・１３７２・ 医学综述２００８年５月第１４卷第９期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃａｏｉｔｕｌａｔｅ．Ｍａｙ ２００８．Ｖｏ１．１４．Ｎ０．９ 谢综合征，因而单独胰岛素抵抗不可能是２型糖尿病的决定性 致病因素，日益增多的事实表明，胰岛特别是胰岛Ｂ细胞的异 常可能是２型糖尿病发病的中心环节 －２ Ｊ。换句话说，胰岛素 抵抗是２型糖尿病发生的始动因素，而胰岛Ｂ细胞功能正常与 Ｂ细胞凋亡的发生机制：①脂性凋亡的机制：三酰甘油本 身并不损害ｐ细胞，但当三酰甘油过度储存后，脂解增加产 生大量长链酯酰辅酶Ａ进入非氧化代谢途径。非氧化代谢 途径产物具有脂毒性，可导致细胞的脂性凋亡。神经酰胺即 是其中代表。在Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥胖大鼠Ｂ细胞内可观察到 神经酰胺水平升高。这可能由于长链酯酰辅酶Ａ水平过高 及丝氨酸十六酯酰转移酶的活化 Ｊ。丝氨酸十六酯酰转移 否则是２型糖尿病是否发生的决定因素；胰岛素抵抗的发生启 动了２型糖尿病的发病历程，但如果胰岛Ｂ细胞能保持其代偿 能力，２型糖尿病并不会发生，一旦其代偿能力下降，则２型糖 尿病逐渐发生。根据英国前瞻性糖尿病研究显示，患者在被诊 断为糖尿病时，ｐ细胞功能只剩下正常人的５０％，其后胰岛ｐ 酶在胰岛中高表达，催化十六酯酰辅酶Ａ、丝氨酸合成神经酰 胺增加，从而使内源性的神经酰胺生物合成增加 。在 Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥胖鼠的胰岛三酰甘油堆积后可观察到诱导型 细胞功能每年以４％～５％的速度下降。以此推算，在糖尿病 诊断前１０～１５年，Ｂ细胞功能已开始逐渐下降。 ２胰岛Ｂ细胞的发育和正常胰岛素分泌 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽，发育早期即 可看到胰升糖素染色阳性的细胞，说明胰腺发育早期即有内 分泌细胞的出现。机体内胰岛Ｂ细胞数量通过细胞增殖、增 生以及细胞凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡，在这一过程中 葡萄糖内环境稳定起至关重要的作用。Ｂ细胞分泌胰岛素的 过程为：由葡萄糖转运因子２将葡萄糖转运到细胞内，使二磷 酸腺苷转化为三磷酸腺苷，从而关闭细胞膜上的钾离子通道， 使膜电位发生变化，细胞膜上的钙离子通道开放，钙离子内 流，细胞内贮存胰岛素的颗粒移到细胞膜上，并将胰岛素释放 到血液中去。研究显示，体内胰岛素呈双相分泌，即第１时相 胰岛素分泌和第２时相胰岛素分泌。第１时相胰岛素分泌快 速，血糖升高后１～３ ｍｉｎ即开始分泌，大约１０ ｍｉｎ内恢复正 常。主要生理作用是抑制肝脏葡萄糖生成，限制餐后血糖飘 移和迟发的高胰岛素血症。第２时相胰岛素分泌缓慢，持续 数分钟至数小时，持续的时间和血糖水平升高程度相 一致＿３＿。 ２型糖尿病代谢障碍包括周围组织胰岛素抵抗、肝脏葡 萄糖生成增加和胰岛素分泌减少。胰岛Ｂ细胞功能障碍是２ 型糖尿病发病的核心环节，即所有２型糖尿病患者均有Ｂ细 胞功能受损。 ３胰岛Ｂ细胞功能受损和Ｂ细胞凋亡的发生机制 关于胰岛Ｂ细胞功能受损的病理机制，主要是脂毒性和 糖毒性 ’ ．。脂毒性是指进入胰岛Ｂ细胞的游离脂肪酸超过 了其对脂肪酸氧化的能力，从而导致过多的脂质在细胞内堆 积。①高水平的游离脂肪酸可通过神经酰胺引起诱导型一氧 化氮合酶增加，从而诱导细胞的凋亡；②体内高循环三酰甘 油／游离脂肪酸水平以及三酰甘油在Ｂ细胞内的堆积也可造 成Ｂ细胞的脂性凋亡；③瘦素缺乏或对瘦素的抵抗造成的游 离脂肪酸氧化受阻，对Ｂ细胞中脂质堆积也起重要作用；④ 游离脂肪酸还可通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体 ， 抑制核因子．ｃＢ的抗凋亡作用。长期高血糖可通过多种机制 损害胰岛ｐ细胞：①降低ｐ细胞葡萄糖运载体２的水平；② 降低ｐ细胞对血糖的感知和反应能力；③影响ｐ细胞的胰岛 素的合成和分泌；④使Ｂ细胞内钙离子动员减少并影响其细 胞膜上钾通道的功能，胰岛素分泌受损；⑤降低Ｂ细胞己糖 激酶的活性，干扰其葡萄糖代谢，损害Ｂ细胞的能量代谢和 功能；⑥ｐ细胞非酶糖化增加和组织内自由基产生，ｐ细胞凋 亡加速；⑦此外，高血糖可能还在基因水平影响胰岛素基因的 转录和翻译，减少胰岛素的合成。 一氧化氮合酶的表达和一氧化氮的合成增加，后者直接参与 了凋亡的过程。研究显示，神经酰胺可通过活化核因子．ｃＢ 来上调诱导型一氧化氮合酶表达，继而使一氧化氮的生产增 加 。有研究提示，高水平的长链酯酰辅酶Ａ和神经酰胺可 直接抑制蛋白激酶Ｂ的促磷酸化作用，而使凋亡因子活化。 在高脂情况下，还存在抗凋亡机制异常。抗凋亡因子Ｂｃｌ一２ 在高脂肪酸诱导情况下低表达或失活。另外，脂肪酸还可以 不依赖神经酰胺而通过脂质过氧化来诱导凋亡。②糖脂毒性 机制：一方面，高糖可通过增加丙二酰辅酶Ａ和减少过氧化 物酶体增殖物活化受体 表达水平来关闭游离脂肪酸氧化 途径，脂肪酸Ｂ氧化被抑制。另一方面，葡萄糖诱导和活化 了脂肪合成及储存的酶和转录因子，二者导致了细胞内长链 酯酰辅酶Ａ的堆积，加剧原有的脂肪酸水平升高。在鼠胰岛 体外培养７２ ｈ，当高浓度十六烷脂肪酸存在而葡萄糖浓度正 常时，胰岛素表达升高，但若同时存在高血糖时，可观察到胰 岛素ｍＲＮＡ表达下降和合成抑制 。类似的现象还出现在 对Ｂ细胞分化因子胰岛十二指肠同源盒１的影响上，仅在同 时出现高血糖时，十六烷脂肪酸方能抑制胰岛十二指肠同源 盒１的表达。此外，高血糖和饱和脂肪酸升高，可协同刺激人 胰岛Ｂ细胞的凋亡。二者同时出现时毒性远大于单独出现 时。凋亡是高糖、高脂肪酸协同作用的主要途径，但细胞的坏 死也同时存在，在凋亡被阻止后，仍发挥作用，因此，高糖、高 脂肪酸联合比单独对Ｂ细胞的损伤更大。 ４国内外保护和恢复胰岛ｐ细胞功能及抑制ｐ细胞凋亡 研究 由于胰岛Ｂ细胞功能障碍是２型糖尿病发病的核心环 节，因此保护和恢复胰岛Ｂ细胞功能成为治疗２型糖尿病的 关键。目前，国内外对保护胰岛Ｂ细胞功能研究有以下几个 方面：①磺脲类药物：诺和诺德公司组织的一项关于诺和龙 （瑞格列奈）的研究表明，诺和龙和二甲双胍联合用药的效果 远优于二者单用效果的简单相加，且可以减少两种药物的使 用剂量，避免对ｐ细胞的可能负面影响，起到保护ｐ细胞的 作用。②三磷酸腺苷敏感的Ｋ 通道开放剂：大量研究表明， 三磷酸腺苷敏感的Ｋ 通道开放剂（二氮嗪）开放三磷酸腺苷 敏感的Ｋ 通道，可强制过度疲劳的Ｂ细胞休息，抑制胰岛素 的分泌，增加胰岛内胰岛素含量，恢复了胰岛索的脉冲式分 泌，从形态和功能上保护了Ｂ细胞 …。另研究发现，一种新 型的降糖药选择性钾通道开放剂ＮＮ４１４［６．氯．３．（１．甲环丙 基）氨基４一氢一硫３，２－ｅ一１，２，４－硫重氮１，１一二氧化物］可以缓 解高胰岛素血症，从而使ｐ细胞得以休息。ＮＮ４１４对ｐ细胞 上三磷酸腺苷敏感的钾通道结构亚基／磺脲类受体１钾通道 维普资讯 http://www.cqvip.com 医学综述２００８年５月第ｌ４卷第９期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｍａｙ ２００８，Ｖｏ１．１４，Ｎｏ．９ ・１３７３・ 亚型具有选择性，可以避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪 的心血管副作用。同时，资料也显示，ＮＮ４１４具有保护大鼠Ｂ 善口渴多食、乏力、便干等症状，明显回降患者空腹血糖、胰 岛素含量，显著回升胰岛素敏感指数” 。有研究资料显示， 细胞功能和延缓２型糖尿病作用。在Ｂ细胞培养液里加入不 同浓度的ＮＮ４１４，可见随着浓度的增加，胰岛素分泌量逐渐减 少，同时Ｂ细胞内胰岛素储备增加。３ ｔｘｒｎｏｌ／Ｌ的ＮＮ４１４既可 有效减少胰岛素的分泌量，增加胰岛素的胞内含量，又可以增 加胰岛素的脉冲分泌幅度，同时还可以减少葡萄糖介导的Ｂ 细胞凋亡。③胰升糖素样肽１及其衍生物：胰升糖素样肽１ 可以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌、抑制胰升糖素的分泌， 同时可以延缓胃排空、降低食欲和减轻体质量，还可以增加胰 岛Ｂ细胞体积，预防Ｂ细胞凋亡，促进ｐ细胞新生，可能有阻 止或延缓Ｂ细胞功能减退从而最终阻止或延缓２型糖尿病进 程的作用 。④胰岛素增敏剂：研究表明，胰岛素增敏剂噻 唑烷二酮类药物对自发性２型糖尿病大鼠的发病具有预防作 用，体外实验显示噻唑烷二酮类药物能抑制葡萄糖、游离脂肪 酸和胰淀粉样肽等导致的胰岛Ｂ细胞凋亡 ’”Ｊ。罗格列酮 灌胃观察对自发性２型糖尿病大鼠Ｂ细胞凋亡的影响，结果 同周龄干预组Ｂ细胞凋亡率显著低于对照组 。⑤其他：研 究表明，对２型糖尿病早期胰岛素强化治疗有保护胰岛Ｂ细 胞功能作用，另如牛磺酸、抗氧化剂丙丁酚、阿卡波糖、八肽胆 囊收缩素均对胰岛Ｂ细胞有保护作用。 ’中医药在保护Ｂ细胞功能方面也做了一些有益探索。 研究表明，益气养阴活血中药（生黄芪３０ ｇ、当归２０ ｇ、山药 ２０ ｇ、桑白皮５０ ｇ、桑叶３０ ｇ、桑枝３０ ｇ）加用胰岛素治疗成人 缓慢进展型自身免疫性糖尿病患者，１年后２９例患者的空腹 血糖、餐后２ ｈ血糖、糖化血红蛋白下降，血清Ｃ肽水平升高 （Ｐ＜０．０１），患者口服葡萄糖耐量试验１ ｈ后的Ｃ肽水平改变 （Ｐ＜０．０１）优于对照组，提示中药加胰岛素治疗有保护胰岛 Ｂ细胞功能作用 。２型糖尿病早、中期患者Ｂ细胞功能处 于代偿期及轻度失代偿期，中医辨证以肝胃郁热证多见，采 用开郁清胃颗粒（大柴胡汤加减方）治疗，并用口服葡萄糖 耐量试验数据（５个时间点）评估Ｂ细胞分泌功能（包括早 期分泌功能）。结果对餐后血糖＜１６．７ ｒｎｒｎｏｌ／Ｌ患者在开郁 清胃颗粒治疗前后各点胰岛素水平呈下降趋势，体质量及 腰围、臀围、血糖、血脂明显改善，胰岛素敏感指数增加，而 稳态模型Ｂ细胞功能指数及反映Ｂ细胞早相分泌的指数 １３０／ Ｇ３０升高，胰岛素曲线下面积减少，说明开郁清胃颗 粒可通过降糖、降脂、增加胰岛素敏感性以改善患者Ｂ细胞 功能 。实验研究方面，有人研究五龙克糖口服液（由桑 椹子２０ ｇ、山药１８ ｇ、黄柏１２ ｇ、荔枝核１５ ｇ、地龙１２ ｇ组成） 对２型糖尿病大鼠稳态模型Ｂ细胞功能指数细胞分泌指数 的影响，并用免疫组织化学法观察胰岛细胞中胰岛素的表 达，同时作苏木精一伊红染色。结果，五龙克糖口服液可显著 提高稳态模型Ｂ细胞功能指数细胞分泌指数，明显增强胰 岛细胞中胰岛素表达，对胰岛内分泌细胞有一定修复功 能 Ｊ。有资料表明，四法联用中药胶囊（四法为益气养阴、 清热生津、填精补肾、活血化瘀，选苦瓜、人参、丹参等中药 配伍制成复方制剂）对糖尿病大鼠胰岛Ａ细胞无明显影响， 但却能使大鼠胰岛Ｂ细胞体积增大，颗粒增多，胰岛内阳性 细胞数量明显增多，说明该药对损伤的胰岛Ｂ细胞有一定 的修复作用 。针灸治疗２型糖尿病有很好疗效，可以改 针灸可以使２型糖尿病大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、Ｃ肽及 去甲肾上腺素、多巴胺的含量均明显回降，而胰岛素敏感指 数和５一羟色胺水平明显回升，同时对下丘脑中枢神经核团 有良性调节作用 Ｊ。 综上所述，国内外对２型糖尿病胰岛Ｂ细胞功能障碍均 进行了深入研究，但尚无有效的保护和恢复胰岛Ｂ细胞功能 的措施。加强中西医结合对保护胰岛Ｂ细胞功能的研究，是 今后努力的方向。 参考文献 ［１］ Ｇｅｒａｓｉ Ｅ．胰岛素生成，胰岛索分泌及２型糖尿病：问题的核心 在于Ｂ细胞［Ｊ］．中华内分泌代谢杂志，２００５，２１（３）：１９４—１９８． ［２］ 赵家伟，马凤海，罗梅，等．胰岛Ｂ细胞胰岛素抵抗的证据［Ｊ］． 中华内分泌代谢杂志，２００５，２１（４）：４ａ－４—４ａ－５． ［３］Ｐｒａｔｌｅｙ ＲＥ．Ｂ细胞功能障碍：从理论到实践再到理论［Ｊ］．国外 医学内分泌学分册，２００５，２５（３）：１５２—１５３． ［４］ Ｙｋｉ－Ｊ￣ｉｒｖｉｎｅｎ Ｈ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｒｎ ｉａ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔｂａ Ｒｅｖ，１９９８，１４（Ｓｕｐｐｌ １）：４５－５０． ［５］Ｍｏｒａｎ Ａ，Ｚｈａｎｇ ＨＪ，Ｏｌｓｏｎ ＬＫ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｘ— ｉｃｉｔｙ ｆｒｏｍ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ— ｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ，ＨＩＴ—Ｔ１５ 『Ｊ １．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９７，９９（３）：５３４－５３９． ［６］Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ Ｍ，Ｈｉｇａ Ｍ，Ｚｈｏｕ ＹＴ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｐｏａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｂｅｔａ ｂｅ— ｔａ—ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｏｂｅｓｅ ｐｒｅｄｉｂａｅｔｉｃ ｆａ／ｆａ ｒａｔｓ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｒｉｎｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌ— ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９８，２７３（４９）： ３２４８７，３２４９０． ［７］Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ Ｍ，Ｗａｎｇ ＭＹ，Ｚｈｏｕ ＹＴ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｐｏ— ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｅｐｔｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ Ｂｃｌ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９８，９５（１６）： ９５５８－９５６１． ［８］Ｄｉ Ｐａｏｌａ Ｍ，Ｃｏｃｃｏ Ｔ，Ｌｏｒｕｓｓｏ Ｍ．Ｃｅｒａｍｉｄｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅ， ｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｈａｉｎ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９ （２２）：６６６０－６６６８． ［９］Ｊａｃｑｕｅｍｉｕｅｔ Ｓ，Ｂｒｉａｕｄ Ｉ，Ｒｏｕａｎｈ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｌｏｎｇ－・ｔｅｒｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｐａｌｍｉ－・ ｔａｔｅ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｕｃ０ｓｅ ｃｏｎｃｅｎ— ｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｅｔｂａｏｌｉｓｍ，２０００，４９（４）：５３２－５３６． ［１０］李娟，邹大进．ＫＡＴＰ通道开放剂与Ｂ细胞休息学说［Ｊ］．国际 内分泌代谢杂志，２００６，２６（增刊）：１－３． 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