非甾体抗炎药的研究进展及其合理使用

西南国防医药２００８年第１８卷第３期　非甾体抗炎药的研究进展及其合理使用　刘　（四川大学望江医院，四川成都６１００００）　文献标识码Ａ　文章编号１００４—０１８８（２００８）０３—０４６０—０２　关键词非甾体抗炎药；研究进展；合理使用　Ｒ　９７１．１　中图分类号非甾体抗炎药（ｎｏｎｓｔｅｒａｉｄａｌ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｅｙ　ｄｒｕｇｓ，　ＮＳＡＩＤｓ）应用于临床已有１００多年的历史，具有良好的抗炎、　解热、镇痛作用，广泛用于风湿性疾病、类风湿性疾病、炎性疾　病、疼痛、软组织和运动损伤、痛经及发热的治疗，近年来经过　研究逐步用于心血管疾病及肿瘤的预防。ＮＳＡＩＤｓ是目前处　方药和非处方药用量最大的药物之一，但使用ＮＳＡＩＤｓ的患　者中约１／３发生药物相关不良反应，１Ｏ　患者需停药。　ｊ。本　文就ＮＳＡＩＤｓ的作用机制、研究动向及合理使用作一综述。　１非甾体抗炎药的分类　按照其化学结构分为七大类，包括：①甲酸类：也称水杨　酸类，代表药物是阿司匹林等；②乙酸类：代表药物为双氯芬　酸钠、吲哚美辛等；③丙酸类：代表药物为布洛芬、奈普生等；　④昔康类：吡罗昔康、美洛昔康等；⑤昔布类：塞来昔布、罗非　昔布等；⑥吡唑酮类包括氨基比林、保泰松等；⑦其他：尼美舒　利等　。还可根据其对花生四烯酸（ａｒａｃｈ试ｏｎｉｃａｃ．ｄ，ＡＡ）的不　同代谢途径来分类。按其对环氧酶（ＣＯＸ）、脂氧酶（Ｌ（）Ｘ）的　代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶／ｔ１￣＇氧酶　抑制剂或脂氧酶抑制剂。根据对ＣＯＸ抑制特性将ＮＳＡＩＤｓ　分为四类：第一类Ｃ０ｘ一１倾向性抑制剂，如小剂量肠溶性阿　司匹林；第二类为非选择性ＣＯＸ抑制剂，如吲哚美辛、双氯芬　酸等；第三类为选择性ＣＯＸ一２抑制剂，如美洛昔康等；第四　类为ＣＯＸ一２特异性抑制剂，包括罗非昔布等“　。　２非甾体抗炎药作用机制的研究　２．１环氧酶和脂氧酶途经在关节炎症中，重要的炎症因子主　要有前列腺素和白三烯，它们均可促进白细胞趋化，增加血管通　透陛，促进组织红肿；此外，前列腺素还可以使痛觉神经末梢增　敏，产生疼痛。大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎　性、肿瘤等各种病理条件下，各种组织细胞受到刺激的细胞膜磷　脂在磷脂酶Ａ２的作用下释放花生四烯酸（ＡＡ），ＡＡ有两种主要　代谢途经：①花生四烯酸经过脂氧酶（ＬＯＸ）作用产生白三烯；②花　生四烯酸经过环氧酶作用催化形成前列腺素Ｗ＿，Ｇ２，再经内过氧　化物酶催化形成ＰＧＨ２，ＰＧＨ２在异构酶作用下生成ＰＧＥ２，在血　栓素合成酶作用下生成血栓烷素ＴＸＡ２和血栓素ＴＸＢ２。前列腺　素（ＰＧｓ）、血栓烷素（Ｔｘｓ）、白三烯（ＬＴｓ）是三种主要参与炎性反应　的生物活性物。而ＮＳＡＩＤｓ主要是通过抑制环氧化酶（Ｏ０Ｘ）、阻　断前列腺素和血栓素ＴＸＡ２的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血　小板聚集等作用“　ｊ。　２．２　Ｃ（＝）ｘ家族／Ｏ３Ｘ异构体理论到目前为止，已经发现三种环　氧化酶：Ｏ３Ｘ一１，　（一２，Ｏ３Ｘ一３。对于Ｏ３Ｘ一１和ＯＤＸ一２的认　识是不断更新和深入的过程。既往认为ＯＤＸ一１在体内各种组织　中广泛表达（结构酶），主要起维持正常生理功能的作用：（］０　一１诱　导产生的前列腺素ＦＥＥ２和Ｐ（　的平衡起着维持胃肠道粘膜的完　整性、调节肾血流量的功能，通过诱导产生ＴＸＡ２维持血小板凝聚　功能，通过诱导Ｐ（　产生维持内皮细胞功能。而０（Ⅸ一２在大多　数正常组织中无表达（诱导酶），其主要表达在炎症部位巨噬细胞、　成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等部位。基于以上理论，一般认为　ＮＳＡⅡ　通过抑制∞　一２产生抗炎、镇痛等治疗作用，而通过抑制　ＯＤＸ一１产生胃肠道和肾脏等部位的不良反应；而选择性∞　一２　抑制剂在保证相应的治疗作用下，减少了胃肠道方面的不良反应。　然而，随着对∞　研究的进展，越来越多的证据显示两种　ＯＤＸ生理和病理功能上有很大重叠：发现∞　一１不仅是结构酶，　也是诱导酶；而∞ｘ一２不仅是诱导酶，也是结构酶　。正常情况　下，各组织细胞中仅表达非常少量的∞　一２，但当病理状态下炎　症处，∞　一２表达急剧增加，尤其是在急性炎症反应中起主要作　用。但是生理情况下，ＯＤＸ一２也在大脑、输精管和肾皮质的表达　较多，在小鼠的实验中证实∞　一２的基因表达对其正常生理功能　是有影响的，提示适量的∞　一２基因在某些组织某些特定时期的　表达是身体所必需的∞。因而，不断有基础研究和临床研究表明　ｏ（）Ｘ一２选择性抑制剂会造成尿钠和尿量减少、急性尿潴留，可能　影响骨骼修复　。特异陛ＯＤＸ一２抑制剂（如罗非昔布）因打破体　内∞　一１与∞　一２的平衡而　芎潜在的心血管危险性，因而传　统所谓“ＯＤＸ一２抑制作用越特异，副作用越小”的观点可能是错误　的∽。２００２年，Ｓｍｍｎｓ研究组发现ＯＤＸ一１的变异型，命名为　ＯＤＸ一３，而它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。但人　体内ＯＤＸ一３是不是仅为ＣＯＸ一１的变异或ＯＤＸ同工酶不止于我　们现在了解的这么多？现在还不能肯定回答唧。　２．３　ＮＳＡＩＤｓ的作用机制除此之外，非甾体抗炎药的作用　机制还包括：解除氧化磷酸化偶联；从血浆蛋白里置换出内源　性抗炎多肽；抑制溶酶体酶释放；抑制补体活化；拮抗激酶活　性及其产生；抑制氧自由基产生；抑制白细胞聚集和黏附　。　不同的ＮｓＡ　因为化学结构的不同，在体内发挥抗炎作用　的途经也存在差异，不能仅依靠ＣＯＸ理论去解释。　３非甾体抗炎药的研究动向　３．１经典的非甾体抗炎药的研究经典的非甾体抗炎药如阿司　匹林、吲哚美辛等，它们的治疗作用和胃肠道副作用都是抑制了　ＣＯＸ，而在一般剂量下它们不能抑制ＬＯＸ的活性，而且单纯对　ｃ０ｘ的抑制可导致ＬＯＸ活性增高，加速ＡＡ向白三烯的转化。　因此，开发同时对ＯＯＸ和ＬＯＸ具有抑制作用的非甾体抗炎药是　—个新的研究方向。国外近几年来在这方面的研究很活跃，已开　发的双重抑制剂包括美国Ｐｆｉｚｅｒ公司的替尼达普（ｔｅｎｋｈｐ）、丹麦　的替美加定（ｔｉｍｅｇａｄｉｎｅ）、日本的Ｅ一５１１０和ＫＭＥ一４等，但在国　内这类药物还很少用于临床∞。　３．２药物剂型的研究　国内对于非甾体抗炎药的研究通常　维普资讯 http://www.cqvip.com

西南国防医药２００８年第１８卷第３期　是就药物剂型进行革新。例如施贵宝公司的百服宁（　ｂｕｆｆｅｒｉｎ），是扑热息痛和咖啡因制成的复合制剂，以中枢兴奋　药对脑血管的收缩作用来增强扑热息痛的镇痛作用，西尔药　厂的奥湿克（ａｒｔｈｅｏｔｅｃ）是双氯酚酸钠和米索前列醇的复合制　剂，利用米索前列醇对抗胃及十二指肠溃疡的特性使其成为　一种含胃及十二指肠粘膜保护剂的ＮＳＡＩＤ，又如先锋医药公　司的戴芬（ｄｉ—ｖｉｄｏ），每粒含７５　ｍｇ双氯酚酸钠，其中２５　ｒｎｇ　为速释肠溶颗粒，可迅速释放缓解症状，其余５０　ｍｇ为缓释颗　粒，可维持长时间平稳持久的药效。此外还有很多种的　ＮＳＡＩＤ剂型都是针对该类药物的特点而设计，以求达到更好　的治疗效果ｃｓ　。　３．３一氧化氮供体型非甾体抗炎药传统的ＮＳＡＩＤｓ和环　氧化酶一２选择性抑制剂临床应用极为广泛，但严重的胃肠道　和新近发现的心血管不良反应了它们进一步的应用。一　氧化氮（ＮＯ）供体型ＮＳＡＩＤｓ（ＮＯ—ＮＳＡＩＤｓ）的研发是近年来　减少ＮＳＡＩＤｓ和ＣＯＸ一２选择性抑制剂不良反应的重要策略，　此类药物既具有ＮＳＡＩＤｓ的抗炎、镇痛作用，又具有ＮＯ介导　的胃肠道和心血管保护作用。迄今为止，已有一些Ｎ０一　ＮＳＡＩＤｓ进入不同阶段的临床研究，其中ＮＯ一萘普生已进入　Ⅲ期，Ｎ０一阿司匹林处于Ⅱ／Ⅲ期，ＮＯ～扑热息痛进入Ⅱ期，　ＮＯ一氟比洛芬、ＮＯ一布洛芬药已在Ｉ期，ＮＯ一酮基布洛芬和　ＮＯ一双氯芬酸等即将进入临床研究０　。　４非甾体抗炎药的合理使用　ＮＳＡＩＤｓ常见不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒　性和过敏反应等“　。对待ＮＳＡＩＤｓ事件，既不要因噎废食，否　定一切，也不要掉以轻心、麻痹大意，要认真掌握各个药物的　特点，区别使用“”。临床使用非甾体抗炎药时，应遵守以下几　条原则“　。（１）正确诊断，严格掌握ＮＳＡＩＤｓ的适应证，防　止滥用。任何药物，长期、大剂量或不合理使用都会带来安全　隐患。ＮＳＡＩＤｓ用于解热一般限定服用３　ｄ，用于止痛一般限　定服用５　ｄ，不得长期或大量服用，以最大限度降低和避免不　良反应的发生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量。（２）不　能联合用药，只能使用一种，以免副作用累积发生。（３）　ＮＳＡＩＤｓ应尽可能以最低剂量，最短的疗程来发挥效应，对风　湿性疾病尽早加用改变病情的药物，使ＮＳＡＩＤｓ得以尽早减　量。（４）根据每个病人的个体情况来区别用药，在用药过程中　不断调整，以求达到最好的治疗效果，最小影响的毒副作用。　（５）尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响。对既往有　溃疡病、高血压、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血　钾、高血钠或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类抗感染药　等患者，应慎用或避免使用ＮＳＡＩＤｓ药物。（６）老年人慎用。　必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药　方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用　ＮＳＡＩＤｓ而出汗过多、体温骤降而致虚脱甚至休克，同时应注　意对胃黏膜的保护。（７）发现ＮＳＡＩＤｓ致消化性溃疡或出血、　肾损害等并发症时应立即停药，同时对已经出现的并发症积　极治疗。长期应用ＮＳＡＩＤｓ患者应定期检查血常规及大便潜　血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降，　应立即停药。用药期问应戒烟、忌酒，不服用含咖啡因的饮料　・４６１・　或酸性饮料。（８）加用胃黏膜保护剂以减少ＮＳＡＩＤｓ对胃肠　道的损害。为了减轻胃肠道的直接刺激作用，可以嘱患者餐　后服药。另外，可加服人工合成的前列腺素Ｅ１衍生物米索前　列醇，起到保护胃肠黏膜的作用。据报道，奥美拉唑４Ｏ　ｍｇ，　ｑｄ，共８　ｗ，可使服用ＮＳＡＩＤｓ引起的胃肠溃疡愈合率达９５％。　雷尼替丁１５０　ｍｇ，ｂｉｄ，其愈合率为５３％。米索前列醇具有抗　分泌及胃黏膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。　４２０例骨关节炎患者在接受布洛芬、毗罗昔康或萘普生治疗的　同时加服米索前列醇１００　ｇ或２００　ｇ，ｑｉｄ，结果溃疡发生率　分别为５．６％和１．５％，而安慰剂组为２１％。在５９８例骨关节　炎患者中，２００例服用奥湿克（每片含双氯芬酸５０　ｍｇ，米索前　列醇２００　ｕｇ），２００例服用吡罗昔康，１９８例服用萘普生，４　ｗ　后经内窥镜检查，３组黏膜糜烂发生率分别为１２％、３１％和　４７％。但世界范围的有关研究结果指出：服用米索前列醇２００　ｇ，ｑｉｄ，９　～１２％的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。　５展望　目前，ＮＳＡＩＤｓ领域还有很多问题未搞清楚：ＣＯＸ一３的生理　病理学意义如何？开发ＬＯＸ／Ｏ０　双效抑制剂是否就是今后的　发展方向？总之，随着药物化学、分子生物学、分子药理学等学科　的交叉、渗透、融合，人们将会阐明ＮＳＡＩＩ）ｓ确切的作用机制，开发　出更加高效安全的ＮＳＡＩＤｓ药品。作为临床医务人员，随着科技　进步，需要不断地更新知识体系，从全面的多学科角度了解药物　在人体内的作用机制，以循证医学的态度去观察、选用正确药物　来服务患者，减少毒副作用的发生。　参考文献　［１）余庆生．非甾体抗炎药的近况［Ｊ］．上海医药，２００５，２６（６）：２６３—２６５．　［２］杨藻花药理学和药物治疗学　北京：人民出版社，２０ｏｏ：６６３—６％　（３３陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学［Ｍ３．１５版．北京：人民卫生出　版社，２００３：１７９．　［４）姚中强，丁孟学，韩淑玲．非甾体抗炎药ＥＪ］．北京医学，２００５，２７　（５）：２９５—３００．　（５３朱华，邹峥．非甾体抗炎药临床作用与副作用研究进展ＥＪ］．江西　医药，２００７，４２（３）：２６８—２７１．　［６］李梦涛，曾小峰．非甾体抗炎药的过去、现在和将来ＥＪ］．继续医　学教育，２００６，２０（２８）：２４—２９．　Ｃ７３崔旭蕾，郭向阳，任．非甾体抗炎药临床应用的研究进展　ＥＪ］．国际麻醉学与复苏杂志，２００７，２８（２）：１２２—１２４．　［８］石浩强，蔡怡，黄海，等．非甾体抗炎药评述ＥＪ］．临床医学，２００６，　２６（１）：８５—８６．　（９３张奕华，季晖，彭司勋．一类新型的抗炎镇痛药物—～一氧化氮　供体型非甾体抗炎ｒＪ］．药学学报，２００７，４２（４）：３５２—３５７．　［１Ｏ］温晓娜，毛静怡．非甾体抗炎药的不良反应［Ｊ］．中国药师，　２００６，９（１Ｏ）：９５９—９６０．　（１１３孙忠实．对非甾体抗炎镇痛药的研究和再评价［Ｊ］．中国社区医　师，２００６，２２（３０１）：１８—２１．　（１２３吴飞华，杜向群，陈晓文，等．非甾体抗炎药物不良反应发生机　制及防治［Ｊ］．上海医药，２００７，２８（１０）：４６７—４６９．　收稿日期：２００８—０１—０８