・１２８－ ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１０，ＶＯＩ．１８，Ｎ０．０１ ｐ２７和ＩＬＫ在胃癌及癌前病变中的表达及意义 李胜水 ，许华 ，杨晶 ，刘 岩 ，张秀彬。，张凤梅 李双标 Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎ ＬＩ Ｓｈｅｎｇ—ｓｈｕｉ ，ＸＵ Ｈｕａ ，ＹＡＮＧ Ｊｉｎｇ ，ＬＩＵ Ｙａｎ ，ＺＨＡＮＧ Ｘｉｕ—ｂｉｎ ，ＺＨＡＮＧ Ｆｅｎｇ—ｍｅｉ ，ＬＩ Ｓｈｕａｎｇ—ｂｉａｏ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃａｎｇｚｏｈｕ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｅｎ ｏｆ Ｈｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃａｎｇｚｏｈｕ ０６１００１，Ｃｈｉｎａ； Ｄｅｐａｒｔｅｍｎｔ ｆｏＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｙａｎｓｈａｎ Ｆｕｄｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＨｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃａｎｇｚｈｏｕ ０６１３００，Ｃｈｉｎａ； Ｄｅｐａｒｔｅｍｎｔ ｏｆＰａｔｏｈｌｏ— ｇＹ，Ｎａｎｄａ—ｇａｎｇ Ｈｏ￣ｈａｌ ｆｏＨｅｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃａｎｈｚｏｈｕ ０６１１０３，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｉｎ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（Ｇｃ）ａｎｄ ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ０ｐａｔｈ０１０ ｃａ１ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｉｎ ｔｈｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｇａｓｔｉｒｃ ｍｕｃｏｓａ（ＮＧＭ，ｎ＝２０），ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｕ— ｐｅｒｉｆｅｉｌａ ｇａｓｔｉｒｔｉｓ（ＣＳＧ，ｎ＝２０），ｃｈｒｏｎｉｃ ａｔｒｏｐｈｉｃ ｇａｓｔｉｒｔｉｓ（ＣＡＧ）ｗｉｔｈ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ（ｎ＝２０），ＣＡＧ ｉｗｔｈ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（ｎ＝ ２０）ａｎｄ ＧＣ（ｎ＝６０），ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔＩｌｅ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ０ｌ０ ｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ． Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｅｒｅ １００％ａｎｄ ５％ｉｎ ＮＧＭ，８５％ａｎｄ １０％ｉｎ ＣＳＧ．７０％ａｎｄ ２０％ｉｎ ＣＡＧ ｗｉｔｈｍｅｔａｐｌａｓｉａ，４５％ａｎｄ ３０％ｉｎ ＣＡＧ ｉｗｔｈ ｄｙｓｐｌａｓｉａ，ａｎｄ ３８．３％（２３／６０）ａｎｄ ４０％（２４／６０）ｉｎ ＧＣ，ｒｅｓｐｅｃ— ｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｐ２７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＧＣ ａｎｄ ＣＡＧ ｗｉｔｈ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｗｅｒｅ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ＮＧＭ，ＣＳＧ，ａｎｄ ＣＡＧ ｗｉｈｔ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ（Ｐ＜０．０５），ａｎｄ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＩＬＫ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＧＣ ａｎｄ ＣＡＧ ｗｉｔｈ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｈｔｎａ ｔｈａｔ ｉｎ ＮＧＭ，ＣＳＧ，ａｎｄ ＣＡＧ ｉｗｔｈ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｃｏｒ— ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅｓ，ａｎｄ ｐ２７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗａｓ ａｌｓｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ２７ ｗａｓ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｉｗｔｈ ＩＬＫ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＧＣ（ｒ＝－０．７６８， Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｉｔ ｉｓ ｈｅｌｐｆｕｌ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｐ２７ ａｎｄ ＩＬＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｊｕｄｇｍｅｎｔ ｏｆ ＧＣ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｍ ｉｓ ｏｆ ａｄｄｅｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｐ２７；ＩＬＫ；ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０，１８（Ｏ１）：０１２８—０１３０ 【摘要】 目的：探讨ｐ２７和ＩＬＫ在胃癌及癌前病变中的表达及其与胃癌病理参数之间的关系。方法：用免疫 组化技术（ｓＰ法）对正常胃黏膜（ｎｏｒｍａｌ ｇａｓｔｉｒｃ ｍｕｃｏｓａ，ＮＧＭ）、慢性浅表性胃炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｕｐｅｒｉｆｃｉｌａ ｇａｓｔｉｒｔｉｓ， ＣＳＧ）、慢性萎缩性胃炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｔｒｏｐｈｉａ ｇａｓｔｉｒｔｉｓ，ＣＡＧ）伴肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎伴非典型增生各２Ｏ例 和胃癌（ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＧＣ）６０例标本进行免疫组织化学染色，分析ｐ２７和ＩＬＫ的表达与胃癌临床和病理的 关系。结果：ｐ２７和ＩＬＫ表达阳性率分别为：ＮＧＭ组１００％和５％，ＣＳＧ组８５％和１０％，ＣＡＧ伴肠化组７０％和 ２０％，ＣＡＧ伴非典型增生组４５％和３０％，胃癌组３８．３％和４０％。胃癌组和ＣＡＧ伴非典型增生组ｐ２７阳性率 显著低于其他组（Ｐ＜０．０５），ＩＬＫ阳性率则显著高于其他组（Ｐ＜０．０５）。ｐ２７和ＩＬＫ在胃癌中的表达与肿瘤 分化程度、浸润深度及肿瘤临床分期相关，ｐ２７蛋白的表达还与有无淋巴结转移相关。ｐ２７和ＩＬＫ在胃癌中的 表达呈显著负相关（ｒ＝一０．７６８，Ｐ＜０．０５）。结论：检测胃癌组织中ｐ２７和ＩＬＫ的表达有助于判断肿瘤的进 展程度，两者联合检测有助于判断肿瘤预后。 【关键词】胃癌；ｐ２７；ＩＬＫ；免疫组化 【中图分类号】Ｒ７３５．２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）０１—０１２８—０３ 胃黏膜的肠上皮化生和异型增生是胃癌发生过程中重 【收稿Ｅｔ期】 ２ＯＯ９—０３—１２ 要的癌前病变，但并非所有的肠上皮化生和异型增生均演变 【修回Ｅｔ期】 ２ｏｏ９—０５—１５ 为癌。其具有双向分化的特点，既可发展为癌，亦可恢复正 【作者单位】 河北省沧州中西医结合医院病理科，河北 沧州 常，胃癌的发生、发展是一个多基因变异累积逐渐演变的复 Ｏ６１ｏｏ１ 杂过程，包括癌基因的激活和抑癌基因的失活而导致无限制 河北省盐山阜德医院病理科，河北沧州０６１３００ 增生，同时，肿瘤的发展与凋亡也有密切关系。细胞增生与 河北省南大港医院病理科，河北沧州０６１１０３ 凋亡的失衡导致细胞的过度积聚，可能是胃癌发生的病理基 【作者简介】 李胜水（１９６３一），男，河北人，主任医师，从事临床病 础。为探讨癌相关基因在胃癌前病变不同转归中的作用，我 理诊断及免疫组化研究工作。Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｓｓｌｉ＠１２６． 们检测ｐ２７、ＩＬＫ在发生和未发生癌变的中重度肠上皮化生 现代肿瘤医学２０１０年０１月第１８卷第０１期 ・１２９・ 及异型增生标本中的表达。 １材料和方法 １．１材料 小、肿瘤部位、Ｂｏｒｍａｎｎ分型、淋巴结转移等无关（Ｐ＞０．０５） （表１）。 ２．３ ｐ２７和几Ｋ在胃癌组织中表达的相关性 沧州中西医结合医院２００５年１月／２００９年１月手术切 除标本存档蜡块：因十二指肠穿孔行手术切除的ＮＧＭ病例 一ｐ２７和ＩＬＫ在胃癌组织中的表达呈明显负相关关系（ｒ＝ ０．７６８，Ｐ＜０．０５）。ＩＬＫ表达阳性的肿瘤中的ｐ２７蛋白表 ２０例，因胃穿孔或胃溃疡行手术切除的ＣＳＧ、ＣＡＧ伴肠上皮 化生、ＣＡＧ伴不典型增生的病例各２Ｏ例，行胃癌根治术的胃 癌病例６０例，且均未在手术前行放、化疗。所有切片均按全 国胃癌协作组提出的标准，由具有丰富经验的病理科主任医 师进行复检。每例选取蜡块４ ｍ连续切片１—２张，进行常 规ＨＥ染色和免疫组化染色。 １．２方法 达阳性率显著低于ＩＬＫ表达阴性者（Ｐ＜０．０５）。在中、高分 化，浸润未达浆膜层，无淋巴结转移及临床Ｉ、Ⅱ期胃癌组织 中，ｐ２７阳性且ＩＬＫ阴性者显著多于ｐ２７阴性且ＩＬＫ阳性者 （Ｐ＜０．０１）；相反，在低分化或未分化，浸润已达浆膜层，有 淋巴结转移及临床Ⅲ、Ⅳ期胃癌组织中，ｐ２７阴性且 ＩＬＫ阳性者显著多于ｐ２７阳性且ＩＬＫ阴性者（Ｐ＜０．０５或 ０．０１，表２）。 表１ ｐ２７和ＩＬＫ的表达与胃癌临床病理参数的关系 ｐ２７和ＩＬＫ的免疫组化测定按试剂盒说明书进行。试剂 盒均购自福州迈新生物技术开发中心。采用微波抗原修复。 免疫组化设阳性、阴性对照。ｐ２７阳性反应物质定位于胞核， ＩＬＫ阳性反应物质定于胞质或细胞膜，每张切片在高倍视野 下分别取上、下、左、右及中心共５个区域进行细胞计数，每 个区计数２００个细胞，共计数１０００个细胞，计算染色细胞 所占比例。细胞核内出现棕黄色颗粒为ｐ２７染色阳 性，胞质（胞膜）出现棕黄色颗粒为ＩＬＫ染色阳性，阳性 细胞数＜１０％为二者表达阴性；阳性细胞数≥１０％为二者 表达阳性。 １．３统计学处理 数据采用ＳＰＳＳ １１．０统计学软件进行处理。采用ｘ 检 验、相关性检验方法进行分析，Ｐ＜０．０５有统计学意义。 ２结果 ２．１ ｐ２７和几Ｋ的表达 ｐ２７蛋白在ＮＧＭ，ＣＳＧ，ＣＡＧ伴肠上皮化生，ＣＡＧ伴不典 型增生和胃癌组织中的阳性率分别为１００％，８５％，７０％， ５５％，３８．３％。ＩＬＫ在上述各组中的阳性率分别为５％， １０％，２０％，３０％，４０％。ｐ２７和ＩＬＫ蛋白阳性表达率在胃癌 组与ＣＡＧ伴不典型增生组之间无显著性差异（Ｐ＞０．０５）， 而与其他各组有显著性差异（Ｐ＜０．０５）。 ２．２ ｐ２７和几Ｋ表达与胃癌临床病理的关系 ｐ２７蛋白表达多见于浸润浅、分化好、淋巴结转移少、临 床分期早的胃癌组织。其表达水平与肿瘤浸润深度、淋巴结 转移、分化程度、临床分期均相关（Ｐ＜０．０５或０．０１），而与性 别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、Ｂｏｒｍａｎｎ分型等无关（Ｐ＞ ０．０５）（表１）。ＩＬＫ表达多见于浸润深、分化差、ｌ晦床分期 晚的胃癌组织。其表达水平与肿瘤分化程度、浸润深度及 临床分期相关（Ｐ＜０．０５或０．Ｏ１），而与性别、年龄、肿瘤大 表２胃癌中ｐ２７和ＩＬＫ表达的组合与临床病理的关系 ｎ（％） 删 望塑 未达浆膜层已达浆膜层 淋巴结转移 无 有 堕 坌塑 Ｉ、Ⅱ期 Ⅲ、Ⅳ期 ３讨论 典型性增生组无显著性差异（Ｐ＞０．０５），而与其他各组有显 著性差异（Ｐ＜０．０５）。同时，胃癌组织中的ｐ２７表达阳性率 明显降低。提示，从正常胃黏膜到胃癌的演变过程中，ｐ２７基 因可能逐渐失去了抑制细胞增殖、促进细胞正常分化的功 ｐ２７基因属于ＣＤＫ抑制剂ｐ２１家族，可以直接影响细胞 周期Ｇ／Ｓ期限制点的调控，阻止细胞由Ｇ 期向Ｓ期过渡。 已有研究发现，ｐ２７与多种肿瘤，如乳癌、卵巢癌、非小细胞肺 癌、前列腺癌、大肠癌等的预后相关 。我们发现，ｐ２７蛋 能，其蛋白水平的降低与胃癌的发生有密切关系。ｐ２７是一 个细胞周期负调控因子，它在Ｇｎ期浓度最高，它的水平高低 提示细胞的增殖能力和细胞的状态，一旦细胞受到恶性增殖 白表达阳性率在ＮＧＭ、ＣＳＧ、ＣＡＧ伴肠上皮化生、ＣＡＧ伴非 典型性增生和ＧＣ组中呈逐渐下降趋势。ＧＣ组与ＣＡＧ伴不 ・１３０・ 信号的刺激，ｐ２７蛋白表达水平开始下降。一方面是由于合 成降低，更主要的是通过细胞蛋白翻译后降解途径的速度提 高，这个降解途径在细胞的静止期作用很小，而在细胞接受 增殖信号后明显增强。ｐ２７蛋白表达的下降减低了它对 ＣＤＫ活性的抑制效应，导致ＣＤＫ的毒性效应递增，从而能够 充分的维持ｐＲｂ的失活效应，使细胞能够完成细胞周期Ｇ．／ Ｓ的重要转换，无法阻断细胞进行增殖、分裂，乃至肿瘤形成。 ｐ２７与胃癌临床病理之间关系的研究报告较多，但结果 不尽一致。本实验表明，ｐ２７的低表达与肿瘤浸润深度、淋巴 结转移、分化程度和临床分期呈负相关，统计学有显著性差 异（Ｐ＜０．０５），而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、Ｂｏｒｍａｎｎ 分型等临床病理参数无关。ｐ２７蛋白表达阳性多见于浸润 浅、分化好、无淋巴结转移、临床分期早的胃癌组织中。提示 ｐ２７在胃癌的进展、转移中起一定作用。ｐ２７作为具有抑癌 作用的细胞周期负调控因子，在胃癌进展过程中表达逐渐下 降，功能逐渐丧失，使癌细胞更具侵袭力、恶性程度更高、淋 巴结转移更快，预后更差。 ＩＬＫ是新近发现的一个具有３个结构单位的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ蛋 白激酶，作为整合素和生长因子受体信号传导途径中的一个 重要效应物，ＩＬＫ调节着细胞的黏着、生存、分化和凋亡 。 其相关蛋白ＰＫＢ、ＧＳＫ３等是细胞程序死亡和细胞周期循环 的重要调节蛋白。由于这些原因，使得ＩＬＫ与肿瘤的形成、 浸润转移和临床预后等密切相关。ＩＬＫ在人类前列腺癌、肺 癌、喉鳞状细胞癌、卵巢癌、胶质瘤、恶性黑色素瘤、肝癌等组 织中均高表达 。我们发现，ＩＬＫ表达阳性率在ＮＧＭ， ＣＳＧ，ＣＡＧ伴肠上皮化生，ＣＡＧ伴不典型增生以及ＧＣ组中 逐渐升高。ＧＣ组与ＣＡＧ伴不典型增生组无显著性差异，而 与其他各组有显著性差异（Ｐ＜０．０５）。提示ＩＬＫ的过度表达 在胃癌的发生、发展过程中起重要的作用。已有研究提示， ＩＬＫ的表达与胃癌临床严重程度、组织学恶性度及预后有 关。在本组胃癌组织中，ＩＬＫ的表达与肿瘤分化程度、浸润 程度及肿瘤分期显著相关（Ｐ＜０．０５），在分化差、浸润深、分 期高的肿瘤ＩＬＫ表达阳性率更高，提示ＩＬＫ表达与胃癌的进 展有关。 近年来，胃癌分子标记物与临床病理关系的研究多采用 同一标本中多种标记物检测方法 。本研究同时检测两 种分子标记物，结果显示：ｐ２７蛋白与ＩＬＫ的表达呈显著负相 关（ｒ＝一０．７６８，Ｐ＜０．０５）。胃癌患者组中，ｐ２７表达阳性且 ＩＬＫ表达阴性的多为浸润浅、分化好、无淋巴结转移、临床分 期为Ｉ、Ⅱ期的患者；相反，ｐ２７表达阴性且ＩＬＫ表达阳性的 多为浸润深、分化差、有淋巴结转移、临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的 患者。这可能是由于ＩＬＫ表达增加，加速细胞周期从Ｇ，向ｓ 期过渡，而ｐ２７低表达失去了对Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ／ＣＤＫ２复合物活性 的抑制，二者共同作用，加速肿瘤的进展，使肿瘤更具侵袭 性，恶性程度更高。 Ｍ０ＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１０，ＶＯＩ．１８，ＮＯ．０１ 【参考文献】 ［１］Ｗａｎｇ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｃｈｅｎｇ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｕｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏ－ ｍａｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ａｎｄ Ｓｅｒｌ０ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｐ２７ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｏｖａｒｉｎａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００９，１：１３． ［２］ Ｋｉｍ Ｊ，Ｊｏｎａｓｃｈ Ｅ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ２７ ｖｉａ ＡＫＴ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，１５（１）．８１—９Ｏ． ［３］ Ｍｉｚｕｍａ Ｍ，Ｋａｔａｙｏｓｅ Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐ２７Ｋｉｐｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍａｔｉｒｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｖａ－ ｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，２８ （５Ａ）：２６６９—２６７７． ［４］Ｋｉｍ ＳＷ，ＪｕｎｇＨＫ，ＫｉｍＭＹ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐ２７（ｋｉｐ１）ｂｙ ２，４，３．５ ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙｓｔｉｌｂｅｎｅ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｓａｅ ２Ａ—－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｋｔ ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ＰＣ一３ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃ￣ｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００８，３１（９）：１１８７—１１９４． ［５］Ｗａｎｇ ＸＱ，Ｌｕｉ ＥＬ，Ｃａｉ Ｑ，ｃｔ ａ１．ｐ２７Ｋｉｐｌ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆｍｅ— ｔａｓｔａｔｉｃ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ，２００８，２９ （４）：２１７—２２３． ［６］ Ｆｉｅｌｄｉｎｇ ＡＢ，Ｄｅｄｈａｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ—ｌｉｎｋｅｄ ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ，２００９，１：２０． ［７］Ｗｏｎｇ ＲＰ，Ｎｇ Ｐ，Ｄｅｄｈａｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ—ｌｉｎｋｅｄ ｋｉ— ｎａｓｅ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｍｉｒｇａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００７，６（６）：１６９２—１７００． ［８］ＬｉｎｋｓＬｉｎ ＳＷ，Ｋｅ ＦＣ，Ｈｓｉａｏ ＰＷ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＩＬＫ ｉｎ ＴＧＦｂｅｔａｌ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ／ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉｎａ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｓｙｓ— ｔｅｍ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２００７，３１３（３）：６０２—６１３． ［９］Ｅｄｗａｒｄｓ ＬＡ，Ｗｏｏ Ｊ，Ｈｕｘｈａｍ ＩＡ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ ｓｅ－ ｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｆｉｎ—ｌｉｎｋｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＬＫ）［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔ－ ｈｅｒ，２００８，７（１）：５９—７０． ［１０］Ｐｅｒｏｕｋｉｄｅｓ Ｓ，Ｂｒａｖｏｕ Ｖ，Ｖａｒａｋｉｓ Ｊ，ｃｔ ａ１．ＩＬＫ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｃｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆＡｋｔ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００８，２０（６）：１３３７—１３４４． ［１１］Ｇｏｕｌｉｏｕｍｉｓ ＡＫ，Ｂｒａｖｏｕ Ｖ，Ｖａｒａｋｉｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ—ｌｉｎｋｅｄ ｋｉ－ ｎａｓｃ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ［Ｊ］．Ｖｉｒｃｈｏｗｓ Ａｒｃｈ，２００８，４５３（５）：５１１—５１９． ［１２］Ｐｅｒｏｕｋｉｄｅｓ Ｓ，Ｂｒａｖｏｕ Ｖ，Ｖａｒａｋｉｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＩＬＫ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｎａｄ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉ山 ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００８，２０（６）：１３３７—１３４４． ［１３］Ｙａｓｕｉ Ｗ，Ｏｕｅ Ｎ，Ａｕｎｇ ＰＰ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ—ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｇ－ ｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｇａｓｔｉｒｃ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ， ２００５，８：８６—９４． ［１４］Ｓｕｎ Ｙ，Ｌｉ ＪＹ，Ｈｅ ＪＳ，ｃｔ ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｅｔａｐｌｓａｉａ，ｄｙｓｐｌｓａｉａ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｏｍａｃｈ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００５，４６：５０５—５１４． （编校：田媛）