子宫内膜癌前沿研究进展

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DOI：10.12037/YXQY.2020.05-01

妇科肿瘤子宫内膜癌前沿研究进展 ……………………………………………………………钱秋红，宋坤宫颈癌临床研究进展 …………………………………………………………高佩佩，彭婷，吴鹏上皮性卵巢癌治疗进展 …………………………………………………黄鹤，邓婷，冯艳玲，等几种特殊情况下葡萄胎的管理 …………………………………………………………李晓，谢幸晚期或复发性子宫肉瘤治疗新进展 ………………………………………………马起鹏，李秀琴子宫内膜癌前沿研究进展

钱秋红，宋坤（山东大学齐鲁医院　妇产科，济南　250012）

【摘要】　子宫内膜癌总体预后较好，但随着该病发病率和死亡率不断上升，其防控形势日益严峻。随着医学的不断进步，子宫内膜癌的基础和临床研究均取得了较大进展，初步实现了子宫内膜癌的分子分型，早期子宫内膜癌前哨淋巴结显像和微创手术日益普及。本文就上述领域近期的研究进展进行综述。【关键词】　子宫内膜癌；分子分型；前哨淋巴结显像；微创手术

Frontier advances in endometrial carcinoma

Qian Qiuhong, Song Kun (Department of Obstetrics and Gynecology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)Correspondingauthor:SongKun,E-mail:**********************.cn【Abstract】　Although the prognosis of endometrial carcinoma is good generally, however, with the increasing incidence and mortality, the situation of prevention and control of endometrial carcinoma is becoming more and more serious. In the past years, great progress has been made in the field of basic and clinical research of endometrial carcinoma. The molecular typing of endometrial carcinoma has been preliminarily proposed, sentinel lymph node imaging and microtraumatic operation of early stage endometrial carcinoma are generally accepted in clinical practices. Here we review the recent progress in these research fields mentioned above in this paper.【Key words】　Endometrial carcinoma; Molecular typing; Sentinel lymph node imaging; Microtraumatic operation

当前，在西方发达国家，子宫内膜癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤首位，2019年美国子宫内膜癌预计新发病例为61 880例，预计死亡病例为12 160例，其死亡率仅次于卵巢癌[1]。2006―2015年，白人女性子宫内膜癌发病率每年增加1%，黑人女性每年增加2%，两种人群死亡率每年均增加2%。尽管子宫内膜癌总体预后较好，但其发病率和死亡率的不断上升使其防控形势日益严峻[2]。近年来，经过全世界学者的不断努力，子宫内膜癌的基础和临床

研究均取得了可喜进展，使其整体诊治水平得以提升。本文从子宫内膜癌分子分型、前哨淋巴结显像和手术路径三方面对子宫内膜癌的诊治进展进行综述。

1　子宫内膜癌分子分型及其指导意义

1983年，Bokhman教授[3]基于组织病理学将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，大部分为中、高分化子宫内膜样腺癌，占全部子宫内膜癌的65%，对孕激素治疗敏感，预

基金项目：国家重点研发计划（2019YFC1005200，2019YFC1005204）；国家自然科学基金项目（81672576）；山东省泰

山学者资助项目（201812130）；驻济高校妇科肿瘤靶向策略研发工作室资助项目（2019GXRC049）

通信作者：宋坤　E-mail：**********************.cn

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后较好，5年存活率达80%以上；Ⅱ型子宫内膜癌为非雌激素依赖型，多为低分化肿瘤，包括浆液性癌、透明细胞癌等，易发生深肌层浸润和淋巴结转移，预后较差，对孕激素治疗敏感性差。此种分型目前被普遍认可，临床往往根据术后病理结果（主要包括组织学分型、肿瘤级别和分期）对子宫内膜癌患者进行风险分层并指导后续治疗。然而，子宫内膜癌的组织学分型在不同诊断者间的不一致率为10%～20%，在诊断高级别肿瘤时的不一致率高达26%～37%，究其原因可能在于现行的诊断标准缺乏统一和细化，且约1/3的肿瘤形态学特征不典型，导致分类诊断困难[4]。上述组织病理学诊断的可重复性差，不利于子宫内膜癌患者治疗方案的制订。近年来，随着分子生物学、基因组学等领域研究的突破性进展，分子靶向治疗逐渐成为恶性肿瘤新的有效治疗策略，其前提是基于恶性肿瘤的分子特点针对性地给予药物。对子宫内膜癌而言，如果能同肺癌一样实现分子分型，则有望更好地进行风险分层和精准治疗。国际学术界近年来针对子宫内膜癌分子分型进行了大量研究，并取得了一定的成果[5,6]。

癌症基因组图谱计划（the cancer gen ome atlas，TCGA）基于373例子宫内膜癌病例，整合了肿瘤基因组、转录组和蛋白质组学特征，将子宫内膜癌分为4种分子亚型[5,7]，①聚合酶ε（polymerase epsi-lon，POLE）基因超突变型：占子宫内膜癌的7%，均伴有POLE核酸外切酶结构域的突变（POLE exo-nu clease domain mutations，POLE EDM）；此类肿瘤患者发病年龄较小，肿瘤多为G1级，几乎均为子宫内膜样腺癌，浆液性癌和透明细胞癌极少见，较少发生深肌层浸润和淋巴脉管浸润，预后较好；同时，肿瘤细胞毒性T细胞反应增强，提示免疫检查点抑制剂治疗可能对其有效；②微卫星不稳定（mic-rosatellite instability，MSI）型：微卫星又称为“短串联重复序列”，广泛存在于人类基因组中，DNA错配修复系统可识别和修复DNA复制过程中出现的错误，当错配修复出现缺陷即可导致MSI；MSI型子宫内膜癌占全部子宫内膜癌的28%，其错配修复基因突变率是微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）型子宫内膜癌的10余倍，具有较高的突变负荷；此类型肿瘤与Lynch综合征密切相关，后者是

一种伴有错配修复（如MLH1/2、MSH6、PMS2和EPCAM）突变的常染色体显性遗传疾病，患者发生直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌等的风险增加；在MSI型子宫内膜癌中，通常蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）高表达而PTEN低表达，95%的患者发生磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路改变；错配修复基因缺陷引起的大量体细胞突变可以编码出非己免疫性抗原，因此免疫治疗可能对此类型肿瘤的效果较好；③低拷贝数型：主要包括MSS型肿瘤，占子宫内膜癌的39%；此类型肿瘤CTNNB1基因突变的发生率相对较高（52%），92%的低拷贝数型子宫内膜癌出现PI3K通路改变，孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达增加提示其对激素治疗的应答性较好；④高拷贝数型：占子宫内膜癌的26%，此亚型包含了上述所有亚型之外的浆液性癌和25%高级别子宫内膜样癌；大部分肿瘤有TP53基因突变且高频率的FBXW7（22%）和PPP2R1A（22%）基因突变；部分高级别子宫内膜样癌与浆液性癌有类似的体细胞拷贝数改变和突变谱，这提示此类患者可以参考浆液性癌的治疗方案。

然而，TCGA分子分型的诊断技术价格昂贵且需要特殊处理组织，因此限制了该技术的临床应用。Talhouk等[6]研究出一种相对简化且更适合临床应用的分类方法，即子宫内膜癌前瞻性分子风险分类（proactive molecular risk classifier for endometrial carcinoma，ProMisE）。该分类基于3个因素（错配修复蛋白免疫组化、POLE突变分析、p53蛋白免疫组化代替拷贝数状态）将子宫内膜癌分为4种亚型：错配修复基因缺陷（mismatch repair-deficient，MMR-D）型、POLE EDM型、p53基因突变型和p53基因野生型。该分类采用阶梯式方法来评估肿瘤：第一步是基于错配修复基因状态，将错配修复基因缺陷的肿瘤归为MMR-D型，错配修复基因正常的肿瘤进一步检测POLE突变，从而分出POLE EDM型，POLE野生型肿瘤再进一步评估p53基因状态，从而分出p53基因突变型和p53基因野生型。Talhouk等[8]应用ProMisE将319例子宫内膜癌患者成功分类，而且上述4种亚型子宫内膜癌患者的总生存率、疾病特异性生存率和无瘤生存率均存在显著差异，其中POLE EDM型患者预后最好，而p53基

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因突变型患者预后最差。

与上述分子分型类似，TransPORTEC模型（www.msbi.nl/transportec）将高危子宫内膜癌患者分为3个亚型，即p53基因突变型、MSI型、POLE突变型。有学者参考此方法将116例高危子宫内膜癌患者进行分子分型，并在TransPORTEC模型基础上进行了13个基因（BRAF、CDKNA2、CTNNB1、FBXW7、FGFR2、FGFR3、FOXL2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN）热点突变的DNA测序和雌激素受体（estrogen receptor，ER）、PR、PTEN蛋白和AT丰富结合域1A蛋白的免疫组化检测，从而将患者分为4个预后亚组：

p53基因突变组、MSI组、POLE突变组和无特异分子谱组。结果显示上述4个亚组患者的5年无瘤生存率分别为42%、95%、93%和52%，MSI组和POLE突变组患者均无远处转移发生，而p53基因突变组中50%的患者和无特异分子谱组中39%的患者均出现远处转移[9]。另有研究利用该模型对947例中、高风险的早期子宫内膜样癌患者进行分子分型，结果发现通过整合临床病理学和分子因素可以改善对早期子宫内膜癌的风险评估[10]。目前开展的1项PORTEC-4a Ⅲ期临床试验正在研究早期子宫内膜癌患者基于TransPORTEC模型风险分层的后续辅助治疗的效果。

有学者基于ProMisE分子分型对子宫内膜癌的组织学亚型诊断一致性进行研究，结果发现在4种分子亚型中，一致性最高的是p53基因野生型（90%），最低的是p53基因突变型（39%），POLE EDM型和MMR-D型居中（分别为65%和58%）[4]。大部分p53基因野生型子宫内膜癌是G1/2级的子宫内膜样癌（灵敏度为90%），但仅有不足50%的G1/2级子宫内膜样癌为p53基因野生型（阳性预测值为42%）；浆液性癌常归为p53基因突变型（阳性预测值为96%），但p53基因突变的灵敏度仅为64%，而且浆液性癌的诊断可重复性不容乐观，其中2/3的诊断不一致出现在子宫内膜样癌、浆液性癌和混合型癌中；POLE EDM型和MMR-D型包括了不同分级和不同组织学类型的肿瘤，但仍以子宫内膜样癌为主，4种亚型中POLE EDM型包含的G3级子宫内膜样癌最多（38%）。由此可见，分子分型较组织分型具有更好的可重复性，基于分子分型的分类较单纯形态学分类更有临床价值。然而目前

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子宫内膜癌分子分型尚未得到普遍认可，同时基于分子分型的靶向治疗策略亦不完善，我们期待未来可以通过分子分型指导子宫内膜癌的精准治疗，从而提高其整体诊治水平。

2　前哨淋巴结显像在子宫内膜癌手术中的应用

子宫内膜癌症状典型，68%的患者在疾病早期[国际妇产科联盟（International Federation of Gyne-cology and Obstetrics，FIGO）Ⅰ期]确诊，5年生存率高达80%。目前认为早期子宫内膜癌患者应接受全面分期手术，包括子宫加双附件切除术以及系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。如术后病理发现淋巴结转移应接受辅助治疗。然而研究表明早期子宫内膜癌淋巴结转移率低于10%，这意味着绝大多数早期患者被切除了阴性的淋巴结，其临床价值备受争议。早在10余年前，Lancet和Journal of theNational Cancer Institute分别刊登了1项大型多中心前瞻性随机对照试验结果，均报道系统性淋巴结清扫术并未延长早期子宫内膜癌患者的生存时间，反而增加了手术并发症的发生率，影响患者生活质量，且加重其经济负担[11,12]。尽管如此，作为子宫内膜癌的高危因素，淋巴结转移可明确疾病分期并指导后续治疗，而目前除手术之外仍缺乏有效的腹膜后淋巴结转移评估和治疗方法。传统的系统性淋巴结清扫术操作难度大、手术时间长，可引起感染、淋巴水肿、淋巴囊肿和神经痛等并发症，严重影响患者的生活质量[13]。作为系统性淋巴结清扫术的替代技术，前哨淋巴结显像近年来越来越多地被用于子宫内膜癌的分期手术中，其最大的优势在于可实现淋巴结病理学超分期，得以识别系统性淋巴结清扫术常规组织学检查无法检测出的淋巴结内低容量病灶（微转移灶和孤立肿瘤细胞），提高淋巴结阳性检出率[14]；此外，前哨淋巴结活检可以减少淋巴结清扫术相关的近期和远期并发症，以最小的手术创伤达到评估淋巴结目的。2014年美国国立综合癌症网络（National Com prehensive Cancer Network，NCCN）指南增加了子宫内膜样腺癌前哨淋巴结活检的应用原则，建议前哨淋巴结活检可用于病灶局限于子宫的患者的手术分期，近几年的NCCN指南仍在不断补充相关内容。

目前已有较多证据支持前哨淋巴结显像取代系统性淋巴结清扫术的临床可行性。研究显示，子

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宫内膜癌患者宫颈注射显影剂后，双侧前哨淋巴结显影率为71.1%（310/436），单侧前哨淋巴结显影率为20.2%（88/436）；前哨淋巴结最常见的分布部位是闭孔区域（46.1%），其次为髂外动脉区域（25.3%），5.8%的前哨淋巴结位于腹主动脉区域，且其中51.6%（33/64）位于肠系膜下动脉以上水平；髂内静脉、宫旁和骶前区域分别占3.5%、1.2%和3.2%，通常这些区域的淋巴结无法通过传统淋巴结清扫术获取，由此可见，前哨淋巴结显像更有利于发现不常见区域淋巴结转移；该研究47例淋巴结转移患者中大部分有深肌层浸润（89.4%）和淋巴脉管间隙浸润（lymph vascular space invasion，LVSI）阳性（76.6%）[15]。2017年Lancet Oncology发表了Ⅰ期子宫内膜癌患者机器人前哨淋巴结活检研究（FIRES研究）结果，该研究采用宫颈注射吲哚菁绿进行前哨淋巴结显像，结果发现前哨淋巴结活检诊断淋巴结转移的灵敏度为97.2%，阴性预测值为99.6%，52%的患者双侧前哨淋巴结显影；同时，试验中14%（47/340）的患者显像失败，34%的患者仅一侧前哨淋巴结显影；293例患者中发现888枚前哨淋巴结，其分布部位为髂外动脉（38%）、闭孔区域（25%）、肠系膜下动脉水平腹主动脉旁（14%）、髂内动脉（10%）、髂总动脉（8%）、骶前（3%）、肾动脉水平以下的腹主动脉旁（1%）、子宫旁组织（1%）[16]。有学者质疑前哨淋巴结显像会遗漏孤立的腹主动脉旁淋巴结，尤其是腹主动脉旁淋巴结转移率高的患者（如高级别、肿瘤浸润深肌层）[17]。针对此问题，Bogani等[14]对3536例行前哨淋巴结显像（1249例）或系统性淋巴结清扫术（2287例）的子宫内膜癌患者的临床资料进行荟萃分析，结果发现前哨淋巴结显像组患者的盆腔淋巴结阳性检出率高于淋巴结清扫术组（14.7%∶9.9%），两组腹主动脉旁淋巴结的阳性检出率比较差异无统计学意义，前哨淋巴结显像组和淋巴结清扫术组患者的总复发率（4.3%∶7.3%）和淋巴结复发率（1.2%∶1.7%）比较差异均无统计学意义。一项前瞻性研究发现，高危组织学类型子宫内膜癌（高级别子宫内膜样腺癌、浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤）患者前哨淋巴结活检的灵敏度和阴性预测值分别为95.0%和98.6%，89%的患者至少有1个前哨淋巴结显像，其中双侧前哨淋巴结显像率为58%，单侧前哨淋巴结

显像率为40%，孤立腹主动脉旁淋巴结显像率为2%[18]。研究报道前哨淋巴结显像组和传统淋巴结清扫术组子宫内膜癌肉瘤患者的中位无瘤生存期比较差异无统计学意义（23.0个月∶23.2个月）[19]。美国纪念斯隆•凯特琳癌症中心和梅奥诊所联合开展的一项研究发现，与系统性淋巴结清扫术相比，对深肌层浸润的子宫内膜癌进行前哨淋巴结显像并不影响肿瘤结局，淋巴结阴性患者预后较好，但这与淋巴结的评估方法无关[20]，前哨淋巴结显像并不影响高危子宫内膜癌的预后[21]。

为了降低前哨淋巴结的假阴性率，学术界制定了前哨淋巴结显像标准手术流程[22]，该流程已被纳入NCCN指南。具体步骤如下：①评估腹膜和浆膜面，留取冲洗液；②评估腹膜后切除所有显像的前哨淋巴结和任何可疑淋巴结；③如若单侧绘图失败则需行同侧盆腔淋巴结清扫术（包括髂内外淋巴结、闭孔淋巴结、髂总淋巴结和髂血管间淋巴结），而腹主动脉旁淋巴结清扫与否由术者决定，该流程将前哨淋巴结活检假阴性率由15%降至2%。然而有学者认为前哨淋巴结显像失败的患者中有一部分是低危患者，若均按照上述流程操作可能存在过度治疗，因此对该流程进行了改进，具体步骤为：①前哨淋巴结显像活检；②子宫加双附件切除术；③若双侧前哨淋巴结显像失败则送快速病理，仅对快速病理中存在高危因素（G3级、浸润深度＞50%或肿瘤直径＞2 cm）的患者行前哨淋巴结显像失败的同侧或双侧盆腔淋巴结清扫术，该流程避免了部分系统性淋巴结清扫术的实施，但鉴于该研究缺乏生存分析数据，其安全性尚需更多的研究支持[23]。上述资料显示，与系统性淋巴结清扫术相比，前哨淋巴结显像在低危和高危子宫内膜癌患者中均展现了非劣效性；同时，针对低危子宫内膜癌进行的3种淋巴结切除方式（淋巴结清扫术、选择性淋巴结清扫术和前哨淋巴结显像）中，前哨淋巴结显像的成本效益最高[24]。鉴于前哨淋巴结显像展现的优势，未来其有望取代系统性淋巴结清扫术在子宫内膜癌分期手术中普遍应用。

3　不同手术路径对子宫内膜癌患者预后的影响

腹腔镜手术，包括机器人辅助腹腔镜手术等微创手术近些年得到蓬勃发展，微创手术术野清晰、操作精细，可以缩短住院天数，减轻患者疼痛，促

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进快速恢复，深受广大医生和患者的欢迎。然而2018年The New England Journal of Medicine发表了著名的LACC研究结果，该结果显示，开腹组早期宫颈癌患者3年无瘤生存率（97.1%∶91.2%）、4.5年无瘤生存率（96.5%∶86.0%）和3年总生存率（99.0%∶93.8%）均明显高于微创组（腹腔镜和机器人手术组），该结果引发了世界范围内针对宫颈癌手术方式的广泛讨论，并导致NCCN指南放弃纳入“腹腔镜手术用于治疗宫颈癌”[25]。目前分析导致微创组患者预后差的可能原因包括使用举宫器、二氧化碳气腹、阴道切开方式等。与腹腔镜手术应用于宫颈癌的争议类似，人们一直以来即进行系列研究探讨子宫内膜癌微创手术的应用价值。

有研究显示举宫器的使用并不影响子宫内膜癌患者的预后，对复发率、无瘤生存率、总生存率和复发部位均无影响[26]。另一项子宫内膜癌腹腔镜手术临床试验比较了Ⅰ期子宫内膜癌患者行腹腔镜或开腹手术的治疗结局和生活质量，结果显示，腹腔镜手术时间长于开腹手术（138 min∶109 min），两组患者术中并发症发生率相似，而开腹组患者术后3～4级不良事件发生率是腹腔镜组患者的2倍（23.2%∶11.6%），开腹组患者术后严重不良事件发生率更高（19.0%∶7.9%），腹腔镜组患者的生活质量较开腹组患者明显改善[27]。更为重要的是，开腹组和腹腔镜组患者的4.5年无瘤生存率（81.3%∶81.6%）和总生存率（92.4%∶92.0%）比较差异均无统计学意义[28]。2012年，1项包含8项随机对照试验、3644例早期子宫内膜癌患者的研究发现，腹腔镜组和开腹组患者的死亡和疾病复发风险相似，围术期死亡率、输血率、周围脏器损伤发生率比较差异均无统计学意义，而腹腔镜组患者出血量明显减少，住院天数明显缩短，术后严重不良事件发生率降低[29]。美国妇科肿瘤学组开展的LAP2试验[30,31]得出了类似结论，该试验将2616例Ⅰ～Ⅱa期子宫内膜癌患者按照2∶1的比例随机分至腹腔镜组（1696例）和开腹组（920例），结果显示，腹腔镜组患者的手术时间明显长于开腹组（204 min∶130 min），两组患者术中并发症发生率相似，而腹腔镜组患者术后中至重度不良事件发生率、清扫腹主动脉旁和盆腔淋巴结的比率均低于开腹组（14%∶21%；92%∶96%），但两组手术分期发

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现晚期内膜癌的比率均为17%；经过59个月的随访，共有309例患者复发（腹腔镜组210例，开腹组99例）和350例患者死亡（腹腔镜组229例，开腹组121例），腹腔镜组和开腹组患者的3年复发率分别为11.4%和10.2%，5年总生存率均为89.8%。

目前，发达国家很多医疗中心对子宫内膜癌患者行机器人手术多于传统腹腔镜手术，机器人设备的灵活性可以驾驭复杂的切除技术，如腹主动脉旁淋巴结切除术、广泛子宫切除术以及肥胖患者的子宫内膜癌分期手术。研究显示，机器人手术患者术中出血量少于开腹手术和腹腔镜手术，而机器人手术和腹腔镜手术患者的住院天数均短于开腹手术，但手术时间均长于开腹手术；此外，机器人手术中转开腹率低于腹腔镜手术（4.9%∶9.9%），腹主动脉旁淋巴结和盆腔淋巴结清扫数目多于腹腔镜和开腹手术，但差异无统计学意义；上述3种术式周围脏器损伤和血栓栓塞等并发症发生率相近[32]。尽管多项研究均显示腹腔镜手术和开腹手术患者的预后相似，但腹腔镜下行肾静脉水平的腹主动脉旁淋巴结清扫术比较困难，所以微创手术适于熟练掌握该技术的手术医生实施[33]。总之，子宫内膜癌手术方式应视患者具体情况、手术医生的临床经验和手术室仪器设备而定。

综上所述，尽管近年来子宫内膜癌诊治未取得突破性进展，但基于大量基础和临床研究结果，子宫内膜癌已初步具备分子分型诊断雏形，但目前的分子分型模型距离指导临床精准治疗尚存在较大差距；前哨淋巴结显像在早期子宫内膜癌中的应用日益成熟，已被写入多部肿瘤诊治指南，未来其有望取代系统性淋巴结清扫术；与宫颈癌腹腔镜手术的不利数据不同，目前尚未发现包括机器人手术在内的微创手术在子宫内膜癌中的应用会影响患者预后，且其具有自身的优势，目前已成为早期子宫内膜癌的主要手术方式。

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收稿日期：2020-04-12

本文编辑：李大鑫