抗癌药物的研究和应用

抗癌药物的研究和应用

06生物科学（1）班 何巧婷 200624041115

摘 要 癌症是严重危害人类健康的一大顽症,近年来抗癌药物的研究取得了较大的进展,本文就目前抗癌药物研究领域较活跃的几个方面的研究进展进行了综述,内容包括以天然产物为原料的抗癌药物,抗癌药物靶向制剂, 血管生成抑制剂，影响细胞信号转导的抗癌药物，基因工程药物,纳米材料抗癌药物，微量元素与癌症的关系。

关键词 抗癌药物,天然产物,血管生成抑制剂，细胞信号转导，基因工程，纳米，微量元素

前言

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一,攻克癌症一直是世界瞩目的研究课题。界卫生组织调查表明癌症患者正在逐年增加,我国癌症年发病人数在120万左右,每年死于癌症的人数高达90万人以上[1,2],现已成为仅次于心血管病的第二大杀手.细胞增殖与凋亡的非平衡匹配及其转移扩散是恶性肿瘤发生的基础。胞凋亡的干预即细胞增殖与凋亡的是肿瘤疾病治疗的重要途径和手段。正常生理状态下,适时、适度的细胞凋亡对生物体清除衰老和具有潜在危险的细胞,维持基因组的稳定性和正常个体的发育是非常重要的,在肿瘤存在的情况下诱导肿瘤细胞凋亡可达到肿瘤治疗的目的。多金属配合物具有抗肿瘤活性及诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此,抗癌药物的种类、结构、性质、作用机制、及其应用现状的调研是抗癌药物诱导肿瘤细胞凋亡(治疗性细胞凋亡干预)的研究内容.随着分子生物学、分子药理学、热化学、光谱学等众多学科对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究,抗癌药物的研究水平明显提高,特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发,近年来已出现不少新型

的抗癌物。本文就目前治疗性细胞凋亡干预研究领域较活跃的几种抗癌药物的研究进展进行了综述。

1天然产物中提取抗癌活性成分

从天然产物中寻找预防和治疗癌症的活性成分一直是药学工作者和化学工作者关注的热点,我国已经对2000多种植物进行了抗癌活性的筛选,其中约有190种在动物试验中显示了抗癌活性[3],许多复方中药也被证明具有一定的抗癌作用。另外,将天然产物作为结构先导,对其进行修饰、改造进而合成新的抗癌药物的研究也发展得十分迅速。下面列举了近年来这方面研究的热点。

1.1 喜树碱类

喜树碱(结构式8,camptothecin,CPT)是60年代从我国植物喜树中提取分离的一种化合物,通过体外研究发现了喜树碱的抗肿瘤活性。985年,人们发现喜树碱是作为细胞核中拓扑异构酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制剂来发挥抗肿瘤活性的,结构式8(R = H, OH)该酶在DNA的复制、转录和修复中发挥了关键作用[16]。目前,人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物,现在,已有一系列此类药物出现并进入临床应用或临床试验阶段,如伊立替康(CPT 11),拓扑替康(TPT),10-羟基喜树碱(HCPT),鲁比替康(9-NC),9-氨基喜树碱(9 -AC)等对结肠癌,(非)小细胞肺癌,卵巢癌等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是Wall等在20世纪70年代首先从短叶红豆杉(raxusbrevifolia)的树皮中分离提取出来的[1],它及其半合成产物紫杉醇特尔(docetaxel)具有新的抗癌机制,其抗肿瘤作用

是通过促进微管聚合及抑制其解聚作用,终止癌细胞的有丝,导致癌细胞的死亡.经临床检验,紫杉醇类药物对卵巢癌、乳腺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著疗效。

1.3 天然抗癌草药

近年来,中草药由于在提高肿瘤病人的免疫功能、降低毒副反应等方面的突出作用引起了越来越多的关注。从陈皮中提取的多甲氧基酮,藜芦、葡萄、虎杖等植物中提取的白藜芦醇,从中药粉防己中提取的粉防己碱,沙姜中的对甲氧基肉桂酸乙酯[4],中药补骨脂种子中的补骨脂素[5]等已被证实有较好的抗癌作用.天然产物的研究与开发历来是人类寻找新药的重要手段,结合我国对天然产物研究的传统优势,借助现代化的提取、修饰、改造技术、必然会发现一些新的抗癌有效成分,在治疗恶性肿瘤方面开辟新的思路和途径。

14海洋天然产物

对海洋天然产物的抗癌作用,近年来也有较多的研究,有些海洋天然药物已进入临床应用或临床试验阶段。与陆地生物相比,海洋生物往往具有新颖的化学结构,而且一种海洋生物常含有多种活性物质,如海绵中含有多种萜类、生物碱、脂类物质,具有抗肿瘤活性[6]。另有一些海洋天然产物如海兔、珊瑚天然产物的半合成物apledine、苔藓虫素等都被证实具有显著抗癌作用[7],开发前景看好。

2抗癌药物靶向制剂

人们长时间以来所研究和应用的药物都是将癌细胞作为药物的作用靶,因此细胞毒性药物一直是治疗癌症的主要药物。1972年,Folkman首次提出抑制肿瘤血管生成可以作为治疗实体肿瘤的新途径的假说。该假说指出,由于血管生成(是指在已形成的血管的基础上形

成新血管的过程)是肿瘤持续生长和发生转移的必要前提,如能有效抑制血管的生成,就会切断肿瘤生长所需的氧气和营养供应,同时也切断了肿瘤转移的重要通道。使肿瘤处于休眠状态,再联合其他手段就有可能彻底治愈肿瘤[8]。由于血管就像是癌细胞的“粮道”,因此人们常将这种药物形象地称为“断粮”式抗癌药物。近年来,该领域的研究发展迅速,目前,大约有20个~30个这类药物正在进行临床试验。这种全新的抗癌机理使得该类药物具有一定的战略性,人们期望该类药物能够解决抗癌药物的毒副作用问题。然而从理论上讲,抑制血管生成不可能成为人类彻底攻克肿瘤的突破口,临床试验结果也表明,抗血管生成药物远没有人们所期望的那么有效。但它开拓了治疗肿瘤的新思路,并为临床提供了又一条可供选择的治疗途径和一些新的药物。

3 血管生成抑制剂与抗癌转移药

抑制肿瘤血管生成以达到影响肿瘤生长的思路在20世纪70年代时已开始提出,但发展成抗癌药物是近几年的事情,出现了不同类型的血管生成抑制剂,例如抑制金属蛋白酶的marimastat,抑制血管内皮生长的内皮抑制素endostatin等。此类药物的临床确切疗效仍需继续评价。已知的抗癌药当中也有一些能抑制肿瘤血管的生成[8]。癌转移过程中新的血管生长是必要的条件,因此血管生成抑制剂在预防和抑制肿瘤转移中亦起很重要的作用,不少学者企图从此寻找突破口。

4 影响细胞信号转导的抗癌药物

肿瘤细胞形成及增殖过程中涉及到信号转导系统的异常,包括信号蛋白的突变与配基受体结合异常及有关酶功能的变化。抗信号药物企图干扰癌变的分子演变过程,从理论上讲应较作用于癌变后的继发事件的抗癌药物更具选择性和更有效。目前研究的蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶(PKC)及法尼基转移酶(ftase)的抑制剂如苔藓虫素

bryo-statin,Gilvec,OSI-774等,正在进行临床试验。三苯氧胺(tamoxifen)抗人乳腺癌的作用机制有学者亦以此解释。据文献介绍,云南霉素、茶多酚、丹参、姜黄素衍生物及α-双炔失碳酯等的抗癌作用均与影响细胞信号转导的机制有关。

5基因工程药物

利用基因工程,可以更快、更准确地寻找到癌症的致病基因,然后用生物技术将基因修复,从而可以从根本上治愈癌症.用基因工程技术研究开发的药物已取得了不少成绩,应用较广的有干扰素α和γ,白细胞介素2及细胞集落刺激因子G-CSF、GM-CSF,它们对一些肿瘤病人的治疗及促进白细胞的生成发挥了良好的作用[9]。用反义寡聚核苷酸与一些癌基因或mRNA形成互补链,选择性地封闭或抑制癌基因的表达,或抑制端粒酶的活性,已有一些制剂进了临床试用,如G3139对淋巴瘤显示了苗头,目前在深入研究中。

6米科学在抗癌中的应用

纳米技术(Nano scale technology )是一门在0.1 nm~100 nm范围内,利用物质特性,研究其相互作用,并对材料进行加工,制造成具有特殊功能的产品,掌握其原子和分子的运动规律的综合交叉技术体系。由于纳米材料在多方面所表现出来的特性,人们当然希望它能在抗癌方面同样给人们以惊喜。纳米颗粒具有表面积大、表面反应活性高、催化效率高、吸附能力强等优点,为开发新抗癌药提供了新的研究途径。近年来,纳米颗粒抗癌药物的研究取得了较快的进展。德国一家医院的研究人员将一些极其细小的氧化铁纳米颗粒注入患者的肿瘤内,然后施加可变磁场,这些纳米颗粒会升温到45℃~47℃,将癌细胞烧死,而不会影响到周围的其他健康组织[14]。另有一些纳米高分子材料,被发现具有抗癌功能[15]。纳米材料所表现出来的特性预示了其在抗肿瘤方面具有广阔前景。

7微量元素与抗癌

在化疗的同时,一些非药物抗癌的方法同样很受关注。如人们通过研究发现人体内的一些微量元素的含量也与癌症的发生有关。如锌、镁、铜、硒等。其中尤以硒的影响最大,人们在这方面的工作进行得也最为深入。研究表明:硒水平可明显地影响癌基因和癌基因的表达,硒与恶性肿瘤间存在明显的负相相关关系。另有研究表明,癌症患者血清内的Zn的含量比正常人的低[12],这与人体缺锌时免疫力下降有关,而且癌细胞中的Zn的含量高于正常细胞中Zn的含量[13]。原因在于癌细胞的快速增殖需要大量的DNA、RNA和蛋白质,这些物质的合成要依靠含锌的酶的参与,于是便引起了锌在人体内的重新分配,由此出现了上述的结果。与锌相反的是,Cu的含量明显升高,这说明Cu有促进细胞发生癌变的作用,这与许多相关的研究的结论是一致的。在癌症的诊断方面,有研究表明可以采用化学计量学和神经网络方法根据人血清中微量元素的含量对癌症患者进行辅助诊断,建立了微量元素与癌症之间的联系。

抗癌药种类繁多,毒副反应多种多样,新的进展也不局限于上述介绍,例如新近出现的细胞保护剂amifostin能保护不同细胞,减轻放疗、化疗对造血细胞的伤害,并可保护肾脏。已广泛应用的止吐药昂丹司琼(恩丹西酮)及新一代产品,在完成肿瘤化疗的疗程中发挥很大作用,新类型的抗癌药及新的思路不可能全部在本文中概括。当前分子生物学发展迅猛,不断从分子水平和基因水平提供众多的新思路和新靶点,纳米等新技术的发展,提供不少新的制药途径。征服肿瘤的客观迫切需求带动之下,不同学科和不同专业人员紧密协作,向癌症发起猛攻,预计21世纪抗癌药的发展必将有新的飞跃,以实现根治肿瘤的伟大理想。

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