《医学遗传学》背诵重点分章

《医学遗传学》背诵重点

第一章 绪论

【名词解释】

1、遗传性疾病（genetic disease）：简称遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。

2、先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。大多数是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。

3、家族性疾病:是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人同患一种疾病。 【简答题】 遗传病的特征及分类 （1）特征： ①垂直遗传

②基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。 ③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。

④遗传病常有家族性聚集现象。 （2）分类：

（一）单基因病：由染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病。 ①常染色体显性遗传病 ②常染色体隐性遗传病 ③X连锁隐性遗传病 ④X连锁显性遗传病 ⑤Y连锁遗传病 ⑥线粒体遗传病

（二）多基因病：由两对以上的等位基因和环境因素共同作用所致的疾病。 （三）染色体病：染色体数目或结构改变所致的疾病。 （四）体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病。

第二章 基因

【名词解释】

1、基因(gene)：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。 2、断裂基因(split gene)：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。

3、基因突变(gene mutation)：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。

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4、外显子(exon)：编码顺序称为外显子 5、内含子(intron)：非编码顺序称为内含子

6、多基因家族(mumlti gene family)：指某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。来源相同、结构相似、功能相关。

7、假基因(pseudo gene)：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。

8、点突变(point mutation)：DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代，称为碱基替换。这是DNA分子中发生的单个碱基的改变，故又称点突变。

9、移码突变(frame shift mutation)：在DNA分子的碱基组中插入或者缺失一个或者几个（非3个或3的倍数）碱基对，使在插入或者缺失点以下的DNA编码全部发生改变，这种基因突变称为移码突变。

10、动态突变(dynamic mutation)：是指组成DNA分子中的三核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增。 【简答题】

1、人类DNA的存在形式有哪几种？ （一）高度重复顺序：

①卫星DNA：组成人类染色体的着丝粒、端粒和Y染色体的异染色质区 分布形式：散在、串联重复

②反向重复顺序:由两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列构成，在链内可进行碱基配对，高度重复顺序不能转录，不能编码任何蛋白质，其作用可能参与维持染色体结构，间隔结构基因，在减数分裂时与染色体配对有关。十字形结构；图文结构。

（二）中度重复顺序：在长度和拷贝数目上有很大相关，以散在的或成簇的形式存在于基因组内。

①短分散元件 ②长分散元件

（三）单一顺序：真核生物中编码蛋白质或者酶的结构基因大多是单一结构。 2、人类基因组中常见的突变方式有哪几种？

（1）碱基替换（DNA分子中的一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代）

①同义突变：编码氨基酸的密码子所具有的兼并性，碱基替换后组成的密码子仍是编码同一氨基酸的密码子。

②错义突变：在基因中因碱基对的替换，使mRNA分子中的编码某一氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子。

③无义突变 ：由于某一碱基的替换，使原来编码某一氨基酸的密码子突变成终止密码子，致使肽链的合成提前终止，肽链缩短，成为没有活性的多肽链片段。

④终止密码突变：在DNA分子上，某一终止密码突变成编码氨基酸的密码子，使多肽链延长。 ⑤抑制基因突变：当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应。

（2）移码突变：翻译出错误的氨基酸，使蛋白质合成提前或者延迟终止。 （3）动态突变

3、DNA损伤的修复：

光修复（直接修复） 切除修复（暗修复） 复制后修复

第五章 单基因病

【名词解释】

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1、系谱（pedigree）：所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

2、先证者(proband)：是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

3、共显性遗传(codominance)：是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子时两种基因的作用都完全表现出来。

4、外显率(penetrance)：是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。 5、表现度(expressivity)：是指具有一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。

6、复等位基因(multiple alleles)：是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个。它来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。

7、亲缘系数(coefficient of relationship)：是有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。

8、交叉遗传（criss-cross inheritance）:在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。

9、近亲结婚（consanguineousmarriage）：是指一对配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3~4代，即在曾（或外曾）祖父母下有共同祖先均视为近亲结婚。

10、基因组印记（genomic imprinting）：某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同，有些只有父源的基因有转录活性，而母源的同一基因则始终处于沉默的状态，另一些基因的情况则相反。这类现象就是基因组印记。 【简答题】

1、简述常染色体显性遗传病的系谱特点。

①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。

②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者同胞中的约有1/2的可能性患病。 ③系谱中，可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看见患者。 ④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。 2、常染色体隐性遗传病的特点。 ①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。 ②系谱中的患者的分布往往是发散的，通常看不到连续传递现象，呈隔代遗传。

③患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约为1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。

④近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。 3、比较X连锁显性遗传病与X连锁隐性遗传病的系谱特点。 X连锁显性遗传病

①人群中女性患者比男性患者约多近一倍，男患较杂合子女患病情重。

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②患者的双亲中必有一名是该病患者。

③男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。 ④女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性患病。 ⑤系谱中常可看到连续传递现象。 X连锁隐性遗传病

①人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性。

②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者。

③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。 ④如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

4、AD的各种类型

①完全显性遗传:在杂合子Aa中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全覆盖，从而使杂合子表现出与显性杂合子完全相同的性状。

②不完全显性遗传：杂合子Aa的表现型介于显性纯合子AA和隐形纯合子aa的表现型之间，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。

③不规则显性遗传：在AD遗传中，杂合子在不同的条件下，有的表现显性性状，也有的表现隐形性状，或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则。

④共显性遗传：一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子时两种基因时作用都表现出来。

⑤延迟显性遗传：有一些AD遗传病，杂合子在生命体的早期，致病基因的作用并不表达，达到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来。

⑥从性显性遗传：在AD遗传中，有时可见性别对表型的影响，即杂合体显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异，这并非性连锁基因所致，而是由于个体体质上的性别差异影响的结果。

5、影响单基因病分析的因素（了解） 1）基因的多效性 （一个基因可以决定或影响多个性状）

2）遗传异质性与相邻基因综合征 （遗传异质性是一个性状可以由多个不同的基因控制，与基因多效性相反；相邻基因综合征，即染色体上的微小缺失，包括了两个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量）

3）遗传早现 （有些遗传病在世代传递中有发病年龄逐渐提前和疾病症状逐代加剧的现象） 4）限性遗传 （常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现，这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能是受激素分泌的差异限制）

5）表观遗传学：①可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传②可连续性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变③没有DNA序列的变化或不能用序列变化来解释。

第六章 线粒体遗传学

【名词解释】

1、阈值效应（threshold effect）：把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍效应的最少的突变mtDNA分子数量称为阈值效应。

2、母系遗传(maternal inheritance)：携带突变mtDNA分子的母亲将把它传给所有的子女，但

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只有她的女儿才把这种突变传给下一代，这种传递方式称为母系遗传。

3、遗传瓶颈(genetic bottleneck)：线粒体数目从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。 4、同质性：是指一个细胞或组织中所有的mtDNA分子都是一致的，或者都是野生型序列，或者都是携带一种基因突变的序列。

5、异质性：是指一个细胞或组织中同时存在两种或两种以上类型的mtDNA。 【简答题】

1、线粒体DNA的结构特点？

线粒体是真核细胞核外唯一含有DNA的细胞器。mtDNA是一个长16569bp的双链闭合环状DNA分子，外环为重链（H），内环为轻链（L），两条链转录物密度不同。mtDNA编码13种蛋白质，22种tRNA和2种rRNA。mtDNA内无内含子，唯一的编码区是D-环，它包含mtDNA重链复制起始点、轻重链转录的启动子和四个高度保守序列。mtDNA两条链碱基组成差别较大，H链富含G，L链富含C。其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白保护，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，这是它易于发生突变并容易得到保存的分子基础。每个线粒体内含2-10个拷贝的mtDNA分子，由此每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成了细胞mtDNA异质性的分子基础。

2、线粒体DNA的遗传学特征？ （1）半自主性

（2）所用的遗传密码和通用密码不完全相同：

UGA非终止密码编码色氨酸，22个tRNA可识别48个密码子，兼用性较强。

（3）母系遗传：不发生DNA重组，具有相同mtDNA序列的个体必定是来自一位共同的雌性祖先。

（4）在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离。遗传瓶颈：线粒体数目从105个锐减到少于100个的过程。

（5）异质性：一个细胞或组织中同时存在两种或两种以上类型的mtDNA。

（6）阈值效应：线粒体基因突变的有害影响依赖于特定细胞或组织对能量的需求，称为阈值。 （7）突变率高：比核DNA高10-20倍，高的突变率造成个体及群体中序列的不同，任何人中的mtDNA平均每1000个碱基对中就有4个不同。 3、线粒体基因突变的类型？

（1）碱基突变（错义突变，蛋白质生物合成基因突变） （2）缺失、插入突变（移码突变）

（3）mtDNA拷贝数目突变（使数目下降、而动态突变使数目上升） 4、线粒体遗传病类型

①Leber遗传性视神经病 ②神经病变伴运动性共济失调和视网膜色素性变 ③MERRF综合征 ④MELAS综合征 ⑤链霉素耳毒性耳聋 ⑥KSS

第七章 多基因遗传病

【名词解释】

1、易感性(susceptibility)：在多基因遗传病中，若干个作用微小但有累积效应的致病基因构成

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了个体患某种病的遗传因素。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。 2、易患性(liability)：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性称为易患性。

3、阈值(threshold)：由易患性决定的多基因病的发病限度称为阈值。

4、遗传率(heritability)：在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素即致病基因在决定该疾病中所起作用的大小，称之为遗传率。

5、微效基因(minor gene)：多基因遗传病中，每对等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以也成称为微效基因。

6、加性效应(additive effect)：多对等位基因的作用累加起来，可以形成一个明显的表型效应，即加性效应。

7、多基因遗传：每对基因彼此之间没有显性与隐性之分，而是共显性。这些基因对遗传性状形成的作用是微小的，所以也称为微效基因，但多对基因累加起来，就可以形成一个明显的表型效应，即累积效应，上述遗传性状的形成，除受微基因影响，也受环境因素的作用，这种遗传方式称为多基因遗传。 【简答题】

1、多基因遗传的特点是什么？ ①两个极端变异的个体（纯种）杂交后，子1代都是中间类型，但是，也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果。

②两个中间类型的子1代杂交后，子2代大都是中间类型，但其变异范围比子1代更为广泛，有时候会出现极端变异的个体。这里除环境因素的影响外，基因的分离和自由组合对变异的产生也有一定的效应。

③在一个随机杂交的群体里，变异范围很广泛，但是大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异的产生上，多基因的遗传基础和环境因素都起作用。 2、什么是多基因病？多基因病的遗传特点是什么？

多基因遗传病：这类疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是两对或两对以上的等位基因所决定，因此这类疾病称为多基因病。 特点：

①包括一些常见病和常见的先天性畸形，发病率大多超过1/10000。 ②发病有家族倾向。

③发病率有种族（或民族）差异。

④近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。 ⑤患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。

⑥随着亲属级别降低，发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更明显。 ⑦环境因素作用明显。

3、多基因遗传病再发风险的估计与哪些因素有关？（多基因病发病风险的特征是什么？） ①多基因遗传病的发病风险与遗传率密切有关 ②多基因病有家族聚集倾向

③家属中多基因病患者的成员越多患病危险率也越高 ④多基因病患者病情越严重亲属再病风险率越高

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⑤某种多基因病的患病率存在有性别差异是，表明不同性别的发病阈值是不同的

第八章 染色体病

【名词解释】

1、染色体畸变(chromosome aberration)：是指体细胞或生殖细胞内染色体数目或结构发生改变。

2、染色体病(chromosomal)：是由于体内、外因素导致的先天性的染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病。

3、整倍体(euploid)：是体细胞的染色体数为基本染色体组（x）整数倍的个体。

4、倒位（inversion）：是指在一条染色体上两处同时发生断裂后，两个断裂点之间片段旋转180度重接而形成到位。

5、罗伯逊易位(Robertsonian translocation)：专指近端着丝粒染色体于着丝粒处融合的易位，也称着丝粒融合。

6、非整倍体：细胞在二倍体基础上增加或减少1条（2n+1或2n-1）或数条染色体，而使细胞中染色体不是整数倍。

7、整倍体：体细胞在二倍体基础上整倍增加或减少。

8、平衡易位：当相互易位反涉及位置改变而不造成遗传物质增减时，称为平衡易位。 9、缺失：是指染色体断裂产生的断片未原位重接而丢失的结构畸变。 【简答题】

1、简述染色体数目畸变的类型及机制。 类型：

⑴整倍体异常：如果体细胞在二倍体基础上整组增加或减少就形成整倍体异常 ①三倍体（由三个染色体组组成的体细胞，有69条染色体）

②四倍体（指患者体细胞中含有四个染色体组，染色体数目为92条） ⑵非整倍体异常：细胞中染色体不是整倍数

①亚二倍体（比二倍体减少一条（2N-1）或几条的细胞称为二倍体，缺少其序号的一体染色体，称该号的单体型）

②超二倍体（比二倍体增加一条（2N+1）或几条时，称该细胞为超二倍体，其中增加一条其序列号的染色体，就称该号的三体型） ③多体型 机制：

主要原因是配子发生的减数分裂中或受精卵的早期卵裂过程出现了染色人体复制和行为异常所致。

①整倍体异常的机制：双雄受精、双雌受精、核内复制、核内有丝分裂 ②非整倍体形成的机制：减数分裂不分离、有丝分裂不分离、染色体丢失 2、简述染色体结构畸变的类型。（后四条了解）

（1）缺失：染色体某处发生断裂后其断片未与原位重接而丢失的结构畸变。

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①末端缺失（染色体短臂或长臂末端发生一次断裂后，断片未与断段重接，形成一条末端缺失的染色体和一个无着丝粒的片段）

简式：46,XX,del(1)(q21)详式：46，XX,del(1),(pter→q21).p短臂，q长臂

②中间缺失（一条染色体同一臂内发生两次断裂后，断片未与原位重接丢失，而两个断端重接，结果形成某一臂的中间缺失）

简式：46,XX,del(3)(q21q25)详式：46，XX,del(3),(pter→q21：：q25→qter)

（2）倒位：一条染色体上两处同时发生断裂后，两个断裂点之间旋转180度重接而形成倒位 ①臂内倒位（某一染色体臂内发生两次断裂后，所形成的片段旋转180度后重接） 简式：46,XX,inv(1)(p22p34)详式：46，XX,inv(1),(pter→p34：：p22→p34：：p22→qter) ②臂间倒位（一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后，形成臂间倒位重接） 简式：46,XX,inv(4)(p15q21)详式：46，XX,inv(4),(pter→p15：：q21→p15：：q21→qter) （3）易位：两条染色体同时发生断裂，染色体的断片相互交换位置

①相互易位（两条染色体同时发生断裂，两段片互换位置重接，形成两条衍生染色体）简式：45,XX,-14，+14，+t(2；5)(q21；q31)详式：46，XX,t(2；5),(2pter→2q21：：5q31→5qter；5pter→5q31：：2q21→2qter)

②罗伯逊易位（近段着丝粒染色体于着丝粒处融合的易位） 简式：46,XX,t(14；14)(p11；q11)

③插入易位（两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入一条染色体的非末端部位）

（4）重复：染色体上个别区带增加一份以上，即为重复，结果造成部分区段三体型

（5）环状染色体：当一条染色体的长臂和短臂同时各发生一次断裂后，含有着丝粒节段和染色体长、短臂断端相接。简式：46，XX,r(2)(p21q31)详式：46，XX，r(2)(p21→q31) （6）等臂染色体：一条染色体于着丝粒处断裂，长臂或短臂各自形成一条染色体. （7）标记染色体：在形态上可辨认，但又无法去诶你个其来源和特征的染色体

（8）双着丝粒染色体：两条染色体同时各发生一次断裂后，两个含有着丝粒的染色体的断端相互连接，即形成一条含有两个着丝粒的染色体。 简约版：

①缺失②倒位③易位④重复⑤环状染色体⑥等臂染色体⑦标记染色体⑧双着丝粒染色体 3、染色体病的分类和临床常见病例及核型。 一、常染色体病

⑴DOWN综合征（严重智力低下，生长迟缓） ①21三体型47、XX(XY)、+21②嵌合型 46，XX(XY)/47,XX(XY),+21 ③易位型46,XX(XY),-14,+t(14q21p) ⑵Edwards综合征

①18三体型47,XX(XY),+18②嵌合型46，XX(XY)/47,XX(XY),+18 ⑶Patau综合征

①13三体型47,XX(XY),+13②嵌合型46，XX(XY)/47,XX(XY),+13③易位型

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⑷猫叫综合征46,XX(XY),del(5)(p15.1) 二、性染色体病(了解) ⑴Turner综合征

①X单体型45,X②嵌合型46,XX/45,X③Xq等臂46,X,i(Xq) ④Xp等臂46,X,i(Xp)⑤Xp缺失46,XXpˉ⑥Xq缺失46,XXqˉ ⑵Klinefelter综合征47,XXY48,XXXY46,XY/47,XXY ⑶X三体或多体综合征47,XXX48,XXXX49,XXXXX

⑷XYY综合征47,XYY48,XXYY或49,XXYYY46,XY/47,XYY

⑸两性畸形①真两性畸形46,XX46,XY46,XX/46,XY46,XX/47,XXY46,XY/45,X ②假两性畸形女性假两性畸形：46,XX男性假两性畸形：46,XY ③性逆转综合征46,XY,女性46，XX，男性 ⑹脆性X染色体综合征46,fraX(q27)Y 简约版：

⑴常染色体病①Down综合症②Edwards综合症③Patau综合症④猫叫综合症

⑵性染色体病①Turner综合症②Klinefelter综合症③X三体或多体综合症④XYY综合症⑤两性畸形⑥脆性X染色体综合症

第九章 群体遗传学

【名词解释】

1、基因频率（gene frequency）：指群体中的某一基因在其等位基因的总数中所占的比率。 2、基因型频率(genotypic frequency)：指某种基因型个体占该群体个体总数的比率。 3、遗传平衡定律：①大的群体②随机婚配③无自然选择④未发生新的基因突变⑤无大规模的迁移。如果一个群体在此条件下达到这种状态，就称该群体达到遗传平衡，这就是遗传平衡定律。 【简答题】

1、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的发病风险计算 ⑴AR ⑵AD ⑶XD ⑷XR ⑸复等位基因

2222pqpq2pq2pq2、当群体达到AA：Aa：aa=：：时，表明达到遗传平衡。p+q=1, ++=1 (一)AR隐形基因频率qq率为致病基因频率的2倍。

2隐形表型频率，当处于遗传平衡时，有p=1 q≈1，则杂合子携带者频

1（二）AD 2pq=发病率 p=2发病率

（三）XD 男性发病率=致病基因频率；2倍男频率=女频率 （四）XR 男性发病率=致病基因频率q （五）复等位基因频率计算

222ABiAp2prBq2qr，AB2pq，Or2 )I=p，I=q，I=r （p+q+r=1，，

rr2O

p1BO1q22qrr2

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【例题】

q1AO1p22prr2

1、调查某地区半乳糖血症，该病为AR遗传病，群体发病率为0.000001，试求致病基因频率和各基因型频率。

2、视网膜母细胞瘤属于AD遗传病，群体发病率为1/10000，计算致病基因频率。 答：致病基因频率p=1/2*发病率=1/2*1/10000=1/20000

3、遗传性肾炎为XD遗传病，男性发病率为1/10000，计算女性发病率？

答：则致病基因频率P=男性发病率=1/10000,女性发病率=2×男性发病率=2×1/10000=1/5000。 4、下图为某遗传病的系谱，由此回答下列问题： （1）判断此病的遗传方式，写出先证者的基因型。 （2）患者的正常同胞是携带者的概率是多少？

（3）如果人群中携带者的频率是1/100，问Ⅲ3随机婚配生下患者的概率是多

答：（1）遗传方式是：常染色体隐性遗传。致病基因用a表示，先证者的基因型是aa，

（2）2/3。因为Ⅲ3和Ⅲ4有两个患病同胞，故他们是携带者的概率为2/3。

（3）因为Ⅲ3有两个患病同胞，故她是携带者的概率为2/3，所以Ⅲ3随机婚配生下患者的可能性为：2/3×1/100×1/4=1/600。

5、大约在70个表型正常的人中有一个白化基因杂合子。一个表型正常其双亲也正常但有一个白化弟弟的女人，与一个无亲缘关系的正常男人结婚，问他们如果生育，生出白化儿的概率是多少？

如果这个女人与其表型正常的表兄结婚，其子女患白化症的概率是多少？ 答：

①该女人是Aa的可能为2/3。人群中携带概率为1/70，所以随机婚配出生的概率为2/3×1/70×1/4=1/420。

②表兄妹亲缘系数1/8，所以和表兄婚配生出患者的概率为2/3×1/8×1/4=1/48。

第十章 生化遗传学

【名词解释】

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1、分子病(molecular disease)：由于基因突变使（非酶）蛋白质的分子结构或数量异常引起的疾病。

2、先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)：由于基因突变而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。

3、地中海贫血：又称海洋性贫血，是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。

4、血红蛋白病（hemoglobin opathy）：是由于血红蛋白分子结构异常所引起的一组遗传性血液病。

5、融合基因：融合突变的实质是由两种不同基因局部片段的拼接而成，这种由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称为融合基因，它们可编码融合蛋白。 【简答题】

1、血红蛋白疾病发生的主要分子机制。 习惯上将血红蛋白病分为血红蛋白病和地中海贫血两类，它们发生的分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致，包括碱基置换、移码突变、基因缺失、融合基因等多种类型。点突变包括①单个碱基代替②移码突变③密码子的缺失和嵌入④无义突变⑤终止密码子突变；基因缺失和融合基因包括①基因缺失②融合基因。其中①血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能。②地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低，导致α链和非α链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。

2、举例说明常见先天性代谢缺陷的发生机制。

苯丙酮尿症的发生是由于患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，特殊的鼠样臭味尿等。在出生后若不及时给予低苯丙氨酸饮食治疗，则可出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 3、简述镰形细胞贫血症的发病机制。 镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。 简约版：

基因mRNA氨基酸血红蛋白红细胞毛细血管

正常GAGGAG谷氨酸HbA亲水、分散双凹形变形通过 异常GTGGUG缬氨酸HbS疏水、棒状镰形阻塞、破裂 4、简述常见分子病和先天性代谢病的临床症状。 （一）分子病：

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【镰形细胞贫血症】

肌肉骨骼痛、腹痛，溶血性贫血。杂合子（HbAHbS）表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）：发绀症状。 【地中海贫血】 α地中海贫血：

①.Bart’s胎儿水肿综合征临床症状：胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起。

②.HbH病临床症状：1周岁左右便出现HbH病的临床症状：患儿有贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血面容。 ③.标准型α地中海贫血临床症状：仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。 ④.静止型α地中海贫血：临床上无症状。 β地中海贫血：

①重型β地中海贫血：临床特征患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。

②中间型β地中海贫血：无任何临床症状。

③血友病A：在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症。

（二）先天性代谢缺陷： 【糖代谢缺陷】

a.半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水和智力低下等。

b.糖原累积症临床表现：患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。 【氨基酸代谢缺陷】

a.苯丙酮尿症临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，特殊的鼠样臭味尿等。在出生后若不及时给予低苯丙氨酸饮食治疗，则可出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

b.白化病临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色，视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色，羞明 【核酸代谢缺陷】

患者体液内尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。患者智力发育不全，舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风等等。

第十三章 肿瘤遗传学

【名词解释】

1、癌家族(cancer family)：表示一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。

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2、家族性癌(family cancer)：指一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。

3、干系(stem line)与旁系(side line)：在肿瘤多克隆细胞群中，占主导数目的克隆构成肿瘤干系，干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。多克隆细胞群肿瘤中占非主导数目的克隆称为旁系。 4、癌基因(oncogene)：在反转录病毒的基因组中除病毒本身复制所需的编码病毒核心蛋白、外壳糖蛋白及反转录酶等的基因外，还包括一个能引起动物宿主细胞恶性转化的基因。这种能够使细胞癌变的基因称为癌基因。

5、病毒癌基因（v-oncogene）：不仅能导致培养的细胞转化和呈恶性表型，也能在动物中引发恶性肿瘤。

6、原癌基因（pro-oncogene,POG）：存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因。

7、Ph染色体(Philadelphia chromosome):在慢性粒细胞性白血病（CML）中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，称为Ph染色体。约95%的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，它可以作为CML的诊断依据。首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，故被认为是肿瘤细胞遗传学的里程碑。t(9;22)(9qter→9q34:22q11→22pter)易位。 8、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌基因(anti-oncogene)和隐性癌基因（recessiveoncogene）。 9、特异性标记染色体：在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的标志染色体，其中有一小部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标志染色体，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关。 【简答题】

1、癌基因有哪几种激活方式？ 癌基因的激活与细胞原癌基因的遗传特性改变有关，在人类肿瘤中癌基因激活有三种遗传机制：突变、基因扩增及染色体重排。

①点突变：突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活。这些变异通常涉及一些关键的蛋白质调节区域，导致突变蛋白质不受调控并出现持续性激活。各种类型的基因突变如碱基替换、缺失或插入，都有可能激活原癌基因。

②染色体易位：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近，或由于易位而改变了基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因，进而控制癌基因的正常调控机制的作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功能；

③基因扩增：细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化；④病毒诱导与启动子插入：原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子,如反转录病毒基因组中的长末端重复序列，也可被激活。

2、有关肿瘤发生的遗传机制有哪些主要学说？

有关肿瘤发生的遗传机制学说主要有肿瘤发生的单克隆起源假说，肿瘤发生的染色体理论，肿瘤发生的癌基因理论，肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论（Knudson的二次突变假说），肿瘤的多步骤遗传损伤学说。 一、肿瘤发生的单克隆起源假说

肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群，

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这成为肿瘤的单克隆起源学说。体细胞突变和克隆选择模式说明肿瘤在构成上是单克隆的。 二、肿瘤发生的染色体理论

理论认为肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。 三、肿瘤发生的癌基因理论

人类肿瘤发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活，这对于肿瘤的发生至关重要。

四、肿瘤发生的肿瘤抑制基因理论——Knudson的二次突变假说

遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞。而第二次突变随机发生于体细胞中。在这种情况下，双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形成肿瘤。相比之下，非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性小。 五、肿瘤的多步骤遗传损伤学说

多步骤致癌假说，也称多步骤遗传损伤学说，目前认为，恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演

变的过程。肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。在多步骤损伤学说的基础上，目前将致癌过程分为启动期、促进期、进展期、转移期。 3、遗传性恶性肿瘤

AD视网膜母细胞瘤（MIM180200）胚胎期肾源性眼内的恶性肿瘤，“猫眼”、Wilms瘤（MIM194070）肾母细胞瘤、家族性结肠息肉综合征（MIM175100）上消化道，可转移到脑、甲状腺等。 【例题】

1、以下系谱中，Ⅱ5为一位白化病患者，已知群体中的白化病发病率为1/160000，问：（1）Ⅲ1和Ⅲ2之间结婚，预计其女的白化病复发风险是多少？

（2）如果他们分别进行随机婚配，预计其女的白化病复发风险是多少？

答：（1）Ⅲ1和Ⅲ2之间结婚，预计其女的白化病复发风险是1/3×1/3×1/4×1/2=1/72 （2）如果他们分别进行随机婚配，预计其女的白化病复发风险是1/3×1/200×1/4×1/2=1/4800 2、（1）某种AR，群体中致病基因频率为1/1000，问其发病率是多少？

（2）如果两正常人随机婚配，子女的该病复发风险是多少？姨表兄妹进行近亲婚配，子女的该病复发风险是多少？

答：（1）其发病率是1/1000000；

（2）随机婚配，子女的该病复发风险是：1/500×1/500×1/4=1/1000，000 姨表兄妹进行近亲婚配，子女的该病复发风险是：1/500×1/8×1/4=1/16000

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3、已知半乳糖血症是一种常染色体隐性遗传病，该病在群体中的发病率为106，一个正常人的弟弟患这种疾病，试问：

（1）当该人与其姨表妹结婚，所生子女的患病风险如何？ （2）如果他进行的是非近亲婚配，所生子女的发病风险又如何？ 答：设群体的致病基因频率为q，正常基因的频率为p，则 发病率=q2=10-6q=10-3p=1-q=0.999 群体中携带者的频率=2pq=1/500

(1)该人与姨表妹结婚时，所生子女的发病风险为

2/3×1/4×1/4=1/24

(2)该人进行非近亲婚配，所生子女的发病风险为

2/3×1/500×1/4=1/3000

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