa following.g InI theth mixing, to for
g theth 10 sub-batches are
8.2 浆液的配制 GRANULATION SOLUTION
PREPARATION
称量纯化水***kg 放入一个干净的、大小适量的不锈钢容器内，搅拌的同时，慢慢地加入***kg，***kg， 混合 15 分钟后（加盖混合），然后打开循环泵混合至少15 分钟，最后称重。同法共配制2 批。
Weigh ***kg purified water, and pour into the clean SSL container. Gradually add *** and *** with continuous stirring.
Put the lid on container, mixing for 15 minutes. Switch on the recirculation pump and mix 15 minutes at least. Weigh
the final solution. Produce 2 batches by the same way. All the sub-batches are produced the same way.
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8.3 干粉混合 DRY MIXING
将配好料的一料原***kg、***倒入 Glatt-VG300 三相湿法造粒机内加盖，设置搅拌速度 160rpm，切割
速度 2000rpm，预混 5 分钟，混合均匀。同法混合其余料次。
Transfer the *** (one sub-batch in granulation) to Glatt-VG300 granulator. Then, cover, set chopping speed at
160rpm, cutting speed at 2000rpm, dry mix for 5 minutes. All the sub-batches are mixed by the same way.
8.4 制粒 GRANULATION
将喷嘴装入锅内 10cm，并且扇型面与锅壁垂直。用喷嘴以 1±0.2kg/min 的加浆速度，将**kg（目标
值**Kg）的浆液加到 Glatt-VG300 三相湿法造粒机内，同时以搅拌速度 160rpm，切割速度 2000rpm
搅拌，最终搅拌力矩为**-**%（目标值**%）。当力矩到达**％时，停机，开盖，目测评价力矩达到**%
时的颗粒状况，继续观察直到达到想要的目标为止.
The spray nozzle should be setted into 10 cm depth and have a vertical position with inner bowel surface.Spray **kg
(target **Kg) granulation solution through nozzle at the speed of 1±0.2kg/min into Glatt-VG300 granulator, while set
chopping speed at 160rpm, cutting speed at 2000rpm. The granulation terminal is from **-**% (target at **%) loading.
Visually evaluate the granulation at **% load reading, continue to visually evaluate until the target have been met .
将每料制粒终点的制粒时间、加浆量、搅拌速度、切割速度、力矩记录表1。
Record the granulation time, granulation solution quantity, chopping speed, and cutting speed in table 1.
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表 1 制粒工艺参数
TABLE 1 GANULATION PARAMETERS
项目 Item 批号 Batch#：____________ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 可接受标准 Specification 时间 Time(min) / **-**kg（目标值 加浆量(kg) Solution qty. 搅拌速度(rpm) Chopping speed target **Kg） 160rpm 2000rpm **-**%（目标值 切割速度(rpm) Cutting speed 力矩 Load(%) target **%） 结论 Comments ：
8.5 湿颗粒整粒 WET MILLI
将制好的软材用 GSF-180 湿颗粒整粒，开始时搅拌转速度为 5rpm，后随制粒锅内的颗粒减少而逐渐
提高搅拌转速到 160rpm，直接通过***英寸方孔锥形筛。
Pass granule through GSF-180 wet mill and*** inch sieve. Start milling with the beginning speed at 5 rpm, with the
decrease of material, speed up to 160rpm.
8.6 沸腾干燥 FLUID BED DRYING
每料分别干燥。整粒后的湿颗粒放入沸腾容器内（物料腔），直接转入 GHIBLI-100 沸腾干燥机中按上
升键，将物料腔与进风腔和出风腔密闭。设定间隔 60 秒；抖动时间 2 秒；进风温度**-**℃（目标值：
** ℃）；风机转速 3000rpm；空气流量 1500—2500 m/h（目标值：*** m/h）；出风温度***-***℃。当
3
3
出风温度发生 2℃或以上跳跃时，停止沸腾，拉出物料腔，依照文件***在沸腾床中心位置用取样棒抽
取 5 克样品过 12 目筛后，用快速水分测定仪按模式,5 方法 1，设置 105℃测量干颗粒水分，目标值
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为 1.5%-2.0%。若水分超过 2.0%，继续干燥，设置间隔 30 秒；风机转速 2500rpm；进风温度**-**℃；
空气流量 1000—1800m3/h（目标值： ****m3/h）；出风温度***-***℃，取颗粒测定颗粒的水分，重复
干燥直到水分达到可接受标准，目标值为1.5%-2.0%。若水分超过 2.0%，继续干燥，设置同上。
Dry per sub-batch. Mill the granule to the fluid-bed bowl (container), install to GHIBLI-100 fluid-bed dryer. Push “lift”
to tightly close the bowl with chamber. Set parameters as following: shake 2 seconds with the 60 seconds interval,
inlet air temp. from ***-**℃ (target **℃), blower 3000rpm, airflow 1500—2500m3/h (target: ****m3/h), outlet air temp.
from **-**℃. When outlet air temp. leaps 2℃ or more, stop drying and pull out the bowl. Take 5g sample from center
with sample thief refers to SOP-MD-099. Pass sample through 12 mesh and test moisture by mold style: 5, method:1,
temperature:105 ℃. The moisture specification is 1.5%-2.0%. Continue drying if moisture is out of specification. Set
parameters as following : shake 2 seconds with the 30 seconds interval, inlet air temp. from 50-80℃ (target 60℃),
blower 2500rpm , airflow 1000—1800m3/h (target ****m3/h), outlet air temp. from **-**℃.. sample the granulation and
test the moisture. Continue cooling and repeat sample until the moisture is acceptable. The moisture specification is
1.5%-2.0%. Continue drying if moisture is out of specification with the parameters set as above mentioned.
将每一料的干燥时间、进风风量、进风温度、物料温度、出风温度和水分测试结果汇总于表 2 中。
Collect the drying time, air flow, inlet air temp., material temp., outlet air temp. and moisture test data in TABLE 2.
表 2 沸腾干燥性能
TABLE 2 FLUID BED DRYING DATA 批号 Batch#：__________ 项目 Item 料次 Sub-batch# 干燥时间 Drying time （min） 进风风量 Airflow （m3/h） 进风温度 inlet air 物料温度 Material 出风温度 Outlet air temp.（℃） 水分 Moisture （%） 可接受标准 Specification 进风风量 Airflow :1500-2 500m3/h; 目标值 target: ****m3/h temp. （℃） temp.（℃） 1 2 3 4 5 6 7 进风温度 inlet
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air temp.:**-**℃; 目标值 Target
**℃
出风温度 Outlet
air temp.:**-**℃;
水分
Moisture :1.5%
-2.0%
8 9 10 11 12 13
14
可接受标准 Specification refer to： 依据 86（ ）制粒批生产记录。
manufacture record.
检验人 Analyzer： ____________ 日期 Date：____________ 复核人 Checked by：____________ 日期 Date：____________ 结论 Comments：
8.7 干颗粒整粒 DRY MILLING
将容器转移到 YDF-120 液压提升机下，与提升机的锥盖固定密封，启动提升机，进行翻转、提升等
操作，将料桶就位，打开容器阀门，开启回转刀，经不锈钢圆形孔 8 目筛网整粒，设置转速频率**-**hz
（目标值**hz）。每料整粒后的干颗粒分别存放在不同的料桶中。在放料过程中，按开始、中间、结束
方法取约 200 克混样，检测水分，粒径分布，性状和异物，将检验结果填写表 3。每一料次放料结束
后，使用标准温度计分别测量第1，7，14 料次的物料温度，将结果也填入表 3。
Close the bowl with YDF-120 hydraulic lift miller tightly. Switch on the power, overturn the bowl, open container valve,
start impeller to pass material through 8 mesh. Set impeller speed from **-**hz (target **hz). Store milled granule
according to sub-batch#. During the milling, take samples from the beginning time, middle time, and ending time to
form a 200g combined sample. Test and record in TABLE 3. After milling, test the material temp. of the 1st, 7th, and
14thsub-batches and record in TABLET 3.
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批号 样品号 Sample ID 取样量 Sample qty. 检测项目 Test item 检测部门 Tested by Batch# —— 200g 水分 Moisture、粒径分布 Sieve test、 性状 description、异物检测 Foreign matter 生产部中间控制 MD In-process control —— 参数 Result 料 Sub-batch ——
物料温度 Material temp.
干颗粒整粒 TABLE 3 DRY MILLING DATA
批号 Batch#： ____________ 生产部中间控制 MD In-process control 表 3
1 2 3 4 5 6 7 可接受标准 Specification *** *** *** *** 布 s te v t12 目 mesh 20 目 mesh 80 目 mesh 底盘 Pan 总量 Total 性状 Description < 0.3mm 粒径分ie / S e r*** *** *** 查t ta m nig oF 0.3-0.7mm re异物检 >0.7mm *** *** 水分 Moisture ----- 物料温度 Material temp. ℃ 料 Sub-batch 参数 Result ------ 10 ----- 11 ----- 12 ----- 13 / 8 9 14 可接受标准 Specification *** *** *** *** 布 s te v e12 目 mesh 20 目 mesh 80 目 mesh 底盘 Pan 总量 Total 性状 Description 粒径分ie S / *** 查 检 igner retta oFm
< 0.3mm 异物
0.3-0.7mm ***
***
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*** *** >0.7mm 水分 Moisture
物料温度 Material temp. ℃ ----- ----- ------ ----- ----- ----- /
可接受标准设定说明 Specification refer to：
manufacture record. 依据 86 制粒批生产记录。
物料温度检查项目无可接受标准，结果仅作为数据积累。
There is no specification for material temp., for it is the data accumulation, 检验人 Analyzer： 日期 Date： 复核人 Checked by： 日期 Date： 结论 Comments：
8.8 总混 MIXING
将外加的***kg、***kg 分 4 次放入盛放干颗粒的容器中，做完整批10 料颗粒经安全筛网和磁力仪，全
部进入混合料斗中，加盖，将料斗安放到 HYD-2500 自动提升料斗混合机上，按动上升键，使料斗固
定，设定转速为 8 转/分钟，混合 10 分钟出料，分装在 3 个 600L 周转料车中，称量、颗粒进中间库
复核验收。
Totally add *** and *** into dry granule containers by 4 times. Pass 10 sub-batches through safety sieve and
magnetic sieve into mixing tote. Cover, install into HYD-2500 mixer. Switch on power, securing the tote, and setting
mixing speed at 8rpm. Mix for 10 minutes. Discharge into 3 600L compression tote, weigh and transfer to in-process
storage.
混合程序结束后，由 QA 现场人员按示意图位置和取样方法在 3 个 600L 周转料车中取样，各取样点
均平行取样 3 份（1 份检验、1 份复测、1 份留样，样品编号分别以 A、B、C 英文字母区分），正确
填写取样标签（名称、批号、取样人、取样时间和容器号等），送 QC 检验水分、异物、性状、含量、
筛分试验和松密度。并将结果填写表 4 和表 5。（为减小数据的差异性 QC 须在收到样品后的一小时内
完成水分的检测。）
QA site personal sample parallel 3 times from each compression tote at sample locations (1 for test, 1 for re-test, 1
for sample retention which adding suffix A, B, C to identify). Fil in sample label correctly (material, batch#, sampled
by, time, compression tote#) and send to QC lab for testing moisture, foreign matter, description, sieve test, and bulk
density. Moisture test is required to be completed within 1 hour from receiving sample. Record the results TABLE 4
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and TABLE 5.
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松密度检查项目无可接受标准，结果仅作为数据积累。其测试方法说明如下：
There is no specification for bulk density test, for it is the data accumulation. The test method as follows:
称量 15g 样品于一个干燥的 100ml 量筒内，读取 15g 样品所占体积值 V(ml)，计算松密度=15g/V。
Weigh 15g samples into a dry graduated flask(range:100ml). record the actual volume value and calculate the bulk
density(=15g/ volume value).
取样示意图如下：
Sample as the following figure:
层上 层中 层下 对角剖面 水分、含量检测示意图： 9 8 7 12 10 1 13 16 14 15 性状、筛分试验、松密度和异物检测示意图：
17 19 18 20 21 2
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注：取样点 12、14、16、18、19、22 取样棒垂直方向取样，其余取样点取样棒角度始终保持在 60
NOTE: ke sample thief perpendicul
thief 6 ° tot theth bottomo
t the botto when ta
when take sampl
12, 14 16,16 18,18 19,19 andan 22.22 Keep sample
samplp e from other location
批号 Batch # 样品数 Sample 样品号 Sample ID 取样量 Sample qty. 检测项目 Test item 检测部门 Tested by 10 7～16 17～22 各取 6g 6g each 1g 5g 含量 Assay 水分 Moisture 异物检查 Foreign matter、筛分试 验 Sieve test、性状 description 、 松密度 Bulk density QC 6 各取 250g 250g each QC 相对标准偏差 RSD 计算公式：
n
2
标准偏差 S=
∑ (X− X ) ii=1
n −1
相对标准偏差 RSD=（S/ X ）×100%
表 4 总混颗粒的性质（1）
TABLE 4 MIXED GRANULE DATA(1) 容器号 Container# 样品号 Sample ID 批号 Batch#：___________ 含量 Assay （%） 水分 Moisture（%） 可接受标准 Specification 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 — 含量 Assay： 90.0%~110.0% 水分 Moisture： 1.5%--2.2% 平均值 X Average RSD（%） — ≤3.0%
***制药厂 *** Factory
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可接受标准设定说明 Specification refer to ：
含量检测 Assay：依据《86 测试标准操作程序》
水分检测 Moisture：依据《86 中间体测试标准操作程序》
检验人 Analyzer： ____________ 日期 Date：____________
复核人 Checked by：____________ 日期 Date：____________
结论 Comments：
表 5 总混颗粒的性质（2） TABLE 5 MIXED GRANULE DATA(2)
参数 批号 Batch#： 可接受标准 Specification *** *** *** *** 样品号 Sample ID er< 0.3mm 17 18 19 20 21 22 查 tta m 异物检 re ig oF n0.3-0.7mm >0.7mm 性状 Description 松密度 Bulk density（g/cm3） 平均值 Average / *** *** *** *** 12 目 mesh s % te ） t20 目 mesh 80 目 mesh 底盘 pan 总量 Total 验v （ ieS / 筛分试 可接受标准设定说明 Specification refer to：
可接受标准 Specification ：依据《86 中间体测试标准操作程序》 检验人 Analyzer： ____________ 日期 Date：____________ 复核人 Checked by：____________ 日期 Date：____________ 结论 Comments：
8.9 压片 COMPRESSION
***制药厂 *** Factory
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颗粒在压片机上压片，按以下方法取样，将结果填入表6、表 7。
Take samples as per following plan and record result into TABLE 6 and TABLE 7.
外观、硬度、片重、平均片重：每 30 分钟取样检测。
Tablet defects, hardness, tablet weight, average tablet weight: sample and test per 30 minutes.
平均厚度、脆碎度：每 2 小时取样检测。
Average thickness, friability: sample and test per 2 hours.
金属片检测: 每 2 小时校验一次, 在批号结束时,记录不合格金属污染的产品数量
The metal detector test: the challenge test should be done at every 2 hours. At the end of the batch, collect the
rejected, metal contaminated tablets, record the number.
压片机转速：每 2 小时检测
Press rotation speed: test per 2 hours.
溶出：开车正常、压片过程中和压片结束时取样，共3 次。
Dissolution: start-up checking, regular compression, and ending time, totally 3 times.
含量：开车稳定后，根据压片机转速和压片批量计算压片时间，在压片时间段内平均取样 30 次，每
次 10 片。Assay: sample 10 tablets 30 times when press smoothly.
计算公式：
压片时间（min）=批量片数/（43×转速 rpm）= 1.00×106/（43×50）≈781min 压片间隔（min）=压片时间/（取样次数-1）=781/29≈27min
Formula:
Compression time (min) = batch size/(43Xrotation speed rpm) =
1.00×106/（43×50）≈781min
Sample interval (min) = Compression time/(sample times-1) = 781/29≈27min
批号 Batch# 样品号 Sample ID 取样量 Sample qty. 检测项目 Item 检测部门 Tested by —— 5 片/次 200 片/次 6.5g/次 10 片/次 —— —— —— —— —— 平均厚度 Average thickness、硬 度 Hardness 外观 tablet defects 脆碎度 Friability 片重 Tablet weight、 平均片重 Average tablet weight 金属片检测、压片机转速 Metal test, rotation speed of compressor 生产部 中间控制 MD In-process control
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B 、M 、E 23、24~52
注 NOTE：
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溶出 Dissolution 含量 Assay
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6 片/次 10 片/次
QC
B：表示开车稳定后抽取样 Sample after pre i runningn n smoothly
M：表示开车到一半批量时抽取样 Sample when pre 50 finished(About 0. milli
tablets )
E：表示开车即将结束前抽取样 Sample before complete press
溶出、含量检验的各取样点均平行取样 3 份（1 份检验、1 份复测、1 份留样，样品编号分别以 A、B、
C 英文字母区分），正确填写取样标签（名称、批号、取样人、取样时间和容器号等），送 QC 检验。
Sample parallele 3 timese from each at sampl locations for dissolutioi n assay (1 fo test, 1 forfo re-test, fo
sample retention which adding suffix A, B C tot identify). Fill in sample label correctl (material,l batch#,
sampledp e by,by time,e compressions o tote#)# andan send t QC lab fo test.
表 6 片子性质（1）
TABLE 6 TABLET ANALYSIS DATA(1) 批号 Batch#：___________ 项目 Item 测试序号 Ser. number 实际结果 Test result 可接收标准 Specification 厚度 Thickness 硬度 Hardness 1 2 Thickness Hardness 厚度、硬度 3 4 5 平均值 Avg. Max.-Min. 平均厚度 Thickness： ***mm 平均硬度 Hardness： ***SCU 最大和最小硬度差值 Max.-Min. ***SCU —— 外观 tablet defects 缺陷数量合格 Defected tablets qty complies the requirement *** / 平均片重 Average tablet weight 1 2 3 4 5 6 7 8 平均片重 Average tablet weight： ***g 最大和最小片重差值 Max.-Min.： ***g
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9 10
平均值 Avg. Max.-Min.
1 2 3
4 5 6 7 8 9 10 文件编号File# V-0382（P） 共 35 页
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单片片重（仅 用于复测时） Single tablet weight (only re-test item) 单个片重 Tablet weight： ***g
***）
NMT ***% in *** mins 脆碎度（%）
Friability /
金属片检测 Metal detector check 压片机转速
校验合格 Calibration
accepted
/
最终不合格金属 污染片数≤***
Final metal tablets NMT
*** ***-*** pm 目标值 target value
***rpm Press
/
rotation speed 可接受标准设定说明 Specification refer to： 所有项目：依据 86 压片批记录。 manufacturing card 检验人 Analyzer： ____________ 日期 Date：____________ 复核人 Checked by：____________ 日期 Date：____________ 结论 Comments：
表 7 片子性质（2）
TABLE 7 TABLET ANALYSIS DATA(2) 项目 Item 样品编号 Sample ID 批号 Batch#：___________ 实际结果 Test result 可接收标准 Specification 溶出（%） Dissolution B M ≥90%
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E 样品编号 Sample ID 实际结果 Test result 样品编号 Sample ID 实际结果 Test result 23 38 24 39 25 40 26 41 27 42 28 43 含量（%） 29 44 Assay 30 45 31 46 32 47 33 48 34 49 35 50 36 51 37 52 可接受标准设定说明 Specification refer to： 溶出检验 Dissolution：依据《86 中间体测试标准操作程序》 含量检验 Assay：依据《86 测试标准操作程序》 检验人 Analyzer： ____________ 日期 Date：____________ 复核人 Checked by：____________ 日期 Date：____________ 结论 Comments：
90.0-110.0% 8.10 包衣 COATING
8.10.1 包衣液配料 COATING SOLUTION
工序 Process *** ***
原辅料名称 Material name *** *** *** *** *** 实际量（Kg） Actual qty. *** *** *** *** *** 配料（Kg） Dispensing *** *** *** *** *** 注：本批产品分 2 锅进行包衣。
NOTE: th whole batch i separated t beb coated.
d
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8.10.2 包衣液的配制 COATING SOLUTION PREPARATION
包衣液：称量纯化水***kg 放入一洁净、去皮的带搅拌器的不锈钢容器，用搅拌器缓慢搅拌形成漩
涡，但不得起泡，边搅拌边加入***，继续搅拌溶液 1 至少 60 分钟，直至无块状物存在，保持浆桶
密封。
Coating solution : weigh ***kg purified water into a clean, tared stainless steel container with mixer. Switch on
the mixer to swirl the purified water and add 1***. Continue mixing for at least 60 minutes to avoid lumping. Keep
the container tightly closed.
8.10.3 包衣 1（第 1 锅）COATING 1 (1STPAN)
将 1/2 批量的片子加入包衣锅后，用 专用管子连接溶液的配浆桶与蠕动泵，使用包衣液 1 对片子
进行喷浆。包衣 1 程序设置如下：
Load half batch tablets into coating pan. Connect the dedicated lines from the solution tank to the constant flow
pump. Spray coating solution 1 using the following parameters.
包衣时段 包衣周期数 参数设置 Coating Coating Parameter process cycles 1 2 3 4 5
*** *** *** *** *** *** *** *** *** *** 注：包衣开始前确认包衣液 1 距离失效时间至少 5 小时以上，包衣 1 结束时要确保包衣液 1 在有 效期内（从搅拌开始起 24 小时内）。
NOTE: confir coating solution 1 isi ata least hour from expiry time,e before starting coating. Confir
coatingn solutiono 1 isi ini expiry date after coatin h expirationo periodo isi 242 hours from preparation.n
由生产部每隔 15 分钟记录包衣 1 的喷包衣阶段的出风温度、空气流量、喷量、片床和喷嘴完好性，
检测结果填写表 8。
Manufacture department shall record the outlet air temp., airflow, spray speed, tablet bed and nozzle integrity of
coating 1 in TABLE 8 at approximately 15 minutes intervals.
由生产部每隔 15 分钟记录包衣 2 的喷包衣阶段的出风温度、空气流量、喷量和片床和喷嘴完好性 检查。包衣结束后生产部取约***g 样品（约***片）进行外观检查。结果汇总于表 8。
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Manufacture department shall record the outlet air temp., airflow, spray speed, tablet bed and nozzle integrity of
coating 2 at approximately 15 minutes intervals. Manufacture department collect a composite sample of
approximate ***g (approximate *** tabs), and inspect for defects. Gather the results in TABLE 8
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表 8 包衣时段性能
TABLE 8 COATING PROCESS DATA
参数 Parameter 记录时间 min Record Time 片床和喷嘴完好性 可接受标准 出风温度 °C 空气流量 m3/h 喷量 ml/min Specification Tabletbed and Outlet Air Temp. Air flow Spray speed nozzle integrity 出风温度 Outlet Temp.*** 目标值 Target：***℃ 进风量： Inter Air Qty： **** m3/h 喷量 Flow Rate: **** ml/min 批号 Batch# 包 衣 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 240 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 测试项目 Test Items 外观 tablet defects Air 测试结果 Results 可接受标准 Specification ****
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可接受标准设定说明 Specification refer to： 所有项目 All item：依据 86 包衣批记录。
manufacturing card
检验人 Analyst：____________ 日期 date：____________
复核人 reviewer：____________ 日期 date：____________
结论 comments：
包衣结束后，在包衣片从包衣锅中出料前。由 QA 人员抽样，各取样点均平行取样3 份（1 份检验、
1 份复测、1 份留样，样品编号分别以 A、B、C 英文字母区分），正确填写取样标签（名称、批
号、取样人、取样时间和容器号等），送 QC 检验性状、鉴别 A、鉴别 B、片重差异、溶出度、含
量和微生物，检测结果填写表 9。取样图如下：
QA personnel sample before discharging coat tablets. Sample parallel 3 times from each sample locations (1 for
test, 1 for re-test, 1 for sample retention which adding suffix A, B, C to identify). Fill in sample label correctly
(material, batch#, sampled by, time, compression tote#) and send to QC lab for description , identification A and
B, weight uniformity, dissolution, assay, and microbial tests Test and record in TABLE 9. The sample locations
refer to the following figure.
包衣片上层
53 54 包衣片表层
5 57 包衣片中层 5 58 包衣片下层
包衣片中层 包衣片下层
包衣片上层
注：取样点 54、57、58 取样棒垂直方向取样，其余取样点取样棒角度始终保持在 60
NOTE: ke
sampl thief perpendicul
t theth bottomo when ta
sampl 54, 57 andan 58.58 Keep sample thief 6 °
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to th bottomo when ta
samplp e from other location
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批号 Batch # 样品数 Sample 样品号 Sample ID 取样量 Sample qty. 检测项目 Test item 检测部门 Tested by Weight 6（1PAN） st53, 54-58 61, 62-66 各取 210 片 Sample 210 tablets from each locations 性状 Description、片重差异 量 Assay uniformity、溶出度 Dissolution，含 QC 6（2nd PAN) 1（1PAN） st59 上述 6 个样品各取 10 片做一份混合样 Sample 10 tablets from the above 210 tablets to form a combined sample 1（2PAN) nd67 鉴别 A Identification A、鉴别 B Identification B、 QC 1（1PAN） st60 上述 6 个样品各取 10 片做一份混合样 微生物 Microbial test QC 1（2PAN) nd68 Sample 10 tablets from the above 210 tablets to form a combined sample
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表 9 包衣片性质
TABLE 9 COATED TABLETS 项目 Item 样品号 Sample ID 实测数据 Actual Data 样品号 Sample ID 实测数据 Actual Data 批号 Batch#： ____________ 可接收标准 Specification *** *** *** *** *** 性状 Description 含量 Assay 53 54 55 56 57 58 53 54 55 56 57 58 61 62 63 64 65 66 61 62 63 64 65 66 53 61 54 62 片重差异 Weight uniformity 55 63 56 64 57 65 58 66 溶出度 Dissolution 53 54 55 56 57 58 61 62 63 64 65 66 67 鉴别A Identification A 59
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鉴别B
59
Identification
B
67
微生物
Microbial test
*** ***
60 68
可接受标准设定说明 Specification refer to： 微生物检验 Microbial test：依据****.
其余项目 Other items：依据《86 测试标准操作程序》 理化检验人 Analyst:：___________ 日期 date：________ 复核人 reviewer：___________ 日期 date：___________
微生物检验人 Microbial analyst：____________ 日期 date：____________ 复核人 reviewer：____________ 日期 date：____________ 结论 Comments：
8.10. 包衣（第 2 锅）COATING (2PAN)
nd
同上所述，将剩余 1/2 批量的片子投入包衣锅中进行包衣，并将检验结果填写表 8、表 9 中。
Load half batch tablets into coating pan. Run the process same as the above procedures. Test and record the
data in TABLE 8 and TABLE 9.
9 偏差分析与说明 DEVIATION ANALYSIS AND EXPLANATION
验证实施过程中出现与设计方案不符的情况、技术参数、预期结果等均依照《偏差分析、调查和处理》
（SOP-***）进行处理，在 QA 偏差调查员处申领偏差调查报告（R-SOP-***）并详细填写，所有偏差均需
查明原因后提出合适的处理意见，作为结论的依据。出现偏差均应填写偏差清单。
Document all the cases, process parameters, unexpected results that differ to the protocol in the ”Deviation
investigation report”(R-SOP-***). All the deviation shall be investigated and resolved/corrected thoroughly according to
the ”Analysis investigation disposition of deviation” (SOP-***). The deviation investigation refer to the corresponding list
and reports.
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偏差描述 Evaluation of deviations：
确认人 Assessed by：
日期 Date：
10. 验证结果分析和结论 VALIDATIONRESULT AND CONCLUSION
工艺验证小组应审核评估如下内容： 1． 验证过程和相关记录真实。
2． 评估验证中出现的偏差及设备、工艺和标准的变更情况。
3． 计算压片及包衣 RSD 及含量均匀度数据的公差范围。如 RSD 超过 3.0%，应调查并在报告中进
行评估。
结果符合要求，经工艺验证小组审核批准后，可一致认为：本次验证活动符合方案要求并合格放行。 在上述审核结束后，结果符合要求的情况下， 对验证批进行放行用于稳定性考察。稳定性考察结束 后验证批的用途与 A 协商后决定。
为了保证本次工艺验证的稳定性，对验证合格后的前 10 批产品进行监控，并且在本产品年度回顾中评
估产品工艺稳定性。验证批的放行
The PV group should check and evaluate the following
1. Validation process and records
2. The deviations and changes to equipment, process, and specifications during validation
3.
The Tolerance intervals of RSD and average on the mix and content uniformity/weigh variation data at
compression and coating. If the Tolerance intervals are out of spec and/or the RSD is over 3.0 we investigate it
and evaluate it in the report.
The validation process complies with the validation protocol of which the product will be released, if the
documentation is complete, true and approved by PV group.
The stability of released validation batch will be checked by . The disposal of the batch after stability study will be
discussed with A.
The stability of process validation will be ensured by the monitoring of the first 10 batches and annual product reviews
after validation.
结论 Conclusion ：
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评价人 Assessed by：
日期 Date：
审核人 Checked by：
日期 Date：
11 参考文献 REFERENCE
11.1 药品生产验证指南（2003）Process validatio guidance
(200
12 附件 APPENDICES
12.1《86 测试标准操作程序》
12.2《86 中间体测试标准操作程序》
12.3 86 批生产记录 batch manufacturingn record
12.4 86 批检验记录 batch analysis record
12. 偏差清单 Deviation Lis
12. 偏差报告 Deviation Repor
上海华氏制药有限公司 制药厂
Shanghai Huashi Pharmaceutical Co., Ltd.
Pharm. Factory
对乙酰氨基酚片（300mg）工艺验 证记录 Process validatio
record
记录 Record/日期 Date
审核 Review/日期 Date
名称： 偏差清单 DEVIATIONLIST 偏差号 Deviation# 描述 Description 解决日期 Completed date
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