一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 110922344 A(43)申请公布日 2020.03.27

(21)申请号 201911401490.5(22)申请日 2019.12.31

(71)申请人 北京鑫开元医药科技有限公司海南

分公司

地址 570100 海南省海口市秀英区药谷二

横路8号(72)发明人 夏中宁　曹俊　张丽杰　(74)专利代理机构 广州三环专利商标代理有限

公司 44202

代理人 陈欢(51)Int.Cl.

C07C 279/14(2006.01)C07C 277/08(2006.01)C07C 57/30(2006.01)C07C 51/41(2006.01)

权利要求书1页 说明书4页

(54)发明名称

一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺

(57)摘要

本发明提供一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，采用先加水的方式，高温加热，调整添加布洛芬和精氨酸的加料顺序和间隔时间，设定特定的加热温度和加热时间，混合搅拌后真空干燥，本发明的成盐制备工艺能在保证获得合格，均一的样品的同时，减少物料转移遇到的问题，同时在原位采用余温真空干燥，干燥时间更短，且安全也有保证。

CN 110922344 ACN 110922344 A

权　利　要　求　书

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1.一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：先将水加热至90℃以上，加入布洛芬加热30～90min直至熔融，在搅拌条件下加入精氨酸，停止加热，搅拌10～20min，再进行真空干燥20～60min即得。

2.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1～1.2。

3.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述用水量为布洛芬和精氨酸总重量的5～15％。

4.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述搅拌速率为25rpm～100rpm。

5.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述真空干燥的真空度为-0.10～-0.05MPa。

6.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1.1。

7.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述用水量为布洛芬和精氨酸总重量的10％。

8.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述搅拌速率为60rpm。

9.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述真空干燥的真空度为-0.08MPa，温度为120℃。

10.如权利要求1所述的一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，其特征在于：所述反应设备的反应釜。

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说　明　书

一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺

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技术领域

[0001]本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺。

背景技术

[0002]布洛芬(Ibuprofen，1)是非甾体消炎镇痛药物(NSAID)之一。该药通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。以其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应少、口服易吸收等优点被广泛应用，尤其在对儿科多种疾病有很好的治疗或辅助治疗作用。目前国内外上市的布洛芬剂型众多，包括普通片剂、缓释片剂、胶囊剂、混悬剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂等，在临床上有广泛的应用。[0003]布洛芬精氨酸盐又名布洛芬精氨酸，是布洛芬与L-精氨酸结合而成的一种盐。精氨酸，一种人体非必需氨基酸，分子中含二个碱性基团，其中一个碱性基团与布洛芬中羧基反应成盐。通过与精氨酸的成盐，改变了布洛芬溶解性，使得其易溶与水，在体内吸收速率增加，因为吸收速率的增加，缩短了镇痛起效时间，具有鲜明的速效镇痛的特点，临床中主要用于解热镇痛，其他适应症和布洛芬类似。布洛芬与精氨酸成盐后，由于水溶性大大增强，可用于制备液体制剂，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，扩大用药范围。故布洛芬精氨酸盐具有重要的药学应用，其制备工艺的优劣直接影响到临床使用和产品开发，成本控制和环境污染，优化器制备工艺不仅具有社会意义，更具有巨大的经济价值。

[0004]目前，制备布洛芬精氨酸的成盐工艺普遍使用有机溶剂进行反应，这样的不但存在易燃易爆的问题，也不利于患者安全；而采用先加布洛芬、精氨酸，后加水的方式，传热慢，反应时间长，有时反应难以启动；成盐反应中样品温度可达到110～120℃，温度较高，如增加转移过程，则需要考虑样品降温后转移，耗时长，直接转移需要考虑人员安全问题。发明内容

[0005]鉴于此，本发明提出一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺，解决上述问题。[0006]本发明的技术方案是这样实现的：一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺：包括以下步骤：先将水加热至90℃以上，加入布洛芬加热30～90min直至熔融，在搅拌条件下加入精氨酸，停止加热，搅拌10～20min，再进行真空干燥20～60min即得；[0007]进一步的，所述所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1～1.2，优选1:1.1；[0008]进一步的，所述用水量为布洛芬和精氨酸总重量的5～15％，优选10％；[0009]进一步的，所述搅拌速率为25rpm～100rpm，优选60rpm；[0010]进一步的，所述真空干燥的真空度为-0.10～-0.05MPa，优选真空度为-0.08MPa。[0011]与现有技术相比，本发明的有益效果是：[0012](1)本发明采用纯化水作为溶剂参与布洛芬和精氨酸反应，避免使用传统的方法使用有机溶剂混合反应，防止有机溶剂防爆问题，有利于患者安全，解决环境污染问题，操作工艺简单，降低生产成本；

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(2)水相在特定的高温加热作为传热介质及溶剂，依次加入布洛芬，调整时间间

隔，直到充分熔融后加入精氨酸，混合搅拌，设置搅拌速率和时间，在原设备混合、反应、干燥，能在保证获得合格，均一的样品的同时，减少物料转移遇到的问题，同时在原位采用真空干燥，利用余温进行干燥，使干燥时间更短，且安全也有保证。具体实施方式

[0014]为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。[0015]本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。[0016]本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。[0017]实施例1

[0018]一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺：包括以下步骤：先将水加热至90℃，加入布洛芬加热30min直至熔融后，在搅拌速率为25rpm条件下加入精氨酸，停止加热，搅拌10min，再利用余温进行真空干燥20min即得，真空度为-0.10MPa，所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1，用水量为布洛芬和精氨酸总重量的5％。[0019]实施例2

[0020]一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺：包括以下步骤：先将水加热至120℃以上，加入布洛芬加热90min直至熔融后，在搅拌速率为100rpm条件下加入精氨酸，停止加热，搅拌20min，再利用余温进行真空干燥60min即得，真空度为-0.05MPa所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1.2，用水量为布洛芬和精氨酸总重量的15％。[0021]实施例3

[0022]一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺：包括以下步骤：先将水加热至100℃以上，加入布洛芬加热60min直至熔融后，在搅拌速率为60rpm条件下加入精氨酸，停止加热，搅拌15min，再利用余温进行真空干燥40min即得，真空度为-0.08MPa，所述布洛芬与精氨酸的重量比为1:1.1，用水量为布洛芬和精氨酸总重量的10％。[0023]实施例4

[0024]本实施例与实施例3的区别在于，所述用水量为布洛芬和精氨酸总重量的35％。[0025]实施例5

[0026]本实施例与实施例3的区别在于，所述搅拌速率为200rpm。[0027]实施例6

[0028]本实施例与实施例3的区别在于，所述真空干燥的真空度为0.08MPa。[0029]对比例1

[0030]本对比例与实施例3的区别在于，精氨酸布洛芬成盐制备工艺：向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水进行加热。[0031]对比例2

[0032]本对比例与实施例3的区别在于，精氨酸布洛芬成盐制备工艺：将水加热至100℃，再加入布洛芬和精氨酸的混合物。[0033]对比例3

[0034]本对比例与实施例3的区别在于，精氨酸布洛芬成盐制备工艺：将水加热至100℃，加入布洛芬加热10min后再加入精氨酸。

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对比例4

[0036]本对比例与实施例3的区别在于，精氨酸布洛芬成盐制备工艺：将水加热至100℃，加入布洛芬加热120min后再加入精氨酸。[0037]对比例5

[0038]本对比例与实施例3的区别在于，精氨酸布洛芬成盐制备工艺：将水加热至50℃，加入布洛芬加热10min后再加入精氨酸。[0039]一、检测结果[0040]检测方法：[0041]【含量测定】按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。[0042]色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex C18，250mm×4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(pH2.5)[0.0025mol/L磷酸氢二钾溶液-0.0025mol/L磷酸二氢钾溶液(2:1)，用磷酸调节pH值至2.5]-甲醇-乙腈(40:55:25)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为230nm。理论板数按布洛芬峰计算不低于2500。[0043]测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于布洛芬40mg)，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。[0044]游离布洛芬：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于布洛芬200mg)，置50ml量瓶中，精密加入无水乙腈10ml，超声处理10分钟，放冷，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取布洛芬对照品适量，精密称定，加无水乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，游离布洛芬不得过标示量的2.0％。[0045]检测结果如下：

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由上表可知，实施例1～7中，对加热的温度有所调整，以及科学配制布洛芬与精氨

酸的重量比和用水量，实施例3的工艺参数条件的成盐制备工艺得出的布洛芬精氨酸盐的布洛芬含量最高为51.31％，混合均匀度RSD为0.3％，游离布洛芬0.3％，对比例1～4中，加料的方式不同，加入布洛芬和精氨酸间隔的时间不同，而对比例5中温度较低而混合均匀度为5.3％，制备出的产品差异性大，体现出实施例3的加料方式为最佳。[0049]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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