紫杉醇全合成

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1998.03.006

238—合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

紫杉醇全合成

黄化民　李叶芝

⒇

(吉林大学化学系,长春,130023)

摘要　评论了紫杉醇全合成的合成战略、合成路线、逆合成分析及展望。参考文献9篇。关键词　紫杉醇　合成战略　逆合成分析

紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)的紫杉(红豆杉)树的树皮中分离得到的一种抗癌新药。美国FDA在1993年批准为抗卵巢癌及乳腺癌的新药。对肺癌及其它癌症的

治疗应用也已进入临床试验阶段[1,2]。1971年首次从红豆杉中提取得到,并确定了其结构[3]。紫杉树长势极为缓慢,且紫杉醇含量极低,仅为～0.007%。为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来摆在合成化学家面前的非常引人入胜的挑战,到目前为止,世界上只有美国和日本两个国家的一些研究组完成了紫杉醇的全合成研究。下面分成三个方面进行讨论。

一、全合成的战略(Strategy)选择

已完成紫杉醇全合成研究的研究组在1994年有Holton研究组(FloridaStateUniversity),

[5]

Nicolaou研究组(UniversityofCalifornia),1995年有Danishefsky研究组(Institateforcancer

[6][7]

ResearchNewYork),1997年有Wender研究组(StanfordUniversity)和Mukaiyama研究组(ScienceUniversityofTokyo)[8]。紫杉醇有四个环A,B,C,D,其中A,C环为六元环,B为八元环,D为含氧的四元环,另外有十一个手性碳,是结构比较复杂的手性化合物。对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法。下面我们举1997年发表的Wender研究组和Mukaiyama研究组逆合成分析为例。

Wender的逆合成分析[7]:

[4]

⒇1997年9月22日收到。

合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)—239—

根据Wender的逆合成分析,可用樟脑或者α-蒎烯为合成紫杉醇的起始物,由六环开始建造A环,再建造A,B环,再建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环的合成。是由A环开始,逐环合成的战略。

Mukaiyama的逆合成分析:

[8]

RetrosynthesisofTaxol

根据Mukaiyama的逆合成分析,可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物,合成7后,首先合成B环再建造B,C环,然后建造A,B,C环,最后完成A,B,C,D环。Mykaiyama采取的是首先合成B环的战略。

根据Nicolaou研究组和Danishefsky研究组的工作,可以认为他们是首先建造C环或C,D环,再同A环片段反应造成A,C环或者A,C,D环,再由分子内环合得到A,B,C环,A,B,C,D环的战略。

[5]

[6]

二、紫杉醇全合成的路线

1.根据逆合成分析,Wender研究组以樟脑或α-蒎烯为全合成起始物,造成A环,再由A环经过8个中间体的合成得到A,B环:

(a)KOt-Bu,1-bromo-3-methyl-2-butene(7),DME,-78℃toroomtemperature(rt),79%at41%con-,MeOH,85%.(d)LDA,ethylpropiolate,THF,-78℃;version;(b)O3,CH2Cl2,MeOH,85%.(c)hg

TMSCl,89%;(e)Me2CuLi,Et2O,-78℃tort;AcOH,H2O,97%;(f)RuCl2(PPh3)3,NMO,acetone,97%;(g)KHMDS,Davis’oxaziridine,THF,-78℃to-20℃,97%at57%conversion;(h)LiAlH4,Et2O,74%;(i)TBSCl,imid;PPTS,2-methoxypropene,rt,91%;(j)m-CPBA,Na2CO3,CH2Cl2;(k)

%overtwosteps.DABCO(cat.),CH2Cl2,△;TIPSOTf,2,6-lutidine,-78℃,85—240—合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

(l)KOt-Bu,O2,P(OEt)3,THF,-40℃;NH4Cl,MeOH,rt;NaBH4,91%;(m)H2,Crabtree’scatalyst,CH2Cl2,rt;TMS-Cl,pyridine,-78℃;triphosgene,0℃,98%;(n)PCC,4•100%

molecularsieves,CH2Cl2,

由A,B环出发又经过合成中间体建造A,B,C环。由A,B,C环继续反应建造了A,B,C,D环,最后

经过酯化反应得到目标产物:

(a)Ph3PCHOMe,THF,-78℃,91%;(b)1NHCl(aq),NaI,dioxane,94%at90%conversion;(c)TESCl,pyr,CH2Cl2,-30℃,92%;(d)Dess-Martinperiodinane,CH2Cl2;Et3N,Eschenmoser’ssalt,97%;(e)allyl-MgBr,ZnCl2,THF,-78℃,89%;(f)BOMCl,(i-Pr)2NEt,55℃;(g)NH4F,MeOH,rt,

93%overtwosteps;(h)PhLi,THF,-78℃;Ac2O,DMAP,pyr,79%;(i)7,CH2Cl2,rt,1h,80%at63%

℃;P(OEt)3,86%conversion;(j)O3,CH2Cl2,-78

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(k)DMAP(xs),CH2Cl2;TrocCl,62%.(l)NaI,HCl(aq),acetone,97%at67%conversion;(m)MsCl,

%;(n)LiBr,acetone,79%at94%conversion;(o)OsO4,pyr,THF;NaHSO3;pyr.DMAP,CH2Cl2,83

imid.CHCl3,76%at94%conversion;(p)triphosgene,pyr,CH2Cl2,92%;(q)KCN,EtOH,0℃,76%at89%conversion;(r)(i-Pr)2NEt,toluene,110℃,95%at83%conversion;(s)Ac2O,DMAP,89%;(t)TASF,THF,0℃;PhLi,-78℃,46%10-deacetylbaccatinⅢ,33%baccatinⅢ.

2.Mukaiyama研究组的合成路线[8]

根据Mukaiyama研究组的逆合成分析,他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物,由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化合物4:

Synthesisofopticallyactivetrialkoxyaldehyde4(Route2)

化合物4经过以下步骤建造B环及B,C环:

—242—合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

SynthesisofBCringsystem

再由B,C环建造了含A,B,C环的化合物进而继续反应得到A,B,C,D环,最后A,B,C,D环的化合物同β-氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇:

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TotalsynthesisofTaxol

3.Danishefsky的全合成路线

Danishefsky的全合成战略是先造成C,D环及A环片段,他的合成路线如下:C,D环片段的合成:

℃,97%;(b)Ac2O,DMAP,pyr,CH2Cl2,0℃,99%;(c)(HOCH2)2,PhH,Reagents:(a)NaBH4,EtOH,0

%;(d)NaOMe,MeOH,THF,98%;(e)TBSOTf,2,6-lutidine,naphthalenesulfonicacid,reflux,70

CH2Cl2,0℃,97%.

—244—合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

Reagents:(a)(i)BH3·THF,THF,0℃～rt;(ii)H2O2,NaOH,H2O;(iii)PDC,CH2Cl2,0℃～rt;(iv)

%;(b)(i)KHMDS,THF,-78℃;(ii)PhNTf2,81%;(c)Pd(OAc)2,PPh3,CO,Hu-NaOMe,MeOH,62

%;(d)DIBAL,hexanes,-78℃,99%;(e)Me3S+I-,KHMDS,THF,0℃,nig’sbase,MeOH,DMF,73

99%;(f)Al(Oi-Pr)3,PhMe,reflux,99%.

%;(b)TMSCl,pyr.CH2Cl2,-78℃～rt;(c)Tf2O,-78℃Reagents:(a)OsO4,NMO,acetone,H2O,66

～rt;(d)(HOCH2)2,40℃,69%.

Reagents:(a)BnBr,NaH,TBAl,THF,0℃～rt,98%;(b)TsOH,acetone,H2O,70℃,84%.

℃;(b)3,3-Reagents:(a)TMSOTf,Et3N,CH2Cl2,-78dimethyldioxirane,CH2Cl2,0℃;CSA,acetone,

%;(d)MeOH,CPTS,70℃,97%;(e)LiAlH4,THF,0℃,rt,89%;(c)Pb(OAc)4,MeOH,PhH,0℃,97

100%;(f)o-NO2C6H4SeCN,PBu3,THF,rt,88%.

A环片段的合成:

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Reagents:(a)H2NNH2,Et3N,EtOH,72%;(b)I2,DBN,THF,52%;(c)I2,DBN,THF,89%;(d)TM-%.SCN,cat.KCN,18-crown-6,CH2Cl2,89

再由C,D环同A环的片段反应造成A,C,D环,其反应表示为:

Reagents:(a)(i)THF,-78℃,93%;(ii)TBAF,THF,-78℃,80%;(b)mCPBA,CH2Cl2,rt,80%;(c)℃,EtOH,65%;(d)CDI,NaH,DMF,81%;(e)L-Selectride,THF,-78℃,93%.H2,Pd/C,-5

通过A,C,D环分子内环合反应,得到A,B,C,D环,最后经过酯化反应得到目标产物:

—246—合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

℃,98%;(b)PPTS,acetone,H2O,96%;(c)Ph3P=CH2,Reagents:(a)PhNTf2,KHMDS,THF,-78

THF,-78℃～0℃,77%;(d)Pd(PPh3)4,K2CO3,CH3CN,85℃,49%.

Reagents:(a)TBAF,THF,rt,92%;(b)TESOTf,Et3N,CH2Cl2,-78℃,92%;(c)MCPBA,NaHCO3,%;(d)H2,Pd/C,EtOH,rt,82%;(e)Ac2O,DMAP,pyr,rt,66%;(f)PhLi,THF,-78℃,CH2Cl2,rt,45

93%;(g)OsO4,pyr,105℃;(h)Pb(OAc)4,PhH,MeOH,0℃,61%;(i)SmI2,Ac2O,THF,-78℃,92%;(j)KOt-Bu,(PhSeO)2O,THF,-78℃;KOt-Bu,THF,-78℃,81%;(k)Ac2O,DMAP,pyr,76%.

Reagents:(a)PCC,NaOAc,PhH,reflux,64%;(b)NaBH4,MeOH,79%;(c)HF·pyr,THF,85%;(d)refs8,9and42.

三、展望

紫杉醇是目前已发现的又一种有抗癌活性的天然药物,除了开辟天然紫杉醇的来源以外,世界各国合成化学家都在迎接这一挑战,进行化学合成紫杉醇的研究工作,我国已有半合成紫杉醇及其合成化学(HECHENGHUAXUE)　第6卷第3期(1998)

[9]

—247—

类似物研究工作发表。但到目前为止,只有美国和日本的报道完成了紫杉醇的全合成。他们研究的共同特点是:采用逆合成分析的方法确定全合成战略;找到由易得的起始物为原料;使用有特色的尽可能有高立体选择性的实验方法。但紫杉醇是结构比较复杂的化合物,它有A,B,C,D四个环和11个手性碳。为了保证环的形成及其立体选择性,目前除Mukaiyama的合成路线中每一步选择性都较好以外,多数的合成路线过程过长,合成的总产率过低。因此,为了提高总的收率,在合成路线上仍有改进的余地,也可以考虑缩短反应过程,在合成战略上也还可以另辟新径。对紫杉醇及其类似物从天然产物中的提取、分离、精制、化学修饰及其类似物的半合成研究仍有大量研究工作可作。作为我国的合成化学家应尽快地开辟自己的合成战略路线,开展全合成研究,迎接这一挑战。

致谢:Mukaiyama教授的论文“AsymmetricTotalSynthesisofTaxol”在1997年发表后立即给我们寄来了论文的单行本,对完成本篇文章给了启示和推动作用,谨此致谢。

参考文献

[1]　魏昌华等:中国药学杂志,1996,31(5),359.[2]　俞培忠等:中国药学杂志,1996,31,390.

[3]　Wani,M.C.;Taylor,H.L.;Wall,M.E.;Coggon,P.;Mcphail,A.T.:J.Am.Chem.Soc.,1971,93,2325.[4]　Holton,R.A.;Somoza,C.;Kim,H-B.;Liang,F.,etal.:J.Am.Chem.Soc.,1994,116,1597;1994,116,1599.[5]　Nicolaou,R.C.;Yang,Z.;Liu,J.J.,etal.:Nature,1994,367,630.

[6]　Danishefsky,S.J.;Masters,etal.:Angew.Chem.Iut.Ed.Engl.,1995,34,1723.[7]　Wender,A.;BadhamNeilF.,etal.:J.Am.Chem,Soc.,1997,119,2755;2757.[8]　Mukaiyama,M.J.A.;Shin,I.,etal.:Proc.Japan,Acad,1997,73,SerB,95.[9]　Qin,Y.;Qi,C.F.;Xiao,T.L.:ChineseChem.Lett.,1996,7(10),886.

TotalSynthesisofTaxol

Huang,Hua-Min　Li,Ye-Zhi

(DepartmentofChemistry,JilinUniversity,Changchun,130023)

　Strategyoftotalsynthesisoftaxol,retrosyntheticanalysis,routeofsynthesisandAbstract

prospectsforthesynthesisoftaxolwerediscussedwith9references.

Keywords　Taxol,Strategyofsynthesis,Retrosyntheticanalysis.