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专利技术交底
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一、专利名称 填写专利的暂定名称，尽量简洁，不超过20字 内酰胺类抗生素及其制备方法和用途 1、介绍现有技术的基础情况，例如介绍现有药物的用途、化学结构、合成二、现有技术 路线、物理化学性质等。 2、特别需要指出现有技术的缺陷以及缺陷产生的原因。 抗生素是临床使用的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及三环β-内酰胺类等。其中，青霉素和头孢菌素统称为β-内酰胺类抗生素，它们的化合物分子中都含有β-内酰胺结构，青霉素化合物分子中的母核结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA)或其衍生物，见结构通式I，头孢菌素化合物的母核结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物，见结构通式II： 其中： R1选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基； 近年来各种感染性疾病特别是恶性感染性疾病的发展受到高度重视，药物化学家对各种青霉素和头孢菌素母核结构进行了大量的结构改造工作，结构改造基本上都是在青霉素或其衍生物母核6-APA的3位羧基形成各种酯和6位游离氨基上引入各种酰胺侧链，在头孢菌素C母核的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物的7-氨基上引入各种酰胺侧链，就得到许许多
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多的抗生素。这些结构类似的抗生素在临床上的广泛应用产生了一个细菌耐药性问题，而且存在交叉耐药性。解决抗生素的细菌耐药性问题是当务之急，尤其是像青霉素和头孢菌素这类在临床上应用较多且原本抗菌效果很好的抗生素。 1、详细说明专利所采用的技术方案。 三、技术方案 例如介绍化学结构式、合成路线、试剂的选择、助剂的作用。 一种β-内酰胺类双抗生素化合物，由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成，其化学结构通式如III所示： 式中： R3选自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式II所示的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构； 其中： R1选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基。
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制备方法： 反应流程如下： 合成步骤： (1)制备具有相应R基团的二元酸活性酯IV：在干燥反应瓶中加入具有相应R基团的二元羧酸和THF或N，N-二甲基甲酰胺，冷却到-5℃后再依次加入DCC和N-羟基丁二酰亚胺，保温搅拌5-7小时，用TLC跟踪反应，滤除不溶物，减压回收溶剂，加入适量低极性溶剂，就得到具有相应R基团的二元羧酸活性酯IV； (2)在250ml三颈瓶中，加入7-ADCA 2.14g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加上述己二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，干燥，得目标化合物白色固体2.0g，mp＞220℃，产率74.3％。 MS m/z(ESI)：509.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.25-9.32(m，2H，NH)，6.66-6.73(m，2H，CH)，5.61-5.69(m，2H，C7-H)，5.24(d，1H，C6-H)，5.19(d，1H，C6-H)，3.15-3.30(m，4H，CH2)，2.05-2.20(m，4H，CH2)，1.49-1.60(m，4H，CH2). 四、技术优点 1、指出本专利与现有技术的区别，例如在结构式、原料选择、官能团、合成路线上的区别等。
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2、结合化学原理或者药理，说明上述区别带来了哪些技术有点和效果。 1、体外抗菌实验证明，本发明β-内酰胺类双抗生素化合物具有显著抗菌活性，且可克服现有抗生素化合物的耐药性，因此是一类新的抗菌化合物，可用于制备抑菌剂或杀菌剂，也可用于制备抗感染药物。 2、根据药学常识，本发明化合物可制成药学上可接受的盐类或水合物。 3、本发明为抑菌或杀菌提供了一类新的化合物，为临床提供了一类克服耐药性的抗菌药物来源。 五、药物表征 1、药物的表征数据；包括光谱、质谱、晶型衍射图等。（必须） 拉曼光谱(cm-1)：3438，3100-2700，1729，1618.1520，1443，1258 ； 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ：8.67(s，1H)，7.63(d，1H)，7.15(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.97(m，1H)，3.64(s，3H)，3.57(dd，1H)，3.47(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.51(dd，1H)，2.41(dd，1H)，2.13(m，1H)，1.92(ddd，1H)，1.12(ddd，1H)，1.12，0.90(m，4H)，0.90(d，3H)。 1、通过微生物或者动物实验验证有效性；若需要动物造模，则需要说明造六、药效实验 模方法。（必须） 2、若有人体临床实验数据，可以尽量提供。（非必须） 抑菌试验 1.测试化合物及对照药物 测试化合物为本发明双抗生素化合物，在此有代表性地选用实施例1，6，8，10，11，16，19，21，26，30，31，32，33，34，35，36，41，49，52，54所制备的化合物(以实施例序号为相应化合物编号)，阳性对照药为氨苄青霉素和头孢氨苄。将本发明双抗生素化合物
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和阳性对照药分别用少量DMSO溶解后加入0.9％生理盐水配制成浓度为128mg/ml溶液置4℃冰箱备用。 本发明化合物和阳性对照药最低抑菌浓度(MIC)表 由表1可见，本发明双抗生素化合物具有显著的抗菌活性，且多数优于对照药物氨苄青霉素和头孢氨苄，因此本发明双抗生素化合物及其盐类或水合物可用于制备抑菌剂、杀菌剂或治疗细菌感染的药物 1、前体药物需要药代实验。（必须） 七、药代实验 2、其他药物若有药代实验则提供。（非必须）
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