(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 109400600 A(43)申请公布日 2019.03.01
(21)申请号 201811549307.1(22)申请日 2018.12.18
(71)申请人 四川仁安药业有限责任公司
地址 638300 四川省广安市岳池县九龙镇
工业园区健康路仁安段9号(72)发明人 洪武洲 何勇 王科 汪建刚 (74)专利代理机构 成都玖和知识产权代理事务
所(普通合伙) 51238
代理人 胡琳梅(51)Int.Cl.
C07D 457/02(2006.01)
权利要求书2页 说明书5页
(54)发明名称
10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法
(57)摘要
本发明公开了一种产品收率高和产品质量好，工艺简单易行，适宜于工业化生产的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法。该10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，包括以下步骤：S1、制备中间体，将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯；S2、将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，纯化后，得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。采用该10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法反应条件温和，易于操作，产品质量好，收率高，总收率达75％以上，有利于工业化推广应用。
CN 109400600 ACN 109400600 A
权 利 要 求 书
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1.一种10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备中间体，将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯；S2、将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，纯化后，得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。2.根据权利要求1所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S1中将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应的具体步骤为：
S11、避光下将麦角酸加入到甲醇和硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度10±5℃，开启紫外灯照射反应10～18小时，光照反应结束；其中，所述麦角酸与甲醇和硫酸混合液的重量比为1:10-50；其中，甲醇和硫酸混合液中甲醇和硫酸混合液的重量比为1.0-10.0:1.0；
S12、控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到添加有机溶剂的纯化水中淬灭；S13、控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.6±0.2，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在65±5℃下真空干燥7-8小时，得到中间体；
在步骤S2中将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，制得10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的具体步骤为：S21、在反应瓶中加入中间体、有机溶剂、金属氯化物，控制温度20±5℃，加入还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束；
S22、控制温度10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤；
S23、滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±5；S24、控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至10.5±0.5，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，
S25、滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。3.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S11中，所述的紫外灯波长为290-370nm。
4.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S13和步骤S23中，所述的碱溶液是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的水溶液。
5.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S12和步骤S21中，所述的有机溶剂是指三氯甲烷、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲醇、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S21中，所述的金属氯化物是指三氯化铝、二氯化锌、氯化钙、氯化钴中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步骤S21中，所述的还原剂是指硼烷、四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、BH(CH3COO)3中一种或几种。
8.根据权利要求2所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，其特征在于：在步
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骤S21中，所述的稀酸是指盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、硫酸氢钾中的一种或几种的水溶液。
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说 明 书
10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法
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技术领域
[0001]本发明涉及化学合成技术领域；尤其是一种10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法。
背景技术[0002]尼麦角林在临床上主要应用于老年人认知、感情及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性的老年痴呆。尼麦角林的药理作用主要作用于α受体从而引起血管扩张而被视为一种血管活性药物。近年来的体外研究、动物试验和临床试验揭示了其广泛的药理作用和临床应用适应症。[0003]10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇，分子式为C17H22N2O2，CAS No.:35121-60-9，为红棕色粉末。它是合成尼麦角林的重要中间体，同时也是尼麦角林主要代谢产物。目前国内生产较少，主要靠进口的化工产品。[0004]其结构式如式1所示。
[0005]
目前，关于报道10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇较少。专利CN107936010A公开了一
种尼麦角林的方法中，所述麦角醇与甲醇在酸性条件下，发生甲氧基化反应，纯化后得10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。面对日益提高的市场需求量和产品质量要求，现有的以麦角醇为麦角醇与甲醇在酸性条件下制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇合成技术难以达到，主要有如下缺点： (1)反应条件苛刻，难以控制；(2)反应困难，转化率低，成本较高；(3)副产物较多，难以纯化；(4)产品质量差。[0007]因此，本领域急需找到一种提高产品的收率和产品质量的同时，降低生产成本、操作步骤简单的纯化方法，以克服上述现有技术中存在的缺陷，满足工业化生产的需求。发明内容
[0008]本发明的目的在于提供一种产品收率高和产品质量好，工艺简单易行，适宜于工业化生产的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法。[0009]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法，包括以下步骤：[0010]S1、制备中间体，将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到中间体10α-甲氧基 -9,10-二氢麦角酸甲酯；
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说 明 书
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S2、将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，纯化后，得到
10α -甲氧基-9,10-二氢麦角醇。[0012]进一步的，所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，在步骤S1中将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应的具体步骤为：[0013]S11、避光下将麦角酸加入到甲醇和硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度 10±5℃，开启紫外灯照射反应10-18小时，光照反应结束；其中，所述麦角酸与甲醇和硫酸混合液的重量比为1:10-50；其中，甲醇和硫酸混合液中甲醇和硫酸混合液的重量比为 1.0-10.0:1.0；[0014]S12、控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到添加有机溶剂的纯化水中淬灭；[0015]S13、控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.6±0.2，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在 65±5℃下真空干燥7-8小时，得到中间体；[0016]在步骤S2中将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，制得10α- 甲氧基-9,10-二氢麦角醇的具体步骤为：[0017]S21、在反应瓶中加入中间体、有机溶剂、金属氯化物，控制温度20±5℃，加入还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束；[0018]S22、控制温度10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤；[0019]S23、滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±0.5；[0020]S24、控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至 10.5±0.5，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，[0021]S25、滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。[0022]进一步地，在步骤S11中，所述的紫外灯波长为290-370nm。[0023]进一步地，在步骤S13和步骤S23中，所述的碱溶液是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的水溶液。[0024]进一步地，在步骤S12和步骤S21中，所述的有机溶剂是指三氯甲烷、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲醇、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0025]进一步地，在步骤S21中，所述的金属氯化物是指三氯化铝、二氯化锌、氯化钙、氯化钴中的一种或几种。[0026]进一步地，在步骤S21中，所述的还原剂是指硼烷、四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、 BH(CH3COO)3中一种或几种。[0027]进一步地，在步骤S21中，所述的稀酸是指盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、硫酸氢钾中的一种或几种的水溶液。
[0028]本发明的有益效果是:
[0029]本申请技术方案和现有技术相比，主要优点在于：[0030](1)本技术方法中采用麦角酸直接与甲醇在酸性条件下，进行甲氧基化反应，反应条件简单，可操作性强，易于工艺化生产；
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(2)麦角酸酸甲氧基化反应完成后得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯，其溶
解性较好，便于后处理纯化；[0032](3)甲氧基化反应完毕后处理简单，得到中间体的质量好，收率高；[0033](4)10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯直接与还原剂反应得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇，条件简单，易操作，后处理简单，产品质量好，收率高。[0034](5)根据本申请所提供的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，目标产品10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的纯度＞97％，总收率为75％以上。因此与现有技术相比，本申请提供的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法不仅提高了产品质量，而且在较大程度上减轻了工艺操作和对设备的要求，降低了劳动强度和生产成本，而且对环境友好，特别适合工业化生产。
具体实施方式
[0035]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。[0036]本发明提供了一种10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法，包括以下步骤：[0037]S1、制备中间体，将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应，纯化后，得到中间体10α-甲氧基 -9,10-二氢麦角酸甲酯；[0038]S2、将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，纯化后，得到10α -甲氧基-9,10-二氢麦角醇。[0039]进一步的，所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法，在步骤S1中将麦角酸与甲醇发生甲氧基化反应的具体步骤为：[0040]S11、避光下将麦角酸加入到甲醇和硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度 10±5℃，开启紫外灯照射反应6-18小时，光照反应结束；其中，所述麦角酸与甲醇和硫酸混合液的重量比为1:10-50；其中，甲醇和硫酸混合液中甲醇和硫酸混合液的重量比为 1.0-10.0:1.0；[0041]S12、控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到添加有机溶剂的纯化水中淬灭；[0042]S13、控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.6±0.2，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在 65±5℃下真空干燥7-8小时，得到中间体；[0043]在步骤S2中将中间体10α-甲氧基-9,10-二氢麦角酸甲酯与还原剂发生反应，制得10α- 甲氧基-9,10-二氢麦角醇的具体步骤为：[0044]S21、在反应瓶中加入中间体、有机溶剂、金属氯化物，控制温度0-25℃，加入还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束；[0045]S22、控制温度10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤；[0046]S23、滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±0.5；[0047]S24、控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至10.5±0.55，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，[0048]S25、滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇。
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进一步地，在步骤S11中，所述的紫外灯波长为290-370nm。
[0050]进一步地，在步骤S13和步骤S23中，所述的碱溶液是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的水溶液。[0051]进一步地，在步骤S12和步骤S21中，所述的有机溶剂是指三氯甲烷、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲醇、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0052]进一步地，在步骤S21中，所述的金属氯化物是指三氯化铝、二氯化锌、氯化钙、氯化钴中的一种或几种。[0053]进一步地，在步骤S21中，所述的还原剂是指硼烷、四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、 BH(CH3COO)3中一种或几种。[0054]进一步地，在步骤S21中，所述的稀酸是指盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、硫酸氢钾中的一种或几种的水溶液。[0055]实施例1
[0056]采用本发明所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇具体步骤如下：[0057]1、制备中间体的步骤：避光下将5.0g麦角酸加入到100.0g甲醇和40.0g硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度10±5℃，开启紫外灯照射反应10小时，光照反应结束，控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到有机溶剂和纯化水中淬灭。控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.4-9.8，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在65±5℃下真空干燥7-8小时，得到 4.72g中间体；[0058]2、通过中间体制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备步骤：在反应瓶中加入3.5g中间体、70ml有机溶剂、3.0g金属氯化物，控制温度10±5℃，加入1.5g还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束。控制温度10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤。滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±0.5。控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至10.5±0.5，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到3.2g10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇，纯度97.7％，总收率80.5％。[0059]实施例2
[0060]采用本发明所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备方法制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇具体步骤如下：[0061]1、制备中间体的步骤：避光下将5.0g麦角酸加入到100.0g甲醇和40.0g硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度10±5℃，开启紫外灯照射反应18小时，光照反应结束，控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到有机溶剂和纯化水中淬灭。控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.6±0.2，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在65±5℃下真空干燥7-8小时，得
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到 4.75g中间体1；[0062]2、通过中间体制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备步骤：在反应瓶中加入20g中间体、420ml有机溶剂、18.0g金属氯化物，控制温度20±5℃，加入9.0g还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束。控制温度10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤。滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±0.5。控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至10.5±0.5，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到18.2g10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇，纯度97.6％，总收率81.0％。[0063]实施例3
[0064]采用本发明所述的10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备新方法制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇具体步骤如下：[0065]1、制备中间体的步骤：避光下将2.0kg麦角酸加入到40.0kg甲醇和16.0kg硫酸混合液中转移至光化学反应器，控制淬灭温度10±5℃，开启紫外灯照射反应15小时，光照反应结束，控制淬灭温度10±5℃，将反应液加入到有机溶剂和纯化水中淬灭。控制温度10±5℃，滴加碱溶液调节pH至9.6±0.2，静置分层，水相用有机溶剂萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂，加入有机溶剂减压带蒸，带蒸完毕，冷却到0℃，搅拌2-3小时，过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，滤饼产品在65±5℃下真空干燥7-8小时，得到 1.84kg中间体1；[0066]2、通过中间体制备10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇的制备步骤：在反应瓶中加入1.84kg 中间体、38.64L有机溶剂、1.656kg金属氯化物，控制温度20±5℃，加入0.828kg还原剂，加完，控制温度20±5℃搅拌反应1小时，升温到33±2℃反应1.5小时，反应结束。控制温度 10±5℃，加入纯化水和稀酸调节pH至4.0±0.1，搅拌30分钟，加入硅藻土和活性炭搅拌30 分钟，过滤，滤饼用纯化水洗涤。滤液控制温度20±5℃，滴加碱溶液调节pH至7.5±0.5。控制45±5℃减压蒸馏，蒸馏完毕，降温到15±5℃，滴加适量碱溶液调节pH至10.5±0.5，降温到5±3℃，搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤饼65±5℃减压干燥至恒重，得到 1.61kg10α-甲氧基-9,10-二氢麦角醇，纯度98.4％，总收率75.4％。[0067]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不意味着对本发明有任何限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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