・综述・ 乳腺癌患者化疗后认知功能障碍及其机制研究进展 陈柯羽 王圆圆 张青 乳腺癌是最常见的女性肿瘤，是导致女性肿瘤患者死亡的 经心理学检测方法常用的有简易精神状态量表（Ｍｉｎｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ，ＭＭＳＥ）、韦氏记忆量表（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｍｅｍｏｒｙ Ｓｃａｌｅ，ＷＭＳ）等。功能性显像技术常用的有功能性磁共振 晶主要原因之一。从诊断到手术再到术后放化疗及其他相关治 疗的实施，患者不仅会经历生理的变化，而且会经历一些神智 精神改变：失眠、疲劳、记忆力下降等『Ｉ】。随着近年来乳腺癌 患者化疗后认知功能障碍的普遍出现，这一现象引起医学界阐 明其原因的兴趣。 一、乳腺癌化疗后认知功能障碍的相关定义 认知功能是指人类各种有意识的精神活动，它在觉醒状态 下时刻存在，包括从简单的对自己和环境的确定、感知、理解、 判断到完成复杂的数学计算等。认知功能障碍泛指由各种原因 （从生理性老化到意识障碍）导致的不同程度的认知功能损害的 临床综合征，从轻度认知功能障碍到严重的痴呆。目前国内对 于这种症状的命名尚不统一，除“认知功能障碍”外还有“认 知功能衰退”、“认知功能缺损”等。化疗引起的认知功能障 碍，国内有学者称为“化学脑”（ｃｈｅｍｏ－ｂｒａｉｎ或ｃｈｅｍｏ－ｆｏｇ）， 它是指许多肿瘤患者在接受化疗时和化疗后常抱怨的一种不良 反应，主要表现为记忆力减退、注意力不集中和执行功能减退 等［２］。国内对于化疗后认知障碍的定义模糊，主要参照临床痴 呆评定量表（ＣＤＲ）。ＣＤＲ主要将临床认知力的减退分为轻度 认知障碍，轻度痴呆，中度痴呆，重度痴呆。乳腺癌患者化疗 后出现的轻度认知障碍与ＣＤＲ里的轻度认知障碍在程度上趋 于一致，故在诊断上也可以借鉴【３Ｉ。 在２０１０年大约有２０７ ０９０例患者被诊断为乳腺癌［４１，而某 个针对乳腺癌化疗后女性认知障碍的横断面研究表明该病的患 病率为２８％￣７５％ｔ ，有研究者发现患者在完成化疗后的３～７ 个月里会出现记忆力的恢复，有一些患者在化疗完成后２年后 还能观察到患者轻度认知功能障碍，有些患者需要４年去恢复， 而有些则需要甚至１０年［６］。所以乳腺癌患者完成化疗后的认知 力的下降可能是一种持续时间较长的状态。化疗可以显著提高 乳腺癌患者治疗率，然而它也与化疗相关认知功能障碍密切相 连，这一现象现已受到越来越多的关注。 二、乳腺癌化疗后认知功能障碍的测评方法 乳腺癌患者化疗后认知功能障碍缺乏统一的诊断评价方 法，～般采用如下三种［２］：主观问卷调查、客观神经心理学测 试、功能性显像技术。主观问卷调查主要有欧洲癌症研究与治 疗组织（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，ＥｏＲＴＣ）研发的癌症患者生活质量测定量表（Ｅ０ＲＴＣ ＱＬＱ—Ｃ３０）和生活质量评定量表（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆＬｉｆｅ，ＱＯＬ）。神 ＤＯＩ：１Ｏ．３８７７／ｅｒｎａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１７．０５４ 基金项目：吴阶平医学基金（３２０．６７５１．１２１４） 作者单位：１０００１０北京，首都医科大学中医药临床医学院（陈柯羽、 王圆圆）；首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科（张青） 通讯作者：张青，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｑｉｎｇｙｓ＠ｓｉｖａ．ｃｏｒｎ （咖ｕ）和正电子发射断层摄影（ＰＥＴ）。 （一）主观问卷调差 尽管ＱＯＬ在肿瘤学中的应用越来越多，但是较少研究能检 测出乳腺癌患者生活质量中预后性症状的重要意义。Ｓｔａｒｅｎ等［７ 为了评估患者口述的生活质量影响因素和乳腺癌患者生存期之 间的关联，检测了２００１年１月至２００８年１１月期间在美国两个 独立系统的乳腺癌中心接受治疗的１５１１例乳腺癌患者的相关 信息。研究者们使用ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ—Ｃ３０来评估患者生活质量， 患者生存期的定义为患者初次就诊到因任何原因所致的死亡／ 末次随访日期问的时间间隔。在单变量分析中，可以预测生存 期的生活质量因素为认知（Ｐ＝０．００３）、社交（Ｐ＜０．００１）、 疲劳（Ｐ＜０．００１）、恶心／口区吐（Ｐ＜０．００１）、疼痛（Ｐ＜Ｏ．００１）、 呼吸困难（Ｐ＜Ｏ．００１）、食欲下降（Ｐ＜０．００１）、便秘（Ｐ＜０．ｏ０１）， 该研究表明，“认知”作为影响生活质量的一个因素与乳腺 癌患者生存期存在关联。 乳腺癌患者化疗后认知功能障碍往往是基于患者自身主观 感知。在临床上，相比较被客观评估所揭露的患病率，自觉或 主观的认知功能障碍被报道得更多。针对这一现象，Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ 等【８Ｊ开展了一项意在调查肿瘤治疗后认知功能障碍主客观测定 间的关系并确定研究这两种认知力间关系数目的研究。该研究 对１９８０￣２０１２年间比较乳腺癌患者接受化疗后主客观认知力 的文章进行了综合性检索，在８１８篇可能相关的文章中，未能 找到认知的主客观测定方法问的关联。其主要原因可能是“障 碍”这一概念的评估方法以及其定义的变动性。另外，主客观 认知功能障碍彼此间也可能是无关的，因为主观认知功能障碍 相比较客观的可能是一种神经心理困扰。 （二）客观神经心理学测试 就客观神经心理学而言，选择一种适当的测验对于观察疾 病的起因、严重程度、持续时间对于检测患者的认知改变来说 是比较重要的。Ｃｈｅｕｎｇ等［９】通过检索分析英国２０１１年６月以 前的相关出版物得出如下结果：在提取的４３种评估域中，记忆 力（８８％）和注意力／关注力（８８％）是两种最普遍的评估域， 用韦氏智能量表测试的患者占大部分（６３％）。 （三）功能性显像技术 尽管一定数量的神经影像学研究已经开展，但仅有少数研 究可以解释患者化疗前的认知状况。近期Ｌ６ｐｅｚ Ｚｕｎｉｎｉ等【】ｏ］进 行了一项前瞻性ｆＭＲＩ研究。在化疗前，分析显示治疗组患者 较对照组在记忆恢复过程中较少激活前扣带回，焦虑和疲劳分 数在组间比较中起协同作用。化疗过程中治疗组患者的大脑功 能也显示出了类似改变，而对照组未体现这一改变。而化疗后， 治疗组患者双侧脑岛、左侧眼窝前额皮质、左侧颞中的活性有 ０１３年９月第７卷第１７期Ｃｈｉｎ Ｊ 所降低，患者相比较对照组患者体现出了明显的低活性。该研 究说明化疗在大脑激活行为过程中起到一定作用。Ｂｒｕｎｏ等【“】 呤是著名的应用于乳腺癌辅助化疗的细胞抑制剂，具有包括沮 丧和认知功能障碍在内的神经副作用。Ｙａｎｇ Ｊ通过实验分析 根据其最新的神经影像学研究提出了“化疗后乳腺癌患者静息 状态下脑功能网络拓扑结构改变”这一观点。他通过运用静息 态功能磁共振成像和图形理论分析法检测了接受化疗的乳腺癌 患者和健康对照组女性大脑差别。与健康女性相比，乳腺癌患 了乳腺癌细胞接种肿瘤荷瘤小鼠模型运用甲氨蝶呤治疗后的海 马和海马依赖性行为，还评估了运用甲氨蝶呤治疗后的荷瘤小 鼠海马体中诱导型一氧化氮和酶（ｉＮＯＳ）的变化及环氧合酶．２ （ＣＯＸ－２）的表达。在实验中实验者们捕捉到使用甲氨蝶呤注射 者存在全脑网状组织特征的改变，如明显减少的大脑全局聚类 及额叶、纹状体和颞区的区域网络破坏的特点。此类患者同时 具有自我意识、执行能力和记忆困难的明显下降，这一结果暗 给药２４ ｈ后实验小鼠的抑郁样行为测试（尾部垂钓实验）、学 习能力和记忆力方面的表现，治疗组荷瘤小鼠表现出明显的抑 郁样行为和认知功能障碍，运用甲氨蝶呤治疗后，有或无肿瘤 的小鼠们的微管相关蛋白（不成形的组神经元标记物）海马齿 状回中的阳性细胞数均明显下降。此外，运用甲氨蝶呤治疗可 示双脑的拓扑组织和大脑局部区域的网状组织可能被乳腺癌和 化疗所干扰，而患者大脑网状结构模式的改变导致了并行信息 传递效率的降低。Ｄｅｐｒｅｚ等【１ ］为了揭示乳腺癌化疗后存在认知 功能障碍患者的神经基板，利用磁共振扩散张量成像（ＤＴＩ）联 合化疗后完整详细的认知评价去研究患者化疗后的脑白质 （ｗＭ）。化疗后的乳腺癌患者（ ＝１７）和对照组（，ｚ＝１８）被 纳入进行ＤＴＩ、神经心理测试和自我报告的认知故障问卷 （ＣＦＱ）。与健康对照组相比，治疗组表现出大片在额叶和颞叶 脑自质的各向异性分数（ＦＡ）的下降和正面脑白质的平均扩散 率的差异（ＭＤ）的增加。这些结果表明，化疗似乎影响了脑白 质的完整性，而来自ＤＴＩ参数要求提升其灵敏度去量化化疗引 起的轻度认知功能障碍相关的神经变化。 三、临床研究 目前临床上越来越多的研究着眼于此。Ｔａｇｅｒ等【１ ３］进行了 首次关于绝经后老年女性化疗后的认知功能影响的纵向、对照 研究。６１例绝经后患有非转移性乳腺癌的妇女在化疗前进行神 经心理学测试（时间点１），治疗的６个月后（时间点２）和最 后的６个月（时间点３）分别进行了随访。６１位女性中３０位女 性被予以化疗，以３ １位未接受化疗的女性作为对照。认知领域 的测量涵盖运动力、言语、关注／集中力／工作记忆，视觉空间和 记忆力（言语和视觉）。化疗组女性的治疗互动时间在运动领 域有着显著较差的表现（Ｐ：０．００７）。在其他领域，评分在组 间随着时间改变无明显的变化。而在绝经女性里，化疗并未和 患者认知力的改变相关联。该研究表明，在绝经后老年乳腺癌 女性患者中，化疗和患者的记忆力衰退间不存在关联。化疗后 认知功能障碍对于患者生活质量的影响目前医学界还知之甚 少。Ｖｏｎ等【¨】通过对２２例报道有认知功能障碍并至少接受化 疗后治疗一年以上的乳腺癌患者的生存质量访谈进行研究。结 果显示：所有的幸存者都描述认知障碍对于他们的自尊心和社 会关系有着不利影响。有些幸存者们反映他们需要通过更认真 地工作去完成任务。故而被患者家属、朋友、与其相关的医疗 机构所觉察的患者认知功能障碍的确诊对于干预治疗来说很重 要。 四、机制研究 （一）化疗药物的毒性作用 “化学脑”的一个重要假说是化疗药物的直接毒性作用。研 究表明几乎所有的化疗药物均具有不同程度的外周毒性作用， 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，近些年也有研究证实某些 化疗药物同样具有中枢神经系统毒副作用【２］ 而在神经原理学 方面，化疗和神经毒性之间的关联已经被完全证实了，并且其 大部分的特性已经通过神经原理学研究被记录下来【】 。甲氨蝶 以显著上调荷瘤小鼠包括ｉＮＯＳ和ＣＯＸ。２在内的促炎细胞酶。 这一发现预示着甲氨蝶呤的急性神经毒性作用可以导致荷瘤小 鼠的类似抑郁样行为和记忆缺失等海马功能障碍，这与其抑制 神经再生和乳腺癌模型荷瘤小鼠的炎症反应可能存在关联，也 侧面说明“化学脑”是由化疗引起而并不一定需要肿瘤环境。 多种研究显示各式样的认知功能障碍存在于化疗方案过程中。 多种细胞毒素剂量的相同实行可导致一种认知力的协同衰减， 而目前的临床证据不足以评估化疗方案剂型、剂量强度和认知 功能障碍间的关联，需要更多的研究去检测药理因素在化疗相 关的认知改变中所起的作用【】７ｊ。近期有研究发现他莫西芬的临 床应用对于患者的认知力尤其是老年女性患者的认知力存在风 险，表明不仅化疗药物，内分泌抗肿瘤药物也存在神经毒性ｆ１ 。 （二）雌激素和认知功能 乳腺癌患者化疗后激素水平的变化，特别是雌激素水平的 变化，能引起认知功能障碍。大量研究表明，雌激素能增加神 经可塑性，增强和维持言语记忆能力。事实上，临床治疗中， 对于绝经后的女性由于生理性原因引起的记忆力减退也经常用 激素替代治疗。目前研究发现，对乳腺癌患者进行化疗能导致 卵巢功能减退从而引起激素水平改变，而雌激素水平的下降可 引起认知功能障碍【２】。大脑海马区（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）是帮助人类 处理长期学习与记忆声光、味觉等事件的大脑区域，发挥所谓 的“叙述性记忆（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ）”功能。在医学上，“海 马区”是大脑皮质的一个内褶区，在“侧脑室”底部绕“脉络 膜裂”形成一弓形隆起，它由两个扇形部分所组成，有时将两 者合称海马结构。一般认为，海马与许多高级神经活动、植物 神经功能、行为反应有关。而备受关注的则是海马对学习记忆 和衰老的影响。芳香化酶（ａｒｏｍａｔａｓｅ，ＡＲＯＭ），即雌激素合 成酶，它催化雄激素转化为雌激素，是雌激素生物合成中的限 速酶。研究表明，ＡＲＯＭ不仅存在于胎盘、性腺、脂肪组织、 皮肤及乳腺癌、子宫内膜瘤等病理组织中，还广泛存在于脑组 织中。脑组织内的芳香化酶催化雄激素产生的雌激素可影响脑 的发育和再生，调节神经内分泌和生殖功能［１ 。另有研究发现， 雌激素还在一定程度上参与了对认知过程的调节以及防止中枢 神经系统退行性改变等。各种原因导致海马损伤、芳香化酶表 达的减少，导致脑局部雌激素水平降低，可引起精神神经症状 的出现、学习认知功能障碍Ｉ２叭。衰减的雌激素水平作为多种作 ‘用机制问的链接强化了化疗所致的认知力障碍的结果【４Ｊ。 （三）五羟色胺学说 化疗引起认知功能障碍的机制也存在诸如ＤＮＡ损伤、血浆 ７ 氧化水平等观点［２】。目前医学界一个需要被深入研究的机制是 “化学脑”这一概念已经被广泛接受，虽然这一概念的细节 五羟色胺。五羟色胺已被证实与正常或有功能障碍的认知过程 还存在争议。关于乳腺癌患者化疗所致认知功能障碍类型及其 存在关联，【广色氨酸是大脑合成五羟色胺的主要原料，五羟色 持续时间的数据在相关文献中并不能被清楚阐明。迄今为止医 胺水平可以明显地被雌激素撤退所影响，这是乳腺癌治疗的普 学界仍旧不知哪种细胞毒性需为乳腺癌患者化疗后认知功能障 遍副反应。然而，目前为止还没有研究评估色氨酸在乳腺癌患 碍负责，哪种特性使得患者的生物学机制减弱。本文回顾了最 者认知功能失调中扮演的角色。Ｖｏｎ Ａｈ等 】通过模拟急性色氨 近的文献并提供了一种“化学脑”的实际定义，阐述了其有争 酸枯竭（ＡＴＤ）去降低中心色氨酸浓度去检测色氨酸在患者认 议的部分。乳腺癌化疗相关性认知功能障碍的潜在的机制也在 知功能失调中的角色。参与者包括２０例治疗后接受ＡＴＤ或纳 本文进行重点了讨论。这些热点话题的阐述有助于乳腺癌的临 入双盲交叉实验对照组的转移性乳腺癌的女性。在每一个测试 床治疗。我们也期望以后会有更好的实验设计可以探索其内在 日５ ｈ的色氨酸／５．羟色胺最低点用标准化神经心理学测试检测 发生发展机制。 认知表现。与对照组相比在ＡＴＤ组中发作性记忆（迟发型的记 （本文参考文献见光盘） 忆）和运动速度的损害是显著的。研究表明五羟色胺可能与乳 （收稿日期：２０１３－０７—０９） 腺癌患者的记忆巩固和运动机能存在关联。 （本文编辑：梁雷） 陈柯羽，王圆圆，张青．乳腺癌患者化疗后认知功能障碍及其机制研究进展［Ｊ／ＣＤ】．ｑ－华临床医师杂志：电子版，２０１３，７（１７）：７９０１—７９０３ ｔ ＿ 豪新融 ， ｛ 急性一氧化碳中毒迟发性脑病的临床研究进展 王维展马国营赵玲俊 肖青勉刘永建 急性ＣＯ中毒（ＡＣＭＰ）是我国北方地区冬季常见缺氧性 目益受到关注，尤其ＬＡＣ清除率对危重病的预后评估价值在急 疾病，治疗不及时或不当易导致迟发性脑病。急性ＣＯ中毒迟 救医学界已形成共识。李雅琴等［４１通过观测动脉血ＬＡＣ水平及 发性脑病（ＤＥＡＣＭＰ）是指ＡＣＭＰ后经抢救意识障碍恢复，经 早期清除率的变化发现：高ＬＡＣ组较低ＬＡＣ组痊愈率低，而 过数日至数周正常表现的假愈期后再次出现以急性痴呆为主要 并发症增加；高ＬＡＣ清除率组患者病死率及ＤＥＡＣＭＰ发生率 表现的一组神经、精神症候群。其发病率高，致残率高，有资 明显降低，经统计学处理有显著性差异，同时发现随着ＬＡＣ清 料显示国内发病率为１０％￣３０％，而在国外约１３％￣５０％ｔ”，严 除率增加，ＬＡＣ水平的下降，反映机体氧合状态的指标也渐趋 重影响患者生存生活质量，给家庭和社会带来较大负担。因此， 好转。进一步证实了ＡＣＭＰ患者缺氧导致了机体代谢障碍乃至 对ＤＥＡＣＭＰ病理机制及防治的研究已成为临床医学界的关注 ＤＥＡＣＭＰ的发生。 焦点之一。本文就此作一概述。 ２．血液流变学异常：ＡＣＭＰ后血黏度、红细胞压积持续异 一、ＤＥＡＣＭＰ的发病机制 常增高，红细胞变形能力显著降低等变化可导致血流缓慢、淤 ＤＥＡＣＭＰ是ＡＣＭＰ后继发性脑损害的临床状态，关于 滞，血栓易于形成；ＡＣＭＰ后血管内皮细胞损伤、脱落，血小 ＤＥＡＣＭＰ的发病机制，虽已提出多种学说，但至今尚未完全定 板活性增加，启动血小板黏附、聚集，白细胞黏附分子表达增 论。目前主要集中于：低氧．缺血理论、血液流变学异常、炎症 加，最终结果导致血管腔狭窄、白细胞浸润造成脑损伤。Ｏｚｙｕｒｔ 及免疫损伤机制、ＮＯ信号转导机制等。 等Ｌ５ｊ发现在ＡＣＭＰ患者局部脑血流量存在着异常，急性期脑血 １．低氧．缺血理论：中枢神经系统对缺血最为敏感故而首先 流灌注量不足，这些异常集中在额叶、颞叶、顶叶，与ＤＥＡＣＭＰ 受累。目前为止，ＤＥＡＣＭＰ损伤的主要部位为苍白球及神经纤 病变部位相吻合。 维的髓鞘，且以脑室周围的神经髓鞘为主【２］。ＣＯ通过直接与线 ３．炎症及免疫损伤机制：尽管ＣＯ严重的毒性作用主要是 粒体内的细胞色素类结合，破坏电子传递链，从而导致线粒体 导致脏器、组织缺氧，但是炎症反应的激活在ＡＣＭＰ过程中， 内的有氧代谢无法进行。对于ＡＣＭＰ的患者来说，缺氧会加重 尤其是对神经系统的损害中，扮演着更重要的角色。有研究发 ＣＯ对线粒体内的电子传递链和细胞呼吸的毒性作用。同时缺氧 现，ＤＥＡＣＭＰ的主要病理改变为广泛的白质脱髓鞘和部分神经 使脑血管内皮肿胀，引起脑循环障碍，导致血栓形成或神经细 元的缺失，有学者检测了４９例ＤＥＡＣＭＰ患者的脑脊液（ＣＳＦ） 胞脱髓鞘，引起ＤＥＡＣＭＰ【 。 中的髓碱性蛋白（ＭＢＰ），结果显示ＣＳＦ中的ＭＢＰ增高。ＭＢＰ 动脉血乳酸（ＬＡＣ）水平作为反映组织灌注与氧供的指标 为神经组织所特有的膜蛋白成分，其ＣＳＦ含量的增高，是中枢 神经系统损害和急性脱髓鞘的特异性生化指标，支持该学说， ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｍ．１６７４—０７８５．２０１３．１７．０５５ 但脱髓鞘的机制尚不清楚［６】。Ｔｈｏｒｎ等［７１认为ＡＣＭＰ造成的神经 基金项目：河北省衡水市２０１０科研基金（１００１９Ａ） 病理损害不能单纯用缺氧应激来解释，ＤＥＡＣＭＰ病理改变与 作者单位：０５３０００河北衡水，河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急 ＭＢＰ的免疫应答有关。另有国外研究表明，黄嘌呤氧化还原酶 诊医学部 在ＡＣＭＰ神经病理性损伤中起着基础作用，而黄嘌呤氧化还原 通讯作者：王维展，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｗｅｉｚ８８８＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ
