海南医学２０１７年１２月第２８卷第２３期 Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｄｅｃ．２０１７，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—６３５０．２０１７．２３．０１７ ＵＳＰ２２蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达及临床意义 罗铮铮 ，杨小敏 （１．惠州市中心人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广东 惠州 ５１６００１； ２．惠州市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科，广东 惠州 ５１６００１） 【摘要】 目的 探讨泛素化特异性蛋白酶２２（ＵＳＰ２２）在甲状腺乳头状癌、甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿中的 表达情况，分析其与临床病理参数的关系。方法 应用免疫组织化学方法检测惠州市中心人民医院２０１０—２０１５年 收治的１０例结节性甲状腺肿、２０例甲状腺腺瘤和６０例甲状腺乳头状癌组织中ＵＳＰ２２蛋白的表达，分析其与性别、 年龄、肿物大小、多灶性、包膜浸润和Ⅵ区淋巴结转移等临床病理特征的关系。结果 ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌组 织中的表达高于甲状腺腺瘤组织及结节性甲状腺肿组织，差异有统计学意义ｆＰ＜０．０５１；ＵＳＰ２２的表达与ＶＩ区淋巴结 转移和肿瘤大小有关（Ｐ＜０．０５），而与性别、年龄、多灶性、包膜浸润等特征无关（Ｐ＞０．０５）。结论 与结节性甲状腺肿 和甲状腺腺瘤相比，ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌组织细胞中高表达，其高表达与肿瘤大小和Ⅵ区淋巴结转移有关。 ＵＳＰ２２蛋白可能是一种新的预测甲状腺乳头状癌预后的肿瘤标记物以及生物治疗靶点。 【关键词】 甲状腺乳头状癌；泛素化特异性蛋白酶２２；ＶＩ区淋巴结转移；免疫组织化学 【中图分类号】Ｒ７３６．１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】 １００３－－６３５０（２０１７）２３—３８３６一Ｏ４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ．ＬＵＯ Ｚｈｅｎｇ－ｚｈｅｎｇ ，ｆ ＹＡＮＧ Ｘｉａｏ—ｍｉｎ ． ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ－Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｕｉｚｈｏｕ Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａ１．Ｈｕｉｚｈｏｕ ５１６００１，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，ＣＨＩＮＡ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ－Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｕｉｚｈｏｕ Ｎｏ．Ｊ Ｐｅｏｐｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｈｕ￣ｈｏｕ ５１６００１，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，ＣＨＩＮＡ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ２２（ＵＳＰ２２）ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｈｙ— ｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｔｈｙｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｍａ ａｎｄ ｎｏｄｕｌａｒ ｇｏｉｔｅｒ，ａｎｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ（ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ，ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ，ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ １０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｎｏｄｕｌｒ ａｇｏｉｔｅｒ，２０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｍａ ａｎｄ ６０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｈｕｉｚｈｏｕ Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｒｏｍ ２０１０ ｔｏ ２０１５．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ（ｇｅｎ— ｄｅｒ，ａｇｅ，ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ，ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌｉｔｙ，ｅｘｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅ－ ｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｍａ ｏｒ ｎｏｄｕｌａｒ ｇｏｉｔｅｒ ｆＰ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈａｄ ｃｌｏｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｎｏｎ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（Ｐ＜０．０５），ａｎｄ ｈａｄ ｎｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ（Ｐ＞０．０５）． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｄｕｌａｒ ｇｏｉｔｅｒ ａｎｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｄｅｎｏｍａ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ，ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＵＳＰ２２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈａｓ ｃｌｏｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｓ ｔｈａｔ ＵＳＰ２２ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄ ｍａｙ ｂｅ ｓｅｒｖｅｄ ａｓ ａ ｎｅｗ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｔｈｙｒｏｉｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ２２（ＵＳＰ２２）；Ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａ— ｓｉｓ；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 甲状腺癌（ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）是内分泌系统最常 随着分子生物学的不断发展，与甲状腺癌有关的基因 见的恶性肿瘤，在头颈部恶性肿瘤中占５．１１％ｔ”，在北 突变分子靶点及相关信号转导通路正逐渐被人们所 美，甲状腺癌的发病率以每年超过６％的速度增长，已 认识，这有助于评估甲状腺癌的恶性程度、侵袭性和 成为女性恶性肿瘤的第５位口］。超过９０％的甲状腺癌 转移风险，以及决定手术切除范围、Ⅵ区淋巴结的处 为分化型甲状腺癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， 理等，针对相关异常信号通路和基因突变设计的生物 ＤＴＣ），主要包括甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒ— 靶向治疗正成为一种新的治疗甲状腺癌的方法。泛 ｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）和甲状腺滤泡状癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒ． 素化特异性蛋白酶２２（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ２２， ｃｉｎｏｍａ，ＦＴＣ），临床上以ＰＴＣ最为常见，约占７Ｏ％ 。 ＵＳＰ２２）是近年来新发现的肿瘤标记物，能够通过去除 通讯作者：杨小敏。Ｅ—ｍａｊ１：ｈｚｙｘｍＯ１＠１６３．ｔｏｍ ・３８３６・ Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄ．Ｉ，Ｄｅｃ．２０１７，Ｖｏｉ．２８．Ｎｏ．２３ 海南医学２０１７年ｌ２月第２８卷第２３期 泛素连接蛋ｒＬ１底物上的泛素洲控泛素化的过程，参 ｊ 对照，用ＰＢＳ代替一抗作阴性对．｝！ 。 细胞内多种蛋广１的降解，调控一系列细胞内活动ｆｎ１生 长、分化、细胞周期调控、肿瘤的形成、抗原呈递、转 １．５ 免疫组化结果判定 ＵＳＰ２２定位在细胞浆 中，呈现棕鼓色。免疫组化实验结果数ｊ耩采用半定 凋控及信号转导等Ｉ 。闰内外相关报道已发现，ＵＳＰ２２ 量法，在４００×视野下，根据阳性＃细胞数百分比和染 在喉癌、肺癌、ｒ Ｉ腔鳞癌等多种肿瘤细胞中高表达，¨ 色深度，两化病 科医师双盲独． ｉｆ 分。阳性纠胞 与肿瘤的病 分期、浸润程度、淋巴结转移、患者，ｌｉ仔 数ｒ 比：≤５％为０分，６％～２５％为１分，２６％～５０％ 率以及不良预后密｝刀相关 、本研究旨在通过免疫 ２分，＞５０％为３分 、『５ｆ１性细胞的染色深度：不着色或琏 组化染色法检测ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌、甲状腺隙 小：不着色为０分，浅黄色为１分，棕黄色为２分，褐色 瘤及结节性【ｆ｛状腺肿中的表达，分析其与肿瘤临Ｊ术病 ３分。将上述『姒ｊ项分数相乘得｝｝Ｉ最终汁分：０～ｌ为刚， 理特征的关系，初步探讨ＵＳＰ２２表达在甲状腺乳头状 （一），２～３分为弱Ｉ５Ｈ性（＋），４～６分为中度ｌ；同忡（＋＋），＞６分 癌发生发展【｝Ｉ的作用，以期为叶ｊ状腺乳头状癌的诊 为蚀阳性（＋＋＋）。 断、治疗和预测疾病转归提供参考 １资料与方法 １．１ 病例选择入组标准．－、Ｉ）本院＿｝』Ｊ治患者， 我院行手术治疗；②经病理确珍为甲状腺乳头状癌、 状腺腺瘤和结 甲状腺肿患 ；⑧术前影像学（彩 趟或ＣＴ）及ｆ１ＩＩ状腺功能等临床资料 。排除标准： ①仃甲状腺二 次或多次『＾术史；②术前ｌ何头颈部放疗 史、化疗史、碘１３１治疗及生物靶阳治疗史 １．２ 标小米源按照以Ｉ 标准选取２０ｌ０—２０ｌ５ 年惠州市［｛１心人民医院收治的经『．术治疗、经病理确 诊、影像学及ｉｔ Ｊ状腺功能等临Ｊ未资料完整的甲状腺 乳 状癌６０ ｆ｛Ｊ＿ＩＪ：【｝］状腺癌中 性１４例，女性４６例； 年龄２０～８０ ，『｝ｌｌ化数４ｌ岁 按照２０ｌ０年ＡＪＣＣ【Ｉ１状 腺痈ＴＮＭ分期诊断标准，Ｉ期４８例，ｎ期０例，１１１期 ５例，Ⅳ期７例 甲状腺原发病Ｊ上ｆ：勾 一病灶３７例， 多灶痫变２３例 原发灶最人“径０．１～６ ｃｍ，平均 １．８４５ ＣｌＴ１。所 仃 状腺乳头状癌患背均 单叶＋峡 部切除或双叶个 或次全切＋ＶｌＪ ｘ＝淋巴结探查或清 扫术 另随仉选取符合人组 准的结＋卜性甲状腺 帅１ ０例、曰Ｊ状腺腺瘤２０例作为甲状腺良性结节绀 ｆ埘旦ｆ｛绀） ｊ ｌ３ 试剂兔抗人ＵＳＰ２２多范降抗体（ －Ｉ＾ 编号：ａｂ４８ ｌ２，荚 Ａｂｃａｍ公司）、即Ｈ｛ 超敏：二步法免 疫组化试剂盒（产【Ｉ占编号：ＰＶ－９００１／ＰＶ－９００３，北京【｝Ｉ 杉金侨公刮）、ＤＡＢ 色试剂盒（产＾ 编号：ＺＬＩ一９０１ ７， 北京ｃ｝嚏；金桥公州） １．４检洲力‘法采用免疫组化法对 蜡切片组 织进行检测．．所有组织标本均经ｌ０％ 醛溶液 定， 台蜡包埋，以厚４～６ ｍ连续切片， ７５。【：烤箱中烘烤 １～２ ｈ 经脱蜡复水后将切片泡人０．０１ ｍｏｌ／Ｌ柠檬酸 盐抗原修复缓冲液（ｐＨ＝６）中 微波炉 大火加热修 复１５ ｒａｉｎ。磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ）浸洗、３％过氧化氯Ｎ 闭后，滴加ＵＳＰ２２一抗丁作液（ｒ作浓度为１：１Ｏ０），审 温静置１ ｈ 盒『人Ｊ ４ ｃ【：孵育过夜。次Ｅｔ滴加适世 ＨＲＰ标记的抗兔二抗，室温孵育４０ ｒａｉｎ。ＤＡＢ显色、 苏术素复染，脱水封片？用已 『５Ｈ性反应切片作刚性 １．６ 统汁学力‘法所有数擗应用ＳＰＳＳ１９．０软件 进 分析，Ｊ、 用『埘独立样本比较的非参数秩和检验 （Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩币【Ｊ榆验）分析ＵＳＰ２２住 状腺乳头状癌及 良性 状腺结 组织中的表达是 有统计学差异。 川１ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验分析ＵＳＰ２２ 状腺乳头状癌 床病 特征（年龄、性别、肿块大小、多病灶、Ⅵ 淋巴结 转移）的关系、，以Ｐ＜Ｏ．０５为差异ｌ仃统汁学意义 、 ２ 结果 ２．１ ＵＳＰ２２在 状腺乳头状癌干¨良性甲状腺结 中的表达ＵＳＰ２２在甲状腺滤泡ｆ 皮巾的表达定 ～棚ｌ一…２ 一 ４ 位于细胞浆。６０例甲状腺乳头状癌组织巾，４例 性 表达，１ ５例弱 表达，２５例ｒ｝ｌ等【５【１性表达，１６例强 阳性衣达。３０例良性甲状腺结 组织中，８例阴性丧 达，ｌ１例弱 丧达，９例中等 表达，２例强 太达 两样本Ｗｉｌｃｏｘｏｎ秩和检验结果 示，ＵＳＰ２２ 住 状腺乳头状癌组 Ｉｊ良性甲状腺结 组的表达强 度差异有统计学意义（ｚ－～３－３ｌ７，Ｐ＝０．００１＜０．Ｏ５），以ｆｆ１ 状腺乳头状癌组较强（秩均值５１．６７＞３３．１７）， 表ｌ和 ｌ～６ 删 图１ ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌组织中强性表达（ｘ２００） ・３８３７・ ¨＋： 海南医学２０１７年１２月第２８卷第２３期 图２ ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌组织中弱阳性表达（ｘ２００） 图３ ＵＳＰ２２在甲状腺腺瘤组织中强阳性表达（ｘ２００） 图４ ＵＳＰ２２在甲状腺腺瘤组织中弱阳性表达（ｘ２００） 图５ ＵＳＰ２２在结节性甲状腺肿组织中强阳性表达（ｘ２００） ２．２ ＵＳＰ２２在甲状腺乳头状癌组织中的表达与 肿瘤临床病理特征的关系ＵＳＰ２２蛋白阳性表达与 患者年龄、性别、肿瘤多灶性、包膜浸润无关（Ｐ＞ ０．０５），而与肿瘤大小、Ⅵ区淋巴结是否转移有关（Ｐ＜ ０．０５），见表２。 ．３８３８． Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｄｅｃ．２０１７，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２３ 图６ ＵＳＰ２２在结节性甲状腺肿组织中阴性表达（ｘ２００） 表２ 甲状腺乳头状癌ＵＳＰ２２表达与临床病理特征的关系（例） 观察指标 例数 ＵＳＰ２２表达 秩均值ｚ值Ｐ值 ＋ Ｈ＋Ｈ 年龄（岁） ０ ６３９ Ｏ．５２３ ＜４５ ３６ ２ ８ １６ ｌ０ ３１．６１ ≥４５ ２４ ２ ７ ９ ６ ２８ ８３ 性别 Ｏ．２９６ Ｏ ７６７ 男 １４ ２ ３ ５ ４ ２９．３６ 女 ４６ ２ Ｉ２ ２０ ｌ２ ３Ｏ．８５ 肿瘤最大直径（ｃｍ） ２ ７４３ ０ ００６ ≥２ ２４ ｌ ３ ８ ｌ１ ３７．９ｌ ＜２ ３６ ３ ｌ２ ｌ７ ５ ２５＿８９ 多灶性 ０．８０６ Ｏ．４２０ 是 ２３ １ ６ ９ ８ ３２．６０ 否 ３７ ３ ９ １６ ８ ２９．１０ 包膜浸润 １ ３９３ ０ １６４ 是 ２９ ２ ４ １４ ９ ３３ ５７ 否 ３１ ２ １１ １１ ７ ２７ ６３ Ⅵ区淋巴结 ２．１９８ ０．０２８ 转移 ３Ｏ １ ４ ｌ５ ｌ０ ３５．１８ 无转移 ３０ ３ ｌｌ ｌ０ ６ ２５ ８２ ３讨论 甲状腺结节是内分泌系统的多发病和常见病，近 年来发病率逐渐增高。研究发现，在北美，甲状腺癌 的发病率以每年超过６％的速度增长，已成为女性恶 性肿瘤的第５位 。而在我国，甲状腺癌发病率以每年 ｌ４．５ １％的速度上升，是近２０年来女性恶性肿瘤中增长 速度最快的肿瘤之一［８１。早期发现并明确甲状腺结节 的性质，可对疾病进行早期干＿预，且可避免不必要的 手术治疗，以及对疾病预后进行评估。 在术前评估甲状腺结节性质时，细针穿刺抽吸活 组织检查（ｆｉｎｅ ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｉｏｓｐｙ，ＦＮＡＢ）是灵敏 度和特异性最高的方法。对于ＦＮＡＢ难以明确诊断的 甲状腺结节，应用免疫组织化学技术检测肿瘤分子标 记物并结合ＦＮＡＢ进行病理诊断，可提高术前诊断的 准确性 。选择合适的免疫组化标记抗体在术前评估 肿瘤的恶性程度、浸润侵袭性和预后，对于指导临床决 定手术方式以及术后进一步治疗有着重要的意义ｕ”。 ＵＳＰ２２是近年来新发现的肿瘤标记物，由Ｇｌｉｎｓｋｙ Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｄｅｃ．２０１７，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２３ 海南医学２０１７年１２月第２８卷第２３期 等 。 于２００５年首次发现，属于去泛素化酶（ｄｅｕｂｉｑｕｉ— 癌协作组、俄亥俄州州立大学、美国纽约纪念 ｏａｎ—Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ癌症中心、全美甲状腺癌协作治疗研 ｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ，ＤＵＢｓ）家族成员以及癌死亡标记 Ｓｌ（ｄｅａｔｈ—ｆｒｏｍ—ｃａｎｃｅｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）基因组成员。人类ＵＳＰ２２ 究组等甲状腺癌研究中心的分化型甲状腺癌预后评 基因定位于１７号染色体，已发现编码氨基酸５２５个及 分指标，结果显示大部分研究组均把肿瘤大小纳入预 泛素特异性加工酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｓｐｅｃｉｉｆｃｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｅｎ— 后评分系统中。故本实验结果表明ＵＳＰ２２可能有增 ｚｙｍｅｓｓ，ＵＢＰｓ）ｑ￣去泛素化酶的特定区域，通过泛素介 强甲状腺癌细胞增殖及局部浸润扩散能力的作用。 然而，由于甲状腺乳头状癌的术后预后相对良好， 导蛋白酶体途径（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｐａｔｈ— ｗａｙ）参与细胞内多种蛋白的降解，并调控一系列细胞 本文未对ＵＳＰ２２的表达与甲状腺癌术后的预后关系进 内活动如细胞生长分化、细胞周期调控、抗原呈递、转 行研究，具有一定的局限性。此外，由于甲状腺滤泡性 录调控及信号转导等。ＵＳＰ２２基因已被发现在人体多 癌、髓样癌以及未分化癌的发病率相对较少，本文亦未 个组织器官中有表达，如心肌、骨骼肌、肝、肺等，在原 做单独统计和讨论，该课题仍有进一步研究的空间。 参考文献 始胚胎组织中也有表达，如神经系统组织、生殖腺组 织、肝细胞、骨髓细胞等 。 研究发现，ＵＳＰ２２能够激活ｃ—Ｍｙｃ的转录，影响细 胞周期的进程 。此外，ＵＳＰ２２可通过局部黏着斑酶 （ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ１信号通路和去泛素化上皮 间质转化因子ＴＧＦ－ｆｌ通路促进上皮间质转化，这与恶 性肿瘤的侵袭和转移密切相关 。另外，ＵＳＰ２２还可 去泛素化端粒重复序列连接因子１ ｆｔｅｌｏｍｅｒｉｃ—ｒｅ— ｐｅａｔ．ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １，ＴＲＦ１），其活性可影响ＴＲＦ１的稳 定性，参与端粒的维持ｕ 。上述研究结论都表明， ＵＳＰ２２的表达在肿瘤细胞增殖、生长的过程中起到了 促进作用。 目前已发现ＵＳＰ２２在非小细胞肺癌、口腔鳞癌、 喉癌等多种肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤的病理分 期、浸润程度、淋巴结转移、患者生存率以及不良预后 密切相关。故ＵＳＰ２２可作用一种重要的肿瘤标记物， 在临床上可作为评估恶性肿瘤恶性程度、浸润侵袭、 不良预后的重要指标。若应用于术前穿刺细胞学检 测，可进一步提高病理诊断的准确性，以帮助临床医 生更准确地制定下一步治疗方案。 本实验应用免疫组化法对６０例甲状腺乳头状癌、 ２０例甲状腺腺瘤以及１０例结节性甲状腺肿中ＵＳＰ２２ 蛋白的表达进行检测。结果显示，ＵＳＰ２２在甲状腺乳 头状癌组织中的表达阳性率明显高于甲状腺腺瘤和 结节性甲状腺肿组织，差异具有统计学意义（尸＜０．０５）， 说明ＵＳＰ２２可能参与了甲状腺癌发生发展的过程，这 与其在其他肿瘤组织中的表达情况一致。 再进一步分析ＵＳＰ２２表达与甲状腺乳头状癌各 项临床病理特征的关系，结果显示，ＵＳＰ２２在有Ⅵ区 淋巴结转移的甲状腺癌病例中的表达明显高于无Ⅵ 区淋巴结转移的病例，差异具有统计学意义（Ｐ＝ ０．０２８），在肿瘤最大直径≥２ ｃｍ的病例中的表达明显 高于肿瘤最大直径＜２ ｃｍ的病例，差异具有统计学意 义（Ｐ＝０．００６），而与年龄、性别、多病灶、包膜浸润无 关。肿瘤大小体现了肿瘤细胞的增殖能力和速度，淋 巴结转移体现了肿瘤细胞失去细胞间黏附、突破包膜 向外侵袭、扩散的能力，上述实验结果表明ＵＳＰ２２可 能有增强甲状腺癌细胞增殖及局部浸润扩散能力的 作用。研究表明，Ⅵ区淋巴结转移是甲状腺癌重要的 预后因素ｕ ，此外，鄢丹桂ｎ 还综合比较了欧洲甲状腺 ［１］Ｓｏｎｋａｒ ＡＡ，Ｒ￣ａｍａｎｉｃｋａｍ Ｓ，Ｓｉｎｇｈ Ｄ．Ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｄｅｂａｔｅ ａｔ ｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４７（２）：２０６—２１６． ［２］Ｐａｔｈａｋ ＫＡ，Ｌｅｓｌｉｅ ＷＤ，Ｋｌｏｎｉｓｃｈ ＴＣ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｈａｎｇｉｎｇ ｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｙ— ｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ ｃｏｈｏ￣［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄ，２０１ ３，２（４）： ５３７—５４４． ［３］中华医学会内分泌学分会．甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指 南［Ｊ】．中华核医学与分子影像杂志，２０１３，２（３３）：７７９・７９７． ［４］Ｌｅｅ ＨＪ，Ｋｉｍ ＭＳ，Ｓｈｉｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｄｅｕｂｉｑｕｉ・ ｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ，ＵＳＰ２２ ａｎｄ Ｕｓｐ２２［Ｊ］．Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ Ｐａｔｔｅｒｎｓ，２００６，６ （３）：２７７・８４． 【５］李丽娟．肿瘤干细胞标记物ＵＳＰ２２蛋白在喉鳞状细胞癌中的表达 及预后分析［Ｊ］．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，２０１４，６（４９）：４７９－４８２． 【６］Ｎｉｎｇ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｌｉｕ ｗ ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅ ２２ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ—ｓｔａｇｅ ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ，２０１２，５６（４）：ｅ４６． ［７］Ｐｉａｏ Ｓ，Ｌｉｕ Ｈｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＵＳＰ２２ｉｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ａｎｏｖｅｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋ— ｅｒ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７（８）：ｅ４２５４４０． ［８】刘玉琴．中国２００３．２００７年甲状腺癌发病死亡现状及流行趋势分 析［Ｊ］．中华流行病学杂志，２０１２，１０（３３）：１０４４—１０４８． ［９】Ｓａｇｇｉｏｒａｔｏ Ｅ，Ｃａｐｐｉａ Ｓ，Ｄｅ Ｇｉｕｌｉ ｅｔ ａ１．Ｇａｌｅｃｔｎｉ－３ ａｓ ａ ｐｒｅｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌｒａ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２００１，８６（１１）：５１５２—５１５８． ［１０］吴丽华．常规细针穿刺联合免疫细胞化学在甲状腺乳头状病变诊 断中的应用［Ｊ］．中国实验诊断学，２０１４，（７）：１０８４—１０８６． ［１１】Ｗｏｂｋｅｒ ＳＥ，Ｋｉｍ ＬＴ，Ｈａｃｋｍａｎ ＴＧ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ＢＲＡＦ ｖ６００ｅ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｎ ＦＮＡ ｄｉｒｅｃｔ ｓｍｅａｒｓ ｏｆ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１５，１２３（９）：５３ ｌ一５３９． ［１２］Ｇｌｉｎｓｋｙ Ｇ Ｂｅｒｅｚｏｖｓｋａ Ｏ，Ｇｌｎｉｓｋｉｉ ＡＢ．Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉ— ｉｔｅｓ ａ ｄｅａｔｈ－－ｆｒｏｍ－・ｃａｎｃｅｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｐａ－－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００５，ｌ１ ５（６）： １５０３．１５２１． ［１３】ＬｉｕＹＬ，Ｊｉｎａｇ ＳＸ，ＹａｎｇＹＭ，ｅｔ ａ１．ＵＳＰ２２ ａｃｔｓ ａｓａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｂｙｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＭＩ一１一ｍｅｄｉａｔｅｄ １ＮＫ４ａ／ＡＲＦ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ Ａｋｔ ｐａｔｈ・ ｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１２，６２（１）：２２９・２３５． ［１４】Ｈｕ Ｊ，Ｙａｎｇ Ｄ２，Ｚｈａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ，ＵＳＰ２２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｎａｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ・—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ—・ ｍａ［Ｊ］＿Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，８８（３）：２３９—２４５． ［１５］Ａｔａｎａｓｓｏｖ ＢＳ，Ｅｖｒａｒｄ ＹＡ，Ｍｕｌｔｎａｉ ＡＳ，ｅｔ ａ１．Ｇｃｎ５ ａｎｄ ＳＡＧＡ ｒｅｇｕ— ｌａｔｅ ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｕｍｏｖｅｒ ａｎｄ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００９，３５（３）：３５２—３６４． ［１６】Ｌｅｅ Ｊ，Ｓｏｎｇ Ｓｏｈ ＥＹ．Ｃｅｎｔｒａｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒ— ｒｎａｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｈｔｙｒｏｉｄ ｍｉｃｒｏｃａｒｃｉｎｏ— ｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２０１４，２９（１）：４８—５２． 【１７】鄢丹桂．甲状腺乳头状癌临床ＮＯ患者颈部淋巴结处理［Ｊ］＿中华耳 鼻咽喉头颈外科杂志，２０１２，３（４７）：２５７—２６０． （收稿日期：２０１７—０４—１１） ・３８３９・