基础医学与临床Basic & Clinical Medicine
April 2018Vd.38 No.4
第38卷第4期
文章编号：1001-6325(2018)04-0568-05
短篇综达
结肠炎相关结肠癌机制研究进展
宋华深，唐晓楠，张海婧，王文杰，吴练秋！
(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050)
主商要：结肠炎相关结肠癌（CAC)的发生和发展与溃瘍性结肠炎（UC)密切相关。CAC发生、发展和恶性变相关的 主要发病机制包括核转录因子（NF-B)通路、信号传导子和转录激活子（STAT)与相关蛋白通路、肠道菌群失衡、免 疫微环境和Toll样受体(TLR*相关通路等方面内容。
关键词：溃瘍性结肠炎;结肠炎相关结肠癌;发病机制中图分类号:R735.3
文献标志码:A
Progress in the mechanism study on colitis associated cancer
SONG Hua-chen，TANG Xiao-nan，ZHANG Hai-jing，WANG Wen-jie，WU Lian-qiu*
(State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica,
CAMS & PUMC, Beijing 100050, China)
Abstract ： The ulcerative colitis is closely related to colitis associated cancer. The main mechanisms related to theoccurrence，development and malignant transformation of CAC includes NF-kB pathway，signal transducers and activator of transcription ( STAT) and related protein pathways，intestinal microflora imbalance，the immune microen-vironment，Toll-like receptor (TLR)-related pathway and so on.
Key words ： ulcerative colitis； colitis-associated colon cancer； pathogenesis mechanism
炎性肠道疾病（inflammatory bowel disease,IBD) 包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC)和克罗恩 病（Crohn’s disease，CD)，1925年报道结肠炎相关结 肠癌（colitis associated cancer，CAC)的发生、发展与 UC密切相关，表现为UC患者患CAC的风险明显
是CAC的癌前病变，累计超过十年的结肠炎，其癌 变率可高达10%[3]。目前有关CAC的具体发病机 制尚未完全阐明，一般认为是炎性反应、免疫微环境 以及肠道菌群紊乱等多因素共同综合作用的结果。 本文回顾并总结了近年来与CAC发生、发展和恶性 变密切相关的主要发病机制，以上各因素交互影响 促发并协同推进CAC的病理生理过程。
高于普通人群[1]。目前这种关联越来越被广泛认 可，即当结肠组织在溃疡性慢性炎性反应条件持续 刺激下，结肠上皮细胞可能发生癌变，最终导致 CAC的发生，并且具有抗UC疗效的化合物，如雷公
1 NF-kB通路与炎性反应对CAC的影响
NF-B是先天性免疫和炎性反应的关键调控分
藤红素可以显著降低癌变风险[2]。溃疡性结肠炎 久治不愈极易发生癌变，故通常认为迁延不愈的UC收稿日期:2017-11- 09
修回日期:2017-12- 25
子，也是重要的内源性肿瘤启动子，它是连接炎性反
基金项目：北京市自然科学基金（7172139);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2016-12M-3-011)
!通信作者（corresponding author ):wlq@imm.ac.cn
宋华琛结肠炎相关结肠癌机制研究进展
应和肿瘤的重要桥梁。NF-KB与CAC肿瘤样病变 的起始和发展密切相关[4<]，另外，肠上皮细胞NF-
k
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达下调[12];给予有效的靶向抑制剂将会抑制IL-6/ STAT3通路和BCL-2的上调，同时提高促凋亡标志
B通路中的IKK-!基因被抑制后，CAC的发生率因子BAX的表达[13]。
STAT3还有某些特殊诱发CAC的致病作用。
显著降低[6]。
NF-B主要在两个方面促进CAC病情发展。
首先，STAT3可通过一种肠道共生细菌一产肠毒
一方面，NF-B可以通过Toll样受体-髓样分化因子88 ! myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)信号通路和由炎性因子TNF-和IL- ip介
素脆弱类杆菌诱导结肠炎发生，最终导致CAC的产 生[14]。其次，在与血管内皮生长因子受体（_sularendothelial growth factor receptor，VEGFR)相关发生
导的信号通路，形成促进CAC的炎性微环境[;]。另 一方面，在致癌因子作用下，NF-B通路激活后可导 致细胞遗传改变，比如基因扩增、缺失和突变等，以 及通过诱导抗凋亡基因的表达，抑制癌前细胞凋亡， 从而促进CAC癌细胞存活[8]。
在肿瘤相关巨幢细胞（tumor-associated macrophages， TAMS) 中， NF 上皮 胞基 ， CAC 的 生 和 展。 2 STAT3通路在CAC中的作用 信号转导子和转录激活子（signal transducers and activator of transcription，ST AT)家族中 STAT3 与 CAC关系最为密切[i0]。高表达的STAT3可以诱导 增殖相关基因的表达，如周期素依赖性激酶（cylin- dependent kinases，CDKs)和増殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen， PCNA)， 还可诱导抗调 亡基因的表达，如人B细胞淋巴瘤-XL(B cll lymphoma-extra lar]e，BCL-XL) 和人 B 细胞淋巴瘤-2( B cell lymphoma-2，BCL-2)。另外，在肠上皮细胞中高 的 STAT3 在 加 上皮对 炎 性的 同时，还可以通过介导IL-6和IL-i的分泌从而提 高CAC肿瘤的发生率[ii]，其中IL-6是促进炎性反 应向CAC转化的重要因子，它的下游通常是STAT通 路。利用几-—小鼠作为CAC模型动物极大地降低 了肿瘤发生率，表现出磷酸化STAT3和BCL-XL的表 的CAC中STAT3通路机制也已被阐明。在CAC患 者的肠上皮细胞中发现VEGFR2的激活，且肠上皮 细胞增殖和肿瘤生长过程均需要激活VEGFR2/ STAT3 路。 Janus激酶（Janus Kinase，JAK)能够与配体结 合后发生二聚化而激活，可使磷酸化的STAT进人 核内将胞外信号传人胞核内，调节基因表达，在长 期结肠炎侵袭下激活的JAK/STAT3通路可参与结 肠上皮异常隐窝的形成[8]。故JAK/STAT3通路也 是从结肠炎性反应转化成CAC过程中重要的机制 之—*。 3肠道菌群紊乱与失衡对CAC的影响 人体正常肠道菌群按一定的比例组合，各菌 群间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生 态平衡。肠道菌群与免疫细胞间的相互作用可刺 激黏膜免疫系统成熟，阻止病原菌在宿主肠内定 植，保证黏膜屏障的完整性。肠道菌群紊乱会引 发免疫系统紊乱，进而促成CAC。此外，UC向 CAC转变过程中逐渐形成的肿瘤微环境会打破肠 道微生态平衡，同时肠道菌群的紊乱又会正反馈 加 的 展。道 紊乱 UC 向 CAC 的 化， 为致病菌群增加以及益生菌的减少[15]。粪肠球菌 5&ococcH/aeca7可以刺激肠道免疫系统产生氧 自由基（reactive oxygen species，ROS)，过多 ROS 能 够促使结肠上皮细胞发生恶变[16]$金黄色葡萄球菌 /eJococcH 89:可刺激肠道免疫系统产生促炎性 因子（如IL-6、IL-8、IL-17等）[17];产肠毒素脆弱拟 杆菌（5& —PraC::，etbf)代谢产生毒蛋 白fragilysin可刺激肠道黏膜细胞分泌促炎性因子 IL-8,促进IBD的发生[18]。Frgilysin还能激发原 基 c AC .A.癌变风险[#C]，此外产肠毒素拟杆菌还可造成 肠道组织的损坏和溃疡，激活MTAT〗，促进IKn 的产生，从而促进C4C发展[12]&另外，梭杆菌 的丰度与结肠癌也具有相关性，并且 进一步研究认为此菌的核酸丰度可能发展成为结肠 癌的早期检测手段。丁酸益生菌能产生丁酸。丁酸 是短链脂肪酸的主要一员，它是肠黏膜细胞的主要 能量来源，用于维持肠上皮细胞正常功能。丁酸菌 移以及治疗耐受性等不良现象，它是C逃逸的重要原因[21]。 发生免疫 5 TLR4通路与肠上皮细胞增殖对CAC的影响 微生物环境紊乱所引起的炎性反应主要参与成 分为模式识别受体（pattern recognition receptors， PRRS)，其中包括革兰阴性菌特定识别的受体，即 主要有EpraHnifeQ和 两 种 ，其中的罗 斯氏菌属与环氧化酶-2 ( cyclooxygenase，COX )和 p53的表达成负性相关，它们在CAC患者结肠中显 著下降，证明产丁酸菌对于降低肠癌风险的重要意 义。另外，丁酸还可减少结肠DN4氧化伤害，抑制 肿瘤细胞增殖。4 免疫微环境与免疫监视异常在CAC中的 作用 免疫微环境是促进CAC极为重要因素之一。 其中树突状细胞（dentritic cells，DCs)和髓性来源抑 制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDMCs) 在CAC发生、发展过程中起到重要作用。 活化的DCs可分泌IL-6、IL-4和IL-12等，其中 IL-6在CAC病理过程中至关重要，在介导细胞免疫 同时，还起到介导炎性因子通路，促进细胞增殖等作 用。因此，DC的持续激活可造成炎性微环境的紊 乱，而该环境的失衡会极大促进肠上皮细胞的增殖 和存活，利于CAC的发生和恶化。 MDMC* 生免 抑制作用。 生大量慢性炎性因子，它们可扩增和募集大量骨髓祖 细胞等进人外周，并被肿瘤细胞、肿瘤基质细胞及激 活的T细胞分泌的因子进一步活化为MDMCs。肿 瘤细胞主要通过JAK-MTAT3通路分泌多种细胞因 子作为直接或间接的致炎因子[20]，从而诱导MDMC 的前体扩增和募集，向肿瘤方向积聚并通过诱导调 节性T细胞以及产生TGF<和IL-10来抑制淋巴功 能进而增强肿瘤免疫抑制作用。另外来源于脾脏的 MDMC在肿瘤微环境中还可分化成TAMs，它可以 抑制T细胞介导的免疫反应。此外，MDMC自身分 泌的TGF<可诱导肠上皮细胞-间充质转换（epithe- lial-mesenchymal transition，EMT)的出现，促进癌细 胞的增殖和转移，这种转化促使结肠癌发生侵袭，转 Toll样受体（Toll间ke receptor，TLRs)。在结肠炎组 织病理中发现TLR4信号链可调节肠黏膜上皮内 COX间、前列腺素 E2 (pr〇staglandin E2，PGE2)和双 调蛋白（amphiregulin，AR)等因子的表达[22]。 TLR4 通过以下两条通路促进C AC 发展[23]。 首先，TLR4通路能够诱导固有层巨噬细胞中COX间 的表达，导致黏膜P GE2 上调，TLR4 CAC进程。另一方面，黏膜中升高的PGE2在肠黏 膜上形成对黏膜巨噬细胞COX间诱导的正反馈，从 而维持较高的PGE2水平，造成持续性上皮细胞增 殖。其次，TLR4通路可诱导AR 的表达和释放，以 自分泌和旁分泌的方式与EGFR 结合，而E GFR 通 路也与肠上皮细胞增殖相关。故 TLR4间R-GFR 调节也可促进CAC 病变。 6 其他影响因素在C AC 发生、发展过程中还有其他因素参与， 如抑癌基因突变，包括抑癌基因APC ( adenomatous polyposis coli )、KRAM ( V-Ki-ras^ Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog)以及p53等；另外过量的糖 基化修饰可通过调节NF-B通路进而加重DMM诱 导的结肠炎以及促进CAC 发展[23];自噬诱发可形 成肿瘤微环境从而助长C AC 组织内的癌细胞 存活[24]。] 问题与展望 综上所述，在分子信号通路、肠道菌群以及结肠 组织免疫微环境等多因素共同作用下，促发并加重 了 UC向CAC的转变。但在炎性反应转化为CAC 的过程中，仍有某些关键分子和机制环节并未完全 阐明，需进一步的探讨与研究。此外，目前对CAC 的研究多集中在较为单一的全基因组转录水平及蛋 宋华琛结肠炎相关结肠癌机制研究进展 白表达层面，今后的研究将深人探讨“炎-癌”链中 的重要分子事件及其交互作用的网络关系，从而为 571 阻断“炎-癌”链的进程，防治CAC提供重要的理论依据及实验基础。 参考文献： [1] Kanneganti M， Mino-Kenudson M， Mizoguchi E. Animal models of colitis-associated carcinogenesis [ J]. Biomed Biotechnol， 2011， 2011 ： 342637. doi ： 10. [11] Lai CS， Yang G，Li S，et al. 3’-Hydroxypterostilbene suppresses colitis-associated tumorigenesis by inhibition of IL-6/STAT3 signaling in mice [ J]. J Agric Food Chem， 1155/2011/342637. [2] Lin L，Sun Y， Wang D ，et al. Celastrol cerative colitis-related colorectal cancer inmice via suppressing inflammatory responses and epithelial-mesenchymal transition) J]. Front Pharmacol ， 2016，6： 320. doi： 10.3389/fphar.2015.00320. [3 ] Eaden JA，Abrams KR， Mayber JF. The risl^ of color ectal cancer in ulcerative colitis ： a meta-analysis [ J ]. Gut，2001，48： 526-535. [4] Wang T，Xu X，Xu Q，e al. miR-19a promotes colitis-as sociated colorectal cancer by regulating tumor necrosis factor aljDha-induced protein 3癌F-kB feedback loops [ J ]. Oncogene. 2017，36： 3240-3251. [5 ] Zhang H，Song G，Zhang Z，et al. Colitis is effectively a meliorated by ( ± ) - 8-Acetonyl-dihydrocoptisine via the XBP1癌F癌 B pathway [J]. Front Pharmacol，2017，8： 619. doi： 10.3389/fphar.2017.00619. [6] Koliaraki V，Pasf)arakis M，Kollias G，e t al. IKKp in in testinal mesenchymal cells promotes initiation of colitis-associated cancer[ J]. J Exp Med，2015，212： 2235-2251. [ 7] Subramaniam R， Mizoguchi A， Mizoguchi E， e al. Mechanistic roles of epithelial and immune cell signaling during the development of colitis-associated cancer [ J ]. Cancer Res Front，2016，2 ： 1-21. [8] Lin C，Zhang J. Inflammasomes in inflammation-induced cancer[J]. Front Immunol，2017，8： 271. doi： 10.3389/ fimmu. 2017.00271. [9] Patras L， Sesarman A， Licarete E， et al. Dual role of macrophages in the resjDonse of C26 colon carcinoma cells to 5-fluorouracil administration [ J ]. Oncol Lett， 2016, 12： 1183-1191. [10] Sakurai T，Higashitsuji H，Kasliida H，e t al. The oncop rotein gankyrin promotes the development of colitis-associ ated cancer through activation of STAT3 [ J ]. Oncotarget， 2017, 8： 24762-24776. 2017. doi： 10.1021/ac.jafc.7b03712. [12ameliorates ] Grivennikov S， ulKarin E，Terzic J，et al. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer[ J]. Cancer cell，2009, 15： 103-113. [13] Do EJ，Hwang SW，Kim SY，et al. Suppression of colitis- associated carcinogenesis through modulation of IL-6/ STAT3 pathiway by Balsalazide and VSL#3[ J]. J Gastroenterol Hepatol，2016，31： 1453-1461. [14] Wick EC，Rabizadeh S，AllDesiano E，et al. Stat!^ activa tion in murine colitis induced by enterotoxigenic Bacte- roides fragilis [ J ]. Inflamm Bowel Dis， 2014，20： 821-834. [15] Zhang H， Zhang Z， Song G， et al. Development of an XBP1 agonist，HLJ2，as a potential therapeutic agent tor ulcerative colitis [ J ]. Eur J Pharm Sci， 2017，109： 56-64. [16] Zhang L，Li L， Gao G，et al Elevation of GPRC5A ex pression in colorectal cancer promotes tumor progression through VNN-1induced oxidative stress[ J]. Int J Cancer， 2017, 140： 2734-2747. [17] Alvarez A，Garcia CJ，Jia Y，et al. Streptococcus bovis bacteremia ： asociation withi gastrointestinal and liver disease in a predominantly hispanic population [ J ]. SouthMed J， 2015, 108： 425-429. [18] Zamani S，Hesam Shariati S，Zali MR，et al. Detection of enterotoxigenic Bacteroides fragilis in patients withi ulcera tive colitis[ J]. Gut Patiiog，2017，9： 53. doi： 10.118^^ s13099-017-0202-0. [19] DeStefano Shields CE，Van Meerbeke S, Housseau F，et al. Reduction of murine colon tumorigenesis driven by en terotoxigenic Bacteroides fragilis using Cefoxitin treatment [J]. J Infect Dis，2016, 214： 122-129. [20] Dabritz J，Judd LM，Chalinor HV，et al. Altered gp130 signalling ameliorates experimental colitis via myeloid cell- 572基础医学与临床 Basic — Clinical Medicine2018.38(4) specific STAT3 activation and myeloid-derived suppressor cells[ J]. S,i Nep, 201>, >： 20584. 3oi： srep20584. [21] Wang H, Wang Y, Du Q, et al. Inflammasome-independ- ent NLNP3 is required for epithelial-mesenchymal transition in colon cancer cells [ J ]. Exp Cell Nes, 201>, 342: 184-192. [22] Hernandez Y, Sotolongo J, Breglio K, et al. The role of prostaglandin E2 ( PGE 2) in toll-lil^e receptor 4 (TLN4)- mediated colitis-associated neoplasia [ J ]. BMC Gastroen- terol，2010, 10: 82. doi: 10.1186/1471-230X-10-82. [23 ] Bergstrom K, Liu X, Zhao Y, et al. Defective intestinal mucin-type O-Glycosylation causes spontaneous colitis-associated cancerin mice[ J]. Gastroenterolog, 201>, 151: 152-164. [24] Talero E, Alcaide A, Avila-Noman J, et al. Expression patterns of sirtuin 1-AMPK-autophagy pathway in chronic colitis and inflammation-associated colon neoplasia in IL- 10-deficient mice [ J ]. Int Immunopharmacol, 2016, 35: 248-25>. 新闻点击 不用药物缓解疼痛的安全有效方法 据美国WeQMD医学新闻网（2016-09-08)报道，根据一篇回顾性研究发现，对于头痛与关节炎等常见的疼痛，一些免用药 物的疼痛治疗方法显示有效。 数百万美国人通过针灸、太极与瑜珈等方法缓解疼痛，但是，少有关于这些方法的信息可供医生参考。 第一作者Nihad Nahin认为，对于诸多饱受慢性疼痛之苦的美国人而言，药物无法完全缓解疼痛且可能产生不良反应， 因此，许多人转而寻求非药物治疗方法来帮助缓解疼痛。 美国国家辅助与整合健康中心（NCCIH)首席流行病学家Nahin指出，研究目标是为一线照护者与慢性疼痛患者提供相关 的 。 研究者回顾了过去50年、105篇美国的临床试验资料。许多替代方法显示可提供安全有效的疼痛缓解，包括针灸与瑜珈 用于背痛，针灸与太极用于髌骨关节炎治疗，放松疗法用于严重头痛与偏头痛。另外，按摩治疗短期缓解颈部疼痛也有效果。 研究发现，按摩治疗、脊柱推拿和整骨推拿可能有助于缓解背痛，而放松治疗与太极可能有助于纤维肌痛患者。这篇研究发表于2016-09-01《梅约诊所学报》。 许多糖尿病患者错失Statins类药物治疗 据美国WeQMD医学新闻网（2016-09-15)报道，几乎所有的糖尿病中年患者都应该服用降低胆固醇的Statin类药物，但有 2/5糖尿病患者并未被心脏专家开立这种药物。 休斯敦退伍军人Michael E. DeQakey医学中心的心脏专家Salim Birani认为，许多之前的研究显示，即使是那些没有心脏 病史的糖尿病患者，如果服用Statin类药物，其心脏病发作与脑卒中风险比没服用者低。 这篇研究发现，只有62%中年糖尿病患者被开立Statin类药物，这些患者危害心脏健康的风险因子较高。美国心脏协会 以及美国糖尿病协会都建议，任何40岁以上的糖尿病患者都应该服用Statin类药物。 糖尿病患服用Statin类药物的趋势正在逐渐增加。这篇研究结果刊登在2016-09-12《美国心脏协会杂志》。 因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容