注射用头孢曲松钠／舒巴坦钠(4：1)健康人体单次给药药动学研究

・１７２・　中国抗生素杂志２００７年３月第３２卷第３期　文章编号；１００１—８６８９（２００７）０３・０１７２—０６　注射用头孢曲松ｆｌｆ／舒巴坦钠（４：１）健康人体单次给药药动学研究　王进　肖永红　吕媛　康子胜　张明　梁军　刘燕　张曼　李天云　（北京大学第一医院临床药理研究所，　北京１０００８３）　摘要：　目的评价中国健康男性受试者单次静脉滴注头孢曲松／舒巴坦（４：１）的药动学特点。方法１２名受试者按拉丁法随　机分为３组，先后静脉滴注头孢曲松／舒巴坦（４：１）注射液１．２５、２．５Ｏ和３．７５ｇ，采用高效液相色谱法测定给药后不同时间头孢曲　松和舒巴坦的血、尿浓度，求得主要药动学参数。结果　受试者静脉滴注头孢曲松／舒巴坦（４：１）注射液１．２５、２．５Ｏ和３．７５ｇ后，所　计算的药动学参数：头孢曲松的ｃ—　分别是（１２９．８９土１　７．Ｏ１）、（２２０．３７土２２．３８）和（２８７．１２土２７．１８）ｍｇ／Ｌ；ＡＵＣ　ｃ０一　分别为　（１２０４．８１土２９６．４５）、（１８５０．９２土２７１．０４）和（２３３９．２３土３８７．５９）ｍｇ・ｈ／Ｌ；ｆｌ，２Ｐ分别是（８．Ｏ１土１．４０）、（８．３１土０．８２）和（８．２８土１．１６）　ｈ；ＣＬ／Ｆ分别是（Ｏ．４８土０．２７）、（Ｏ．５３士０．３２）和（Ｏ．６９土０．３１）Ｌ／ｈ；Ｖ／Ｆ分别是（２．８２土１．３６）、（３．０１士１．５５）和（３．６１土１．２１）；舒巴　坦的ｃ　分别是（９．５９土３．１２）、（１８．７９土２．８８）和（２８．１４土６．９２）ｍｇ／Ｌ；ＡＵＣ（ｏ一）分别（１　７．５３土７．０９）、（３３．１９土３５９）和（５１・２２土　７．８９）ａｇ・ｈ／Ｌ；ｒｔｌ／２￣分别是（１．１４土０．２０）、（１．１８土０．１３）和（１．１２土０．１５）ｈ；ＣＬ／Ｆ分别是（２０．６７土９．９５）、（１　７．Ｏ１土５．９６）和（１　７．４２土　２．９６）Ｌ／ｈ；Ｖ／Ｆ分别是（１Ｏ．４９土１０．０６）、（１Ｏ．５４土４，ｌ１）和（９．Ｏ２土６．５５）．除ｃ　和ＡＵＣ　。一）外，其他参数经统计学处理．没有显著　性差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。受试者静脉滴注１．２５ｇ、２．５ｇ、３．７５ｇ的头孢曲松／舒巴坦（４：１）后．头孢曲松的７２ｈ后尿中的原形药物累积排泄　百分率分别是（４０．３０－ｔ－１０．１９）ｏＡ、（４５．９２土１１．１２）　和（４５．６Ｏ＋１３．０６）　，舒巴坦１２ｈ后尿中的原形药物累积排泄百分率分别是　（７２．２９土３．４６）　、（７０．７６＝ｋ　１０．００）％和（７１．０６土５．５８）％。结论　根据药动学计算参数．我们认为将头孢曲松钠和舒巴钠按比例　（４：１）组成注射用复方制剂，两种药物的药动学特征均未发生改变．两组分间无药物动力学的相互作用。　关键词：　头孢曲松／舒巴坦（４：１）注射用复方制剂；　高效液相色谱方法；　单次给药；　药动学　中图分类号：Ｒ９７８．１　文献标识码：Ａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｓｅ　ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ（４：１）　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｗａｎｇ　Ｊｉｎ，Ｘｉａｏ　Ｙｏｎｇ—ｈｏｎｇ，　Ｉ　ｕ　Ｙｕａｎ，　Ｋａｎｇ　Ｚｉ－ｓｈｅｎｇ，　Ｚｈａｎｇ　Ｍｉｎｇ，　Ｌｉａｎｇ　Ｊｕｎ，　Ｉ　ｉｕ　Ｙａｎ，　Ｚｈａｎｇ　Ｍａｎ　ａｎｄ　Ｌｉ　Ｔｉａｎ—ｙｕｎ　（Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｂｅｉｊｉｎｇ　１　０００８３）　ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｓｅ　ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ（４；１）　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　１２　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　３　ｇｒｏｕｐｓ　ｂｙ　Ｌａｔｉｎ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ｓａｍｐｌｅｓ　ａｎｄ　ｕｒｉｎｅ　ｓａｍｐｌｅｓ　ｗｅｒｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ　ａｆｔｅｒ　ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ　１．２５，　２．５Ｏ，３．７５ｇ　ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ（４：１）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｂｙ　ＨＰＩ　Ｃ　ｍｅｔｈｏｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｗｅｒｅ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ＤＡＳ　ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｃ　０ｆ　ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　ｗｅｒｅ　（１２９．８９±１７．Ｏ１），（２２０．３７±２２．３８）ａｎｄ（２８７．１２±２７．１８）ｍｇ／ｌ　；ＡＵＣｆ０一。。）ｗｅｒｅ（１２０４．８１±２９６．４５），　（１８５０．９２±２７１．０４）ａｎｄ（２３３９．２３（３８７．５９）ｍｇ・ｈ／ｌ　；ｔｌ，２日ｗｅｒｅ（８．Ｏ１．３±１．４Ｏ），（８．３１±Ｏ．８２）ａｎｄ（８．２８±　１．１６）ｈ；ＣＩ　／Ｆ　ｗｅｒｅ（０．４８±０．２７），（Ｏ．５３±０．３２）ａｎｄ（Ｏ．６９±Ｏ．３１）Ｉ　／ｈ；Ｖ／Ｆ　ｗｅｒｅ（２．８２±１．３６），（３．Ｏ１±　１．５５）ａｎｄ（３．６１±１．２１）；ｃ　。　ｏｆ　ｓｕｌｂａｃｔａｍ　ｗｅｒｅ（９．５９±３．１２），（１８．７９±２．８８）ａｎｄ（２８．１４±６．９２）ｍｇ／ｌ　；　ＡＵＣ　ｏ一　）ｗｅｒｅ（１７．５３±７．０９），（３３．１９±３５９）ａｎｄ（５１．２２±７．８９）ｍｇ・ｈ／ｌ　；ｔｌ／ｚｐｗｅｒｅ（１．１４±Ｏ．２Ｏ），（１．１８±　Ｏ．１３）ａｎｄ（１．１２±Ｏ．１５）ｈ；ＣＩ　／Ｆ　ｗｅｒｅ（２Ｏ．６７±９．９５），（１７．Ｏ１±５．９６）ａｎｄ（１７．４２±２．９６）１２／ｈ；Ｖ／Ｆ　ｗｅｒｅ　（１Ｏ．４９±１Ｏ．Ｏ６），　（１Ｏ．５４±４．１１）ａｎｄ收稿日期：２００６—１０—２３　作者简介：王进．女，生于１９６９年，副主任医师．　＊通讯作者．Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｉａｏｙｏｎｇｈｏｎｇ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃａ　（９．Ｏ２±６．５５），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　维普资讯 http://www.cqvip.com

注射用头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）健康人体单次给药药动学研究王进等　・１７３・　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅ　７２　ｈｏｕｒ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　ｗｅｒｅ　（４０．３０±１０．１９）　，（４５．９２±１１．１２）　ａｎｄ（４５．６０±１３．０６）　，ａｎｄ　ｔｈｅ　１２　ｈｏｕｒ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｓｕｌｂａｃｔａｍ　ｗｅｒｅ（７２．２９±３．４６）　，（７０．７６±１０．００）　ａｎｄ（７１．０６±５．５８）　，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．　Ｃｏｎｃｌｕ—　ｓｉｏｎ　Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔＯ　ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔＷＯ　ｄｒｕｇｓ　ａｆｔｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ　ｂｙ　４：１，ａｎｄ　ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅｍ．　ＫＥＹ　Ｗ０ＲＤＳ　Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ／ｓｕｌｂａｃｔａｍ（４：１）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；　ＨＰＩ　Ｃ；　Ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｓｅ；Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　头孢曲松（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）为第三代头孢菌素类抗生　素，具有广谱的抗菌活性和较强的抗菌作用，但细菌对　其耐药率也逐年增加。为了克服头孢曲松的耐药困惑，　恢复和扩大其应用范围，提高临床疗效，重庆药友制药　有限责任公司和重庆渝友医药有限公司联合研制，将　头孢曲松与　内酰胺酶抑制剂舒巴坦按４：１比例结　合制成新型广谱复合型抗生素头孢曲松钠／舒巴坦钠　（４：１）。本试验的目的是通过对注射用头孢曲松钠／舒　ＣＡＲＴ１２５—４；色谱柱规格：１２５ｍｍ×４ｒａｍ，粒度５　ｍ；　流动相：乙腈：０．０５ｍｏｌ／Ｉ　磷酸二氢钾缓冲液　（ｐＨ６．０）一４：９６（ｖ／ｖ）；流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ；检测器波　长２７４ｎｍ。　血标本处理取血清标本２５０￣１，加入１００￣１　１０　三氯乙酸，震荡混匀后，９０００ｇ离心分离３ｍｉｎ，即刻取　上清液自动进样进行ＨＰＩ　Ｃ分析，进样量４０　ｌ。　尿标本处理　取尿液标本ｌｍｌ，３０００ｒ／ｍｉｎ离心　巴坦钠（４：１）在健康人体内进行单次给药药动学试验　研究，了解该药在正常人体内的吸收、分布、排泄规律，　为连续给药药动学试验和Ⅱ期临床试验制订安全有效　的给药方案提供参考。　１材料与方法　１０ｒａｉｎ，再取出固定量上清液经稀释４～６倍后直接进　样分析，进样量２０ｐｌ。　１．３．２　方法学考察　特异性及灵敏度　血清、尿标本经处理后所得色　谱图可见血中内源性物质对测定结果没有影响。血尿　标本最低定量浓度０．２４４和０．０３０ｍｇ／Ｉ　，符合试验要　求。　１．１　药品与试剂　头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）注射液由重庆药友　制药有限责任公司提供，每支１．２５ｇ（含头孢曲松　１．０ｇ，舒巴坦０．２５ｇ），批号０４０９０１，有效期２年，室温　保存；头孢曲松标准品（纯度８３．８　）和舒巴坦标准品　（纯度８９．２　）均购自中国药品生物制品检定所；乙　腈：色谱纯（ＪＴ　Ｂａｋｅｒ　ＵＳＡ），批号Ｖ０６８０９；磷酸氢二　钾（北京新光化学试剂厂）；三氯乙酸（北京化学试剂　厂）。　标准曲线与相关系数　血清头孢曲松浓度（ｃ）的　线性范围为０．２４４　５００ｍｇ／Ｉ　，以面积（　）定量，方程　为：Ｃ一０．ｏ４９３９２Ｓ—ｏ．０７６０１，加权回归系数ｒ一　０．９９９８。尿液中头孢曲松浓度（Ｃ）的标准曲线范围为　０．０３０～２００ｍｇ／Ｉ　，以面积（　）定量，方程为：Ｓ＝　２８３７．０４２Ｃ＋２５６８９４．８，回归系数ｒ一０．９９５４。尿液浓　度超过２００ｍｇ／Ｉ　时进行稀释处理。　１．２仪器　精密度和准确度在标准曲线范围内，对头孢曲　Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００　ｓｅｒｉｅｓ高效液相色谱仪、自动进样　器、紫外检测器（美国Ａｇｉｌｅｎｔ科技有限公司）；Ｗａｔｅｒｓ　２４８７紫外检测器，７１７ｐｌｕｓ自动进样器、５１５ＨＰＩ　Ｃ泵；　松血、尿标本高、中、低３个浓度的精密度和准确度（以　相对回收率表示）进行考察，每个浓度测定５次，连续　测定５ｄ，日间日内变异系数均在１０　以内，相对回收　率在８５　～ｌ１５　以内，符合测定要求。　提取回收率用空白血清配制高、中、低三个浓度　样本，按血样沉淀蛋白处理后进样，另用流动相配制相　应浓度溶液，不经提取直接进相同量的样，以此为标　准，将两组峰面积进行比较计算头孢曲松的提取回收　率，其结果均在７０　以上，符合试验要求。　稳定性及质量控制　稳定性的考察采用已知浓度　电子天平ＥＲ一１８２Ａ（日本Ａ＆Ｄ公司）；低速大容量冷　冻离心机ＤＩ　４０００Ｂ（上海安亭科学仪器厂）；精密ｐＨ　仪ｐＨＳ一３Ｃ型（上海雷磁仪器厂）；自动双蒸纯水整流　器ＳＺ一９３（上海亚荣生化仪器厂）；ＡＣＥ自动生化分析　仪；自动尿液分析仪；Ｐａｇｅｗｒｉｔｅｒ　１００心电图机；美国　Ａｂｂｏｔｔ　ＣＤ一１６００血液分析仪；德国Ｍｉｄｉｔｒｏｎ　Ｚｕｎｉｏｒ　１０项尿液分析仪；美国Ｓｃｈｉａｐｐａｒｅｌｌｉ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司　ＡＣＥ生化分析仪。　１．３　生物样本头孢曲松测定及方法学考察　１．３．１　血清、尿标本测定　的质控样来反映，考察发现标本在至少一２０　Ｃ冰箱保　存月余且反复冻融三次均较稳定；质量控制采用将配　制的已知浓度质控样与待测样品同时保存，每批标本　测定时建立新的标准曲线，并随行测定质控样，本批质　色谱条件固定相：Ｍｅｒｋ　ＫＧａＡ公司的ＬｉＣｈｒｏ—　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１７４・　控样品的误差在２Ｏ　以内，符合试验要求，可视为有　效并可进行药动学计算。　１．４　生物样本舒巴坦浓度测定方法　１．４．１　血清、尿标本测定　色谱条件　固定相：Ａｌｌｔｅｃｈ的Ｐｒｅｖａｉｌ　Ｃ。　，色谱　柱规格：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，粒度５　ｍ；流动相：乙腈：　０．０５ｍｏｌ／Ｉ　磷酸二氢钾缓冲液（ｐＨ４．０）＝６：９４　（Ｖ／Ｖ）；流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ；检测器波长２３０ｎｍ。　血清标本处理取血清标本ｌｍｌ，加ｌｍｏｌ／Ｉ　盐酸　１００￣１酸化处理后，加入３ｍｌ乙醚震荡混匀１５ｍｉｎ，提　取上清液，残留物再次加入３ｍｌ乙醚震荡混匀１５ｍｉｎ，　提取上清液，将两次提取上清液混合，人４０　Ｃ水浴氮　气吹干，用２００￣１流动相溶解，自动进样进行ＨＰＩ　Ｃ分　析，进样量４Ｏ　ｌ。　尿液标本处理取尿液标本ｌｍｌ，加ｌｍｏｌ／Ｉ　盐酸　１００ｇｌ酸化处理后，加入３ｍｌ乙醚震荡混匀１５ｍｉｎ，提　取上清液，残留物再次加入３ｍｌ乙醚震荡混匀１５ｍｉｎ，　提取上清液，将两次提取上清液混合，人４０　Ｃ水浴氮　气吹干，用２００￣１流动相溶解，自动进样进行ＨＰＩ　Ｃ分　析，进样量２Ｏ　ｌ。　１．４．２方法学考察　特异性及灵敏度　血清、尿标本经处理后内源性　物质对测定结果没有影响。血清、尿标本最低定量浓度　０．５８６和０．６８６ｍｇ／Ｉ　，符合试验要求。　标准曲线与相关系数血清舒巴坦的线性范围为　０．５８６～３００ｍｇ／Ｉ　，以面积定量方程为Ｃ一１．９０３６３２Ｓ　一０．０２３６１，加权回归系数ｒ＝０．９９９２；尿液中舒巴坦　的标准曲线范围为０．６８６～５００ｍｇ／Ｉ　，采用加权回归　法，以面积定量，方程为Ｃ一３．９１７８１１Ｓ一０．００７４３，回　归系数ｒ一０．９９９９。　精密度和准确度　在标准曲线范围内，对舒巴坦　血、尿标本高、中、低３个浓度的精密度和准确度（以相　对回收率表示）进行考察，每个浓度测定５次，连续测　定５ｄ，日间日内变异系数均在１Ｏ　以内，相对回收率　在８５　～ｌ１５　以内，符合测定要求。　提取回收率　用空白血清配制高、中、低三个浓度　样本，按血样沉淀蛋白处理后进样，另用流动相配制相　应浓度溶液，不经提取直接进相同量的样，以此为标　准，将两组峰面积进行比较计算舒巴坦的提取回收率，　其结果均在７Ｏ　９／６以上，符合试验要求。　稳定性及质量控制　稳定性的考察采用已知浓度　的质控样来反映，考察发现标本在至少一２０　Ｃ冰箱保　存月余且反复冻融三次均较稳定；质量控制采用将配　制的已知浓度质控样与待测样品同时保存，每批标本　中国抗生素杂志２００７年３月第３２卷第３期　测定时建立新的标准曲线，并随行测定质控样，本批质　控样品的误差在２０　以内，符合试验要求，可视为有　效并可进行药动学计算。　１．５　试验设计与方法　１２名受试者按照随机三交叉试验（拉丁方设计）　方法接受用药，即１２名受试者随机被分为３组，每组　均为４人。将头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）１．２５、２．５Ｏ　和３．７５ｇ分别溶于２５０ｍｌ　５　葡萄糖注射液中静脉注　射，滴注时间６０ｍｉｎ，每次试验间隔一周。受试者于给　药前一天晚饭后禁食至给药后２ｈ，受试期间饮水适　量，试验于晨８时左右开始，按规定剂量静脉滴注头孢　曲松钠／舒巴坦钠（４：１）注射液。根据试验要求，吸收　相和分布相各应有３～４个样本，需观察５～７个半衰　期。文献报道，头孢曲松的半衰期为７～８ｈ，舒巴坦的　达峰时间＜１ｈ，综合以上因素确定本次试验如下采血　时间：给药前，给药２０ｍｉｎ、４０ｍｉｎ、ｌｈ，给药后１０ｍｉｎ、　３０ｍｉｎ及１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、２４、３６、４８、７２ｈ，于　上肢肘窝静脉取血５ｍｌ，离心分离血清后，标本置一　２０　Ｃ冰箱待测血药浓度。　尿样在试验开始后Ｏ～２、２～４、４～８、８～１２、１２～　２４、２４～３６、３６￣４８和４８～７２ｈ等８个区间内留取，准　确记录尿量。留取尿样后置于一２０　Ｃ冰箱待测。　１．６受试者选择　１．６．１入选标准男性健康志愿者，年龄２Ｏ～４０岁；　具有标准体重，体重指数在１８～２５ｋｇ／ｍ　范围内；青　霉素皮试阴性；试验前体格检查及各项相关化验指标　正常；标准１２导联心电图显示正常；签署了知情同意　书　１．６．２排除标准　有药物过敏史，特别是对青霉素及　头孢菌素类药物过敏者；健康检查不符合人选标准；经　常吸烟、嗜酒；三个月内用过已知对某脏器有损害的药　物；３ｄ内有发热疾病；习惯性服用任何药物，包括中　药；人选前二周内服用任何可能影响试验结果的药物；　近三个月内参加过其他研究药物的试验；筛选前三个　月内献血达３００ｍｌ或以上；心率＜５Ｏ次／ｒａｉｎ或＞９Ｏ　次／ｒａｉｎ；收缩压￣９０ｍｍＨｇ或＞１５０ｍｍＨｇ，舒张压＞　９５ｍｍＨｇ；筛选试验时任何实验室检查结果超过正常　值范围（２０　；研究者认为受试者不适宜进入本项试验　的任何其它因素。　１．６．３　受试者退出试验或评估　受试者本人或其法　定代表要求退出试验；研究者认为继续研究将伤害受　试者的健康；受试者死亡；与治疗方案相背。　１．７数据处理　试验数据在电脑经ＤＡＳ程序处理求得药动学参　维普资讯 http://www.cqvip.com

注射用头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）健康人体单次给药药动学研究　王进等　・１７５・　数，计算过程按最佳拟合选择模型，其中ＡＵＣ采用梯　形法计算。　计算各采血点血药浓度，计算药动学参数，绘制半　对数药一时曲线。　所有有关平均值和显著性检验均用Ｅｘｃｅｌ函数功　能完成。　２试验结果　２．１　受试者一般资料　经过知情同意和体格检查后，有１２名健康受试者　入选并全部完成了试验。１２名健康受试者的平均年龄　为（２３．８±２．５）岁／（１９～２７岁），平均身高（１７２．６±　６．６）ｃｍ／（１６３～１８０ｅｒａ），平均体重（６０．８±７．２）ｋｇ／（５２　～８０ｋｇ），平均体重指数（２０．４±１．８）ｋｇ／ｍ。／（１８．８～　２４．７ｋｇ／ｍ。）。　２．２血药浓度测定结果　按照拉丁方设计将１２名受试者随机分成３组，先　后分３周静脉滴注头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）１．２５、　２．５和３．７５ｇ，并在规定的时间内进行了血样采集，采　用ＨＰＩ　Ｃ方法对采集到的血样标本分别进行了头孢　曲松和舒巴坦的血药浓度测定，结果表明，随着给药剂　量的增加ｃ　增大，药物吸收量与给药剂量基本呈线　性关系。各组头孢曲松和舒巴坦的平均血药浓度、平均　对数血药浓度见图１～４。　２．３　药动学参数　对ＨＰＩ　Ｃ法测得的头孢曲松和舒巴坦的血药浓　度选用ＤＡＳ软件进行药动学参数计算，结果确定选用　３００　箸２００　莲１００　０　０　２０　ｄ０　６０　８０　时ｆ，Ｊ（ｈ）　ｌ：ｌｇ；２：２ｇ；３：３ｇ　图１　头孢曲松不同剂量药一时曲线图　３０　３　２０　一　ｌ０　０　０　１　２　３　４　５　６　时问（ｈ）　ｌ：ｏ．２５ｇ；２：ｏ．５ｇ；　３：ｏ．７５ｇ　图３　舒巴坦不同剂量药一时曲线图　二房室模型，ｗ一１／ｃｃ，以此对所测得的血药浓度进行　药动学数据处理，得到药动学参数：受试者静脉滴注　１．２５、２．５和３．７５ｇ的头孢曲松／舒巴坦（４：１）后，头　孢曲松的Ｃ　分别是（１２９．８９±１７．０１）、（２２０．３７±　２２．３８）和（２８７．１２±２７．１８）ｍｇ／！　；ＡＵＣ（０一　）分别为　（１２０４．８１±２９６．４５）、（１８５０．９２±２７１．０４）和（２３３９．２３　±３８７．５９）ｍｇ・ｈ／［　；ｔｌ／ｚ￣分别是（８．０１±１．４０）、（８．３１　±０．８２）和（８．２８±１．１６）ｈ；ＣＩ　／Ｆ分别是（０．４８±　０．２７）、（０．５３±０．３２）和（０．６９±０．３１）Ｉ　／ｈ；Ｖ／Ｆ分别　是（２．８２±１．３６）、（３．０１±１．５５）和（３．６１±１．２１）；舒巴　坦的Ｃ　分别是（９．５９±３．１２）、（１８．７９±２．８８）和　（２８．１４±６．９２）ｍｇ／！　；ＡＵＣ（０一　）分别（１７．５３±７．０９）、　（３３．１９±３５９）和（５１．２２±７．８９）ｍｇ・ｈ／［　；ｔｌ／ｚ￣分别是　（１．１４±０．２０）、（１．１８±０．１３）和（１．１２±０．１５）ｈ；ＣＬ／Ｆ　分别是（２０．６７±９．９５）、（１７．０１±５．９６）和（１７．４２±　２．９６）Ｉ　／ｈ；Ｖ／Ｆ分别是（１０．４９±１０．０６）、（１０．５４±　４．１１）和（９．０２±６．５５）。除Ｃｍａｘ和ＡＵＣ（。一　）外，其他参　数经统计学处理，没有显著性差异（Ｐ＞０．０５）。不同剂　量组头孢曲松和舒巴坦的主要药动学参数比较见表　１、表２。　２．４尿药浓度测定结果　采取分段留尿的方法收集受试者用药后不同时间　段的尿样，同时记录不同时间段的尿量，以计算用药　７２ｈ头孢曲松尿累积排泄率及用药１２ｈ舒巴坦尿累积　排泄率。在头孢曲松测定前，对尿液进行了４～６倍的　稀释，舒巴坦测定前对尿液进行了０～２倍的稀释。尿　１０００　：￣ｌｏｏ　袁誊１０　裁　专　１　０　０　２０　４０　６０　８０　ｎ　ｌＵ（ｈ）　１：ｌｇ；２：２ｇ；　３：３ｇ　图２　头孢曲松不同剂量对数药一时曲线图　１Ｏ０　１０　萼　０　０　ｌ　２　３　ｄ　５　６　ｎ，ｌ　Ｉ＇ｔＪｊ（ｈ）　ｌ：０．２５ｇ；　２：０．５ｇ；　３：０．７５ｇ　图４　舒巴坦不同剂量对数药一时曲线图　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１７６・　中国抗生索杂志２００７年３月第３２卷第３期　因剂量不同．未在３、个剂量组之间做ｃ　和ＡＵＣ的显著性比较。　表２　不同剂量舒巴坦主要药动学参数及显著性检验结果（　士ｓ）　因剂量不同，故未在３个剂量组之间做ｃ　和ＡＵＣ的显著性比较。　样本测定结果显示，给药１２ｈ内约有７２　的舒巴坦、　给药７２ｈ内有约４０　的头孢曲松以原形从尿中排出。　３讨论与结论　用，对所测试的２３０株临床分离产酶致病菌，包括金葡　菌、表葡菌、嗜血流感菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌、　肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗菌　头孢曲松（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）为第三代头孢菌素类抗生　素，主要通过抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用。体　外试验表明，头孢曲松对大多数革兰阳性菌、革兰阴性　菌均有较强的抗菌活性，特别是对革兰阴性菌的作用　活性显著优于单用头孢曲松钠；杀菌试验结果显示头　孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）具有较强的杀菌作用，对铜　绿假单胞菌的ＭＢＣ为ＭＩＣ值的８　１６倍，对金葡菌、　阴沟肠杆菌的ＭＢＣ值为ＭＩＣ值的２～４倍。动物急性　毒性试验、长期毒性试验结果显示本品安全可靠。动物　药动学研究结果显示，将头孢曲松和舒巴坦组成注射　用复方制剂，头孢曲松和舒巴坦的药动学特征未发生　改变，两组分间无药动学相互作用。　更强。药动学试验显示，头孢曲松在体内分布广泛，组　织浓度高，半衰期长。由于具有广谱的抗菌活性和使用　方便、副作用少等特点，头孢曲松已被广泛地应用于临　床并取得了良好的治疗效果。但随着临床使用时间的　延长，对头孢曲松耐药的菌株已出现并有逐年增长的　趋势［１叫］，耐药机理主要为细菌产生Ｂ一内酰胺酶使头　孢曲松失去活性。如何克服细菌对头孢曲松的耐药，恢　头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）复方制剂属我国化　学药１．５类，按试验程序，我们首先对该药进行了健康　人体１．２５～３．７５ｇ单次静脉滴注的耐受性试验，结果　表明本联合制剂在耐受性试验剂量范围内是安全可靠　的，在此前提下，我们对该药进行了单次静脉滴注　１．２５、２．５和３．７５ｇ的药动学研究，得到以下药动学参　数：受试者静脉滴注１．２５、２．５和３．７５ｇ的头孢曲松／　舒巴坦（４：１）后，头孢曲松的ｆ　。　分别是（１２９．８９±　１７．０１）、（２２０．３７±２２．３８）和（２８７．１２±２７．１８）ｍｇ／Ｉ　；　复和扩大其应用范围，提高其临床疗效具有十分重要　的意义。舒巴坦属于青霉烷砜类的Ｂ．内酰胺酶抑制剂，　通过竞争性地与　内酰胺酶不可逆结合而使后者失去　活性，但单独使用抗菌作用微弱，常需与　内酰胺类抗　生素合用。目前已上市的Ｂ一内酰胺类抗生素与舒巴坦　复合制剂，如头孢哌酮与舒巴坦等，已在临床应用中取　得了良好疗效。　重庆药友制药有限责任公司和重庆渝友医药有限　公司联合研制，将头孢曲松与Ｂ一内酰胺酶抑制剂一舒巴　ＡＵＣ（０一　）分别为（１２０４．８１±２９６．４５）、（１８５０．９２±　２７１．０４）和（２３３９．２３±３８７．５９）ｍｇ・ｈ／Ｉ　；ｔｌ／２．￣分别是　（８．０１±１．４０）、（８．３１±０．８２）和（８．２８±１．１６）ｈ；ＣＩ　／Ｆ　坦按４：１比例结合制成新型广谱复合型抗生素。体外　抗菌试验结果显示［５］，本复合制剂具有广谱的抗菌作　分别是（０．４８±０．２７）、（０．５３±０．３２）和（０．６９±０．３１）　维普资讯 http://www.cqvip.com

注射用头孢曲松钠／舒巴坦钠（４：１）健康人体单次给药药动学研究　王进等　・１７７・　Ｉ　／ｈ；Ｖ／Ｆ分别是（２．８２±１．３５）、（３．０１±１．５５）和　（３．６１±１．２１）。舒巴坦的ｆ　分别是（９．５９±３．１２）、　原形药物累积排泄百分率分别是（７２．２９±３．４６）　、　（７０．７６±１０．００）　和（７１．０６±５．５８）　，与文献报道一　致　～　。　（１８．７９±２．８８）和（２８．１４±６．９２）ｍｇ／Ｉ　；ＡＵＣ（。一。。）分　别（１７．５３±７．０９）、（３３．１９±３．５９）和（５１．２２±７．８９）　ｍｇ・ｈ／Ｌ；ｔｌ／２￣分别是（１．１４±０．２０）、（１．１８±０．１３）和　（１．１２±０．１５）ｈ；ＣＩ　／Ｆ分别是（２０．６７±９．９５）、（１７．Ｏ１　±５．９６）和（１７．４２±２．９６）Ｌ／ｈｇ；Ｖ／Ｆ分别是（１０．４９±　１０．０６）、（１０．５４±４．１１）和（９．０２±６．５５）。除Ｃ　。　和　因此，我们认为将头孢曲松钠和舒巴钠按４：１比　例组成注射用复方制剂后，两种药物的药动学特征均　未发生改变，两组分间无药物动力学的相互作用。可继　续进行连续给药耐受性及药动学临床试验。　参考文献　［１］李家泰，李耘，王进．我国医院和社区获得性感染革兰阴性　杆菌耐药性监测研究［Ｊ］．中华医学杂志．２００３，８３（１２）：　１Ｏ３５　ＡＵＣ　。一　外，其他参数经统计学处理，没有显著性差　异（Ｐ＞０．０５）。　上述药动学参数表明，头孢曲松和舒巴坦在体内　过程符合二房室模型，．随着给药剂量的增加。，ｃ　和　ＡＵＣ　。一。。　增大，与给药剂量基本呈线性关系，但ｔｌ／２￣和　ＣＩ　／Ｆ没有明显改变，说明药物剂量的增加并不影响　药物在体内的吸收和消除过程。　本试验受试者静脉滴注１．２５、２．５和３．７５ｇ的头　孢曲松／舒巴坦（４：１）（６０ｍｉｎ静点完毕），头孢曲松的　ｆ一分别是１２９．８９、２２０．３７和２８７．１２ｍｇ／Ｌ，舒巴坦的　ｆ　。　分别是９．５９、１８．７９和２８．１４ｍｇ／Ｉ　，而Ｐａｔｅｌ等　］　１－２３王辉，陈民钧．中国重症监护病房革兰阴性杆菌耐药性连　续７年监测研究［Ｊ］．中华医学杂志，２００３，８３（５）：３７５　１－３３张小江。陈民钧．中国重症监护病房１９９４￣２００１年问不常　见肠杆科细菌耐药监测［Ｊ］．中华微生物学和免疫学杂志．　２００４，２４（Ｉ）：３１　－１４］马越，李景云。胡昌勤，等．头孢吡肟等抗生素对革兰阴性　噶体外敏感性连续四年耐受性监测分析［Ｊ］．中华检验　医学杂志，２００４。２７：７４７　报道单剂静脉滴注１ｇ和２ｇ头孢曲松（３０ｍｉｎ静点完　毕），Ｃｍａ　分别是１５０．７和２５６．９ｍｇ／Ｉ　，Ｆｏｕｌｄｓ［７］等报道　单剂静脉滴注０．５ｇ舒巴坦（３０ｍｉｎ静点完毕）后，ｆ　［５］Ａｌａｎ　Ａ　Ｐ，Ｐａｔｒｅｃｉａ　Ｅ　Ｔ，Ｉｎｄｅｒａｖａｄａｎ　Ｈ　Ｐ，ｅｌ　ａ１．Ｐｈａｒｍａ．　ｅｏｋｉｎｅｔｉｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｅｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｒｎｏｔｈｅｒ．１９８２，２２　（５）：８１６　为２３．３１ｍｇ／Ｉ　，均稍高于本次测定，但其它主要药动　学参数如ＡＵＣ　。一。。）、ｆｌ／２Ｐ等均无明显差别。Ｃｍａｘ存在差　异原因首先考虑为滴注时间不同一静点时间越短，ｃ　－１６３　Ｐａｔｅｌ　Ｉ　Ｈ，Ｃｈｅｎ　Ｓ，Ｐａｒｓｏｎｎｅｔ　Ｍ，ｅｌ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ　ｏｆ　ｅｅｆｔｒａｘｏｎｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏ・　ｔｈｅｒ，１９８１，２０（５）：６３４　越高；其次不能除外人种差异，ＡＵＣ、ｆｌ／２Ｐ等参数与文　献报道的一致性则表明将头孢曲松钠和舒巴钠组成注　射用复方制剂后，两种药物的药动学特征均未发生改　变，两组分间无药物动力学的相互作用。　除对头孢曲松和舒巴坦的血药浓度进行了检测以　［７］Ｆｏｕｌｄｓ　Ｇ　Ｊ　Ｐ，Ｓｔａｎｋｅｗｉｅｈ　Ｄ　Ｃ，Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｍ　Ｍ，ｅｔ　ｎ　．　Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ　ｏｆ　ｓｕｌｂａｃｔａｍ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８３，２３（４）：６９２　［８３　Ｈｏｎｇ　Ｈ　Ｚ，Ｙｉｎｇ　Ｐ　Ｍ，Ｋｅｉｔｈ　Ａ．ｅｔ　ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ．ｄｏｓｅ　ｐｈａｒ．　ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｅｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１　９８５，２７（２）：１　９２　外，还对药物的尿中排出情况进行了研究，结果显示，　受试者静脉滴注１．２５、２．５和３．７５ｇ的头孢曲松／舒巴　坦（４：１）后，头孢曲松的７２ｈ后尿中的原形药物累积　排泄百分率分别是（４０．３０±１０．１９）　、（４５．９２±　１１．１２）　和（４５．６０±１３．０６）　，舒巴坦１２ｈ后尿中的　［９］Ｄｏｎａｌｄ　Ｐ　Ｒ，Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ　Ｗ，Ｍｅｎｇｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ．　ｄｏｓｅ　ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｅｓ　ａｎｄ　ｔｏｌｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ　ａｎｄ　ｓｕｌｂａｃｔａｍ　ｗｈｅｎ　ｇｉｖｅｎ　ａｓ　ｓｉｎｇｌｅ　ａｇｅｎｔｓ　ｏｒ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｔ￣ｍ￣‘：ｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８５，３２（１）：４２