()::微生物与感染 JournaloicrobesandInections,Auust２５,２０１９,１４４２４６Ｇ２５１ htt∥mi．fudan．edu．cnfMfgpj
:/doi１０．３９６９．issn．１６７３Ｇ６１８４．２０１９．０４．００８j
综述
单纯疱疹病毒２型疫苗的研究进展
柳蕾,李琦涵
中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所,云南省重大传染病疫苗研发重点实验室,昆明６５０５００)摘 要:单纯疱疹病毒２型(是人类疱疹病毒家族中α家族成员,可引起heressimlexviruste２,HSVＧ２ppyp多年龄段的人群生殖器疱疹及其他疱疹疾病.由于该病毒具有复杂的基因结构及感染病理,其感染至今尚无有效的治疗方法.该病毒可抑制机体免疫系统,在神经细胞潜伏感染,具有重激活特性,因此,其疫苗的研制亦需要复杂的技术,且面临重重的挑战.关键词:单纯疱疹２型病毒;疫苗;感染
Proressinheressimlexviruste２vaccineresearchgppyp
,LIULeiLIQihan
ChinaYunnanKeaboratoraccineResearchandDevelomentonSevereInectiousDisease,InstituteoyLyofVpffMedicalBioloChineseAcademedicalSciencesandPekinnionMedicalCollee,Kunmin５０１１８,gy,yofMgUgg６inducedimmunesuressionaremaorchallenersforvaccineresearchanddeveloment．ppjgp:H;V;Kewordseressimlexte２virusaccineInfectionyppyp
,trous．Duetoitscomlexgeneticstructureandpatholoicalfeatureshereisnoeffectiveclinicalgppg
,treatmentforthismedicalconcern．Inadditionlatentinfectionofnervesstem,viralreactivationandviraly
famil．Ithasastronathoenicabilitocausegenitalheresandotherheresdiseasesinvariousaeygpgytppg
:)AbstractHeressimlexviruste２(HSVＧ２isamemberofthealhasubroufthehumanheresvirusppyppgpop
,引 单纯疱疹病毒(heressimlexvirusHSV)pp
１]
.起的疱疹类疾病已成为全球性的健康问题之一[单纯疱疹病毒１型(heressimlexviruste１,ppyp
)和单纯疱疹病毒２型(HSVＧ１heressimlexviruspp
]３
,经节潜伏感染[还可通过母婴传播导致新生儿疱
单纯疱疹病毒为人类疱疹病毒α家族的成员,包括
每年新增加的病例约有１９HSVＧ２,００万,HSVＧ２
引起的各类疱疹性疾病已成为最常见的性病之相关,可使感染immunodeficiencirus１,HIVＧ１)yv
[]
尚无特异HIVＧ１的概率增加３倍~５倍６.目前,性的抗H因此研制出安全、有效的疫苗SVＧ２药物,迫在眉睫.
５]
;一[且HSVＧ２与人类免疫缺陷病毒１型(human
年,全球１５~４９岁的人群中有４１７亿人感染
[２]
).Hte２,HSVＧ２SVＧ１和HSVＧ２分别引起口yp
唇疱疹和生殖器疱疹,并在三叉神经节和骶背根神
]４
.据统计,疹,引发较高的发病率和死亡率[２０１２
(),),)中央高校基本科研业务费(北京协和医学院研究生创新基金项目(２０１７ZF００６、２０１７ZF０２０３３３２０１８１９７２０１７Ｇ１００１Ｇ０５通信作者:李琦涵
::CorresondencetoLIQihan EＧmailliihan＠imbcams．com．cnpq
),国家自然科学基金(,基金项目:中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(云南省重大科技专项２０１６ＧI２MＧ１Ｇ０１９３１６７０１７３、８１８０２８６８)
柳蕾,等:单纯疱疹病毒２型疫苗的研究进展
１ HSVＧ２的概况
１．１ 结构与复制
HSVＧ２基因结构是将双链线性DNA基因组与结合蛋白包裹在衣壳蛋白中组成的二十面体核衣壳
体[７]
L(长.)片基因组由两个共价连接的片段组分段和S(短)片段[８
].HSVＧ２DNA构的成长,度
即
约为１５２kb,其G＋C含量高达６９％蛋白VP５、VP１９C、VP２３、VP２４、VP２６.以及衣壳由病毒UL６基
因编码的蛋白组成;在衣壳与包膜之间有一层由球状病毒蛋白构成的皮层蛋白,由病毒复制过程中与调节相关的(２０多种重要蛋白〔包括αＧtransinducingfactorαＧ
反式诱导因子毒宿主关闭蛋白()viri,oαnＧThIoFsts,又称为VP１６hutoffprot)ei、n病VHS或VP２２、VP１Ｇ２等〕组成.包膜由脂质双层,
及其锚定的大约(１１种病毒糖蛋白组成,
其中４种gB,gD,g
H和gL病毒感染上皮细胞及黏膜始于病毒糖蛋白与存
)是病毒进入细胞的必需蛋白[７].在于靶向细胞表面的黏多糖链的吸附作用.糖蛋白与细胞上特异的受体结合后,病毒包膜与靶向细胞的细胞膜融合,病毒侵入细胞,在细胞核中开始复
制、转录以及核衣壳组装[９]
开始表达[
１０
].基因复制后,蛋白的调控下形成病毒的结构蛋白.晚期蛋白在即刻早期晚期蛋白、包膜蛋白蛋白以及、早皮层期蛋白及糖蛋白.核衣壳形成后,病毒出细胞核至细胞质中,依赖gH和gL两种糖蛋白最终被排出细
胞外[
７]
１．２ 预防与治疗
.目前可通过使用安全套和抗病毒治疗的方法来防止HSVＧ２的感染[１１Ｇ１２]
为阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等.临床常用于抗HSV药物,可减少因感染的发病率、传染率和死亡率[１２]
,但抗病毒H药S物
V具有一定的副作用,且在抑制潜伏感染方面也没有
明显的临床疗效[
１３]
.２ HSVＧ２疫苗研究的现状和进展
多种动物模型(包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和恒河猴)被用来探究HSV感染的免疫应答、
发病机制及疫苗效果,其中小鼠可用于研究HSV的急性感染、潜伏感染及神经细胞感染,豚鼠和兔子常用于HSV感染的病毒重激活反应等实验,
大鼠和恒河猴则常用于对HSV所引起疾病特征的研究[１
４]
由于HSVＧ２的基因结构及感染过程复.杂且存在潜伏感染重激活的情况,动物模型也不能完全模
２４７
拟人体感染病毒的特征,使得HSVＧ２疫苗的研发异
常困难[
３,１５
]根据研.究目的的不同,HSVＧ２疫苗分为两大
类:治疗性疫苗和预防性疫苗.治疗性疫苗用来减轻已被感染HSVＧ２人群(HSVＧ２血清阳性)的症状及传染性;而预防性疫苗用于防止尚未被感染
(HSVＧ２血清阴性)的人群感染HSVＧ２的不同,HSVＧ２疫苗又可分为灭活疫苗.、根亚据单类位型
疫苗、复制缺陷疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、多肽疫苗等.
．１ 灭活疫苗
早在２０世纪３０~４０年代,从甲醛溶液泡过的动物组织中提取的HSV紫外线照射、加热或化学方法灭活处理后用作疫苗,
或用鸡胚培养的病毒经用.９６４年,
使用从甲醛处理后的动物组织中提取的病毒作为疫苗展开了全球第１次临床试验,给感染生殖器疱疹的患者注射疫苗后,与对照组相比未出现明显差异,提示疫苗并未起到明显的保护作用[
１６]
但在小鼠模型中,经甲醛处理后的灭活病毒加入佐
.剂单磷酰基脂质(amonophosphoryllip
idA或铝胶的疫苗肌内注射接种小鼠,可在急性感染期
,MPL)及潜伏期起到保护作用[
１７]
由于HSV灭活病毒的.免疫原性低,
且疫苗效力差,还可能有致癌的风险,目前人们已不再将灭活疫苗作为HSVＧ２的候选疫苗[１
１]
．２ 亚单位疫苗
.由HSVＧ２的糖蛋白构建的重组亚单位疫苗
D２/g
B２由HSVＧ２,是目前最常用的疫苗的gD/g
.Chiron等研发了B加佐剂MF５９构建的疫苗[１８]
可诱导２６％的女性产生高效价抗体,且其保护作用,可持续(６个月,但对男性则无效[１９
]GlaxoSmithKline.２００７年,GSK
临床试验,在gD及g)B公基础上司研制,的病疫毒苗进已入进细入胞Ⅲ期时必需的蛋白质gD亦被加入用于构建亚单位疫苗,对HSVＧ１及HSVＧ２血清反应阴性的７３％女性起到保护作用,但对男性、HSVＧ１及HSVＧ２血清反应阳性
的女性起不到保护作用[
２０]
保护效果高于男性的原因可能缘于两性生殖器的解
.该疫苗对部分女性的剖学差异,使得疫苗在女性生殖器的黏膜组织中可能比在男性生殖器的表皮组织更容易引起免疫保护作用[
１９]
以包含缺失的.gD蛋白及部分感染细胞蛋白(infectedcellprotein４matrixＧM２制成的亚单位疫,ICP４苗GE)
N,０再０３加,
已入进佐入剂４
Ⅰ２１２g２４８
():微生物与感染 JournaloicrobesandInections,Auust２５,２０１９,１４４２４６Ｇ２５１fMfg
期临床.Ⅰ期及Ⅱ期a临床研究发现,接种人群在接受最有效的剂量后,针对gD２中和抗体免疫应答可持续升高,、ICP４的T细胞及
病毒增殖率减少了
５０％,在１２个月内具有保护作用[２
１Ｇ２２
]床正在评估GEN００３的优化配方[２
１]
.目前Ⅱ期临g
D蛋白依然是亚单位疫苗的主.要成分,未来将在gD蛋白基础上对各类亚单位疫苗进行改进,使其在HSVＧ２血清阳性/阴性的男、女性中均有较好的免疫保护作用.
２．３ 复制缺陷疫苗
已敲除一个或多个病毒复制必需基因的复制缺陷病毒(disabledinfectioussinglecy
cle,DISC能在表达相应基因的补充细胞系中增殖.因此),只进入人体后只能进行１轮复制,具有较高的安全性.研究表明用复制缺陷的病毒免疫接种后,机体对野毒株的攻击可产生保护性免疫[
１１,２０
]２．３．１ 预防性疫苗 HSV５２９为敲除.ul５和ul２９的复制缺陷病毒,在动物模型中表现出病毒脱落减少,致使疾病程度减轻,从而降低死亡率.目前已进入临床Ⅰ期试验.在临床Ⅰ期,对血清阳性以及血清阴性患者的检测,以及患者所引起的生殖器免疫反应评估正在进行中[
２３Ｇ２４
]具有.(u编码糖蛋白gΔgDＧ２)仅s在６基因(表达DHSVＧ２gD的互)补缺失的HSVＧ２细胞系中增殖,只能进行１轮病毒复制.在小鼠模型中,ΔgDＧ２是安全的、有免疫原性的.当HSVＧ１和HSVＧ２攻击时,疫苗免疫产生的抗体可提供阴道或皮肤的完全保护效果,具有进行人体临床实验的潜力[２５
]新型表达gD２的复制缺陷型病毒疫苗.gD２CD８,可引发强烈的CJ２Ｇ
HSVＧ２特异性记忆CD４＋
和＋
T细胞反应.CJ２ＧgD２与野生型HSVＧ２感染细胞后均有效表达gD２生型HSVＧ２复制能力降低,且两者共感染细胞后.经CJ２ＧgD２免疫的小,使野鼠可在HSVＧ２阴道攻毒后降低病毒排放,减轻后肢瘫痪症状,减少生殖器病变,病死率亦随之下降[
２６]
２．３．２ 治疗性疫苗.H的HSVＧ２突变 缺失ul２２即缺失编码糖蛋白g毒株,
有复制缺陷,只能在重组表达HSVＧ２ul２２基因的细胞中生长.接种患者
后在人体内只能进行１轮复制,不能２次感染细胞.以复制缺陷病毒疫苗为治疗性疫苗,可降低免疫缺陷人群再次感染HSVＧ２时的重激活所引起的临床症状.在豚鼠和小鼠模型上均表现出较好的免疫原性和安全性.对生殖器疱疹复发的患者进行随机、对照临床试验,其安全性已被证明,但所产生的免疫
效果与安慰剂对照组无明显差异,还须进一步
探究[
２７]
尽管复制缺陷疫苗的安全性已被证明.,但该类
病毒仅被敲除了极少数的基因(gD、ul２２等),在自然界中,如果因基因重组而恢复其野生病毒的复制能力,引起的后果将是不可想象的.同时,复制缺陷疫苗免疫效力还仅限于动物模型,对人体的免疫力还未得到有效评估,安全性与免疫效力共存的复制缺陷疫苗正在研发中.．４ 减毒活疫苗
HSVＧ２０ΔNLS是HSVＧ２ICP０
－
突变疫苗株,由于干扰素(interferon超敏反应,其毒性在减弱.接种H,IFN体内明显SVＧ２０)Ｇ
ΔNLS突变株后,
机体表现出病毒传播率和脱落率的降低,减少了发病率和死亡率.经高剂量突变株免疫后机体可抵抗
HSVＧ２的攻击,
在小鼠模型中表现出低毒力与免疫原性之间较好的平衡[２８Ｇ２９]
苗高１０~１００倍的保护效,可产生比gD２亚单位疫
力,
是一种具有潜力的HSVＧ２候选减毒疫苗[２
９Ｇ３０
]核糖核苷酸还原酶(IC.P１０结构域缺失的HSVＧ２突变株被用于预防)
的大亚基蛋白激酶HSVＧ２感
染和疾病的潜在疫苗.该病毒被命名为ICP１０
PK,缺乏PK活性和转化潜能ICP１０蛋白的表达.CP１０ΔPK在小鼠模型上表现出较低的病毒拷贝数,且减少了病毒在小鼠中的潜伏数量,降低了病毒重激活能力,免疫动物后产生HSV特异性体液和细胞免疫,对HSVＧ２感染及导致的疾病表现出较好
的保护效果[
３１
]BioVex生物技术公司开发的一种.减毒活病毒
疫苗ImmunoVex
而可抑制HSV的,病敲毒除免了疫与逃免避疫.逃除逸了相H关SV基因糖从蛋
白gC与C３b结合以抑制补体级联反应的活化外,HSV也编码阻断IFN反应和抑制抗原呈递给
D８＋
T细胞的蛋白质.通常情况下,被敲除的基因会抑制主要组织相容性抗原的呈递、树突细胞活化和IFN反应.在豚鼠实验模型中,双倍剂量的疫苗注射可诱导出较好的免疫应答,目前正在进行期临床研究实验.希望此疫苗候选株可同时提供预Ⅰ
防和治疗的功效[
１９]
HSVＧ２糖蛋白.gE缺失突变株(g
E２Ｇdel病毒)同样作为具有复制能力的减毒活病毒疫苗候选株,不能从神经元细胞体到轴突末端顺行转运,其毒性较野生型毒株低５个数量级.在小鼠模型中,除非将以高滴度的gE２Ｇdel病毒直接注射到大脑中,
其２ΔIC柳蕾,等:单纯疱疹病毒２型疫苗的研究进展
他接种途径和剂量gE２Ｇdel病毒是安全的,
且作为预防性和免疫治疗性疫苗是有效的[
１１,３２]
减毒活疫苗被敲除了与病毒毒力、潜伏力等相
.关的基因,在机体细胞中正常复制和增殖,可引起较
强烈的CD４＋和CD８＋
T细胞免疫反应,
具有较高的免疫原性.但是减毒活疫苗可能会被重激活,与野生毒株发生基因重组,传染给免疫能力低下者,对动物及人体安全性造成潜在的威胁.未来在研究减毒活疫苗的过程中,在检测其免疫效果的同时,对其安全性也应进行重点评估[
１９]
．５ DNA疫苗
.DNA疫苗又称核酸疫苗或基因疫苗,是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内,使外源基因在活体内表达,产生的抗原激活机体的免疫系统,从而诱导特异性的体液免疫和细胞免疫应答.
．５．１ 预防性疫苗免疫的方式,以便在人体中引起更强烈的免疫反应 大多数DNA疫苗采用加强
.而在之前的研究中,采取表达gD的质粒载体与修饰过表达gD的重组牛痘病毒载体(MVAＧgD２结合的方式.当MVAＧgD２载体初次免疫,之后)相再以MVAＧgD２加强免疫时,对gD反应IgG的抗体和针对HSVＧ２的中和抗体反应最强,在小鼠模型和人体中均能发现T细胞数目增加以及T细胞免疫反应增强[
１９
]．５．２ 治疗性疫苗.码子优化基因(g
D２＋V VCPL１Ｇ１/H１B２０)１和,
是由包含佐剂２个密Vaxfectin的构成的DNA治疗性疫苗.在HSVＧ２血清阳性人群的Ⅰ/Ⅱ期研究中,疫苗接种者经过９个月病变程度可降低５７％能够引起ul４６,
特异性的检测到的T病细胞免疫反应毒的拷贝数也[２０减]
另一种DNA治疗性疫苗候选株为COR.少,且Ｇ１含密码子优化基因gD２和由泛素溶解而缩短,
的
包D２能增强细胞毒性T细胞的产生.临床验中,,CORＧ１对HSVＧ１/２血清阴性者是安全的Ⅰ期检,且能够引起gD１特异性的T细胞免疫反应,
但不能引起抗体反应[３３
][
.CORＧ１的临床II期结果评估即将进行２０]
由以上可.知,DNA疫苗采用加强免疫方式并
加以佐剂辅助会引起免疫反应的增强作用.．６ 多肽疫苗
单一的免疫显性T细胞抗原表位或中和抗体抗原表位可以使机体产生免疫保护反应,因此可使用单一的合成多肽来使机体产生免疫反应,从而得
２４９
到免疫保护效果[３]
细胞表位或者B细胞表位作为疫苗的免疫原,HSVＧ２的多肽疫苗通常是以T
[
１１]
２．６．１ 预防性疫苗 常见类型的限制性表位.在
g
B２的HLA上,A∗０２０１表位与其佐剂热休克蛋白(heatshockprotein试验已开始.该研究旨在确定肽,HSP)的免疫接种“接受者”Ⅰ期临床是否可以
引发高水平的针对HSV抗原的CD８＋T细胞特异性免疫反应.HSV血清阴性者和HSVＧ２血清阳性者均会作为受试者[
３４
]Pan等的研究发.现,HSVＧ２糖蛋白g、gBgGg、gI的抗原多肽表位gB２４６６Ｇ４７３４９１小鼠后均可产生抗体、gG２５７２Ｇ５７９和gI２２８６Ｇ２、gC２、g
CE２１６Ｇ、２２３、E２４８３Ｇ９５接种,对HSVＧ２引起中和反应[３
５]
２．６．２ 治疗性疫苗.种３５聚HSV 治疗性疫苗HerPV由HSVＧ２的３２Ｇ２多肽与重组HSP７０非共价连接后构成,且这些多肽来自HSVＧ２各个复制周期的２２个蛋白.Ⅰ期临床试验中,HerPV在
HSVＧ２阳性受试者中诱导出明显的CD４＋
T和
CD８＋
T细胞免疫反应.此候选株免疫接种HSVＧ２
阳性受试者后可同时引起针对HSVＧ２抗原强烈的
CD４＋T和CD８＋
T细胞免疫反应,也是首个基于人类HSP针对病毒抗原产生免疫反应的疫苗候
选株[
３６]
与H.SV识别相关的糖蛋白抗原多肽是构建多肽疫苗时的重点选择,将此类抗原多肽与人体重组蛋白组合可达到更好的免疫保护效果.
３ 展望
HSVＧ２严重影响了人类的健康,
流行病学调查发现生殖器疱疹已经成为青少年的主要传染性疾病之一.但针对发病率较高,且对公共卫生具有明显积极意义的HSVＧ２疫苗研发,经过若干技术策略的改进和不同规模的临床试验,仍然没有得到明确的结果.多种类型的疫苗候选株已经进入临床实验阶段,而研究人员也在不断地探索新的方法,使HSVＧ２疫苗的成功研发成为可能.
近日,通过传统的酶切和质粒基因重组方法构建出一系列HSVＧ２突变株,分别缺失了LAT中的
TATAbox,ICPＧ４连接位点,miRＧI、miRＧII基因片段.在豚鼠模型中,可降低急性期HSVＧ２在体内的病毒载量和组织损伤,但是不能预防病毒的重激活.也许通过此类方法可以构建出缺失LAT其他片段的突变株,以其在急性期和潜伏期方面均能产生较
好的抗病毒能力[
３７]
.２２２g
２２５０
():微生物与感染 JournaloicrobesandInections,Auust２５,２０１９,１４４２４６Ｇ２５１fMfg
近来,一种运用纳米技术构建的树突状大分子
及多阴离子的微生物杀灭剂(microbicides病毒进入并可引起较强烈的抗病毒免疫反应),可抑制.此微生物剂可针对病毒进入的关键分子gB和硫酸乙酰肝素(heparansulfate,HS子,阻止病毒进入.而在后期临床的动物实验中)、形成抑制分gD、gH/g
L,期望此微生物剂本身可以具有很强的疫苗效力或者与
其他疫苗协同作用发挥更大的作用,作为将来
SVＧ２的治疗性疫苗或预防性疫苗[３
８]
另有实验室利用CRISPR/Cas９的.技术,
通过定向的基因突变方法改造HSVＧ１有特定突变基因的缺失突变株.其在急性期和潜伏
,
克隆构建出了具期均能起到较好的减毒作用和免疫效果[３９Ｇ４０]
还未达到理想状态,但也为将来HSVＧ２疫苗的研究,虽然
提供了一些思路.相信通过科学与技术的不断改进,最终可以研制出安全性与疫苗效力并存的SVＧ２疫苗,HSVＧ２的有效控制将为可实现的
目标.
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