杀菌剂肟菌酯的合成工艺

陈伟;房晓敏;杨莉;雷天乾;徐元清;丁涛

【摘 要】以邻甲基苯乙酸为起始原料,经过氧化、酯化、肟化及溴代反应,最后与间三氟甲基苯乙酮肟缩合制备了杀菌剂肟菌酯.每步的反应产物均通过1 H NMR确认,总收率为17％.本工艺路线采用廉价的起始原料降低了生产成本,反应条件温和且易于控制,各步收率较高,有进一步研究与应用价值. 【期刊名称】《化学研究》 【年(卷),期】2014(025)001 【总页数】4页(P16-19)

【关键词】邻甲基苯乙酸;杀菌剂;肟菌酯;合成 【作 者】陈伟;房晓敏;杨莉;雷天乾;徐元清;丁涛

【作者单位】河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;开封博凯生物化工有限公司,河南开封475000;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004 【正文语种】中 文 【中图分类】TQ460.2

肟菌酯是由先正达公司率先开始研制，并由德国拜耳公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂[1]，具有广谱的杀菌效果，对几乎所有的真菌病害(如白粉病，锈病，霜霉

病，灰霉病和稻瘟病)都有明显的抑制效果. 还有耐雨水冲刷，药效持久，环境友好等优点[2-3]. 其作用机制独特，与目前已有杀菌剂无交互抗性，对1,4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类农药产生抗性的菌株依然有效[4]. 因此，肟菌酯的出现对改善我国农药结构，减少农药残留，降低对生态环境的不良影响有着十分重要的意义[5].

作为如此优秀的杀菌剂，肟菌酯的合成成为各大农药公司的研究重点[6-10]. 文献报道肟菌酯及其片段的合成方法较多. WENDEROTH B等[11]在1992年的专利中以邻甲基苯甲酸为原料，经过氯代，氰基取代，肟化，水解，NBS溴代反应，最后合成了产品. 其优点是方案简单，易于控制；缺点是使用了毒性较大的氯化亚砜，甚至是剧毒的氰化钾，不易实现工业化. HORST等[12]在1993年的专利中以苯酞为原料经过开环，氰基取代，肟化，水解，最终得到产品. 此方法实验步骤少，减少了溴代反应，总体的收率得到提高，但开环时还是使用了氯化亚砜，污染了环境. 同济大学张荣华教授[13]在2007年的文章中以邻甲基苯乙酮为原料，经过氧化，酯化，肟化，最后再通过NBS溴代反应制得产品. 此路线采用的是常规试剂并且反应容易控制，但是采用的原料价格较高，提高了成本，不利于工业化生产. 李焰等[14]在2005年以乙二酰氯单甲酯和邻溴甲苯为原料，经过铜锂试剂偶联，肟化，NBS溴代反应，最后得到了产品. 反应的步骤也较少，收率高，但使用活泼的格式试剂，难以实现大规模生产. PFFIFFENR[15]在1996年的专利中以邻甲基苯乙腈为原料，经过NBS溴代、氧化、肟化、水解反应制备产品，但收率不高. 综上所述，作者根据各方案的利弊，以文献[13]报道的路线为基础，设计了以廉价的邻甲基苯乙酸为起始原料，先经高锰酸钾在碱性条件中氧化，然后经过酯化，肟化，溴代反应，最后经过缩合反应合成肟菌酯的工艺路线(见图1). 1.1 仪器和试剂

核磁共振采用瑞士布鲁克AVANCE 400型核磁共振光谱仪测定(TMS为内标,

CDCl3为溶剂)；熔点采用北京泰克仪器有限公司X-5型显微熔点测定仪测定. 全部试剂都是市售分析纯，柱层析硅胶和乙酸乙酯，石油醚均为工业品. 1.2 合成步骤

1.2.1 2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸的合成

在500 mL的三口瓶中依次加入10.0 g(0.067 mol)邻甲基苯乙酸、200 mL水和4.0 g (0.1 mol) NaOH，然后分批加入KMnO4，每次加5.0 g(当溶液的颜色变为棕色时添加)，总加入量为21.0 g(0.134 mol). 加毕，室温下反应10 h，再加入饱和NaHSO3水溶液直至紫红色消失. 过滤除去固体杂质，用10%稀盐酸调节溶液的pH至1，用3×50 mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到无色液体产品8.3 g，收率为75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：10.28 (s, 1H, OH), 7.80 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H, H-4), 7.48 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1), 7.28～7.25 (m, 1H, H-3)，2.68 (s, 3H, CH3). 1.2.2 2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成

在250 mL的三口烧瓶中加入5.0 g(0.03 mol)2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸和30 mL甲醇，滴加2 mL浓硫酸作为反应的催化剂，加热回流2 h. TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚=1∶10，体积比)得到浅黄色油状产品4.2 g，收率为83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-4), 7.49 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H, H-2), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H, H-1,3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 2.60 (s, 3H, CH3).

1.2.3 (E)-2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

在250 mL的三口瓶中加入4.0 g(0.022 mol)2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯和25 mL甲醇，室温下搅拌10 min，然后加入3.67 g(0.044 mol)甲氧基胺盐酸盐，升温至80 ℃，并在此温度下回流2 h，然后加入1 mL浓硫酸，继续反应3 h. TLC检测反应完成后，旋蒸除去多余的甲醇，加入50 mL水，然后用3×20 mL

乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5，体积比)得到白色固体产品2.4 g，收率53%，m p: 59～61℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.35～7.29 (m, 1H, H-4), 7.27～7.22 (m, 2H, H-1,3), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-2), 4.05 (s, 3H, NOCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 2.19 (s, 3H, CH3). 1.2.4 (E)-2-(2′-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成

取2.0 g(0.01 mol)(E)-2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟加入到150 mL的三口烧瓶中，加入20 mL CCl4作为溶剂，室温下搅拌10 min，然后分批加3.56 g(0.02 mol) N-溴代丁二酰亚胺，加入少许过氧化苯甲酰作为引发剂，在室温下搅拌30 min，然后升温至85℃，并在此温度下回流3 h. TLC检测反应完成后，旋蒸除去CCl4，向瓶中加入30 mL水，用3×20 mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4，体积比)得无色的油状液体产品1.8 g，收率为62.5%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 7.49 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, H-4), 7.39 (dtd, J = 14.7, 7.4, 1.5 Hz, 2H, H-1,3), 7.15 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H, H-2), 4.34 (s, 2H, CH2), 4.07 (s, 3H, NOCH3), 3.88 (s, 3H, CH3).

1.2.5 间三氟甲基苯乙酮肟的合成

取5.0 g(0.027 mol)间三氟甲基苯乙酮加入到250 mL的三口烧瓶中，加入30 mL甲醇作为溶剂，然后向反应瓶中加入3.67 g(0.053 mol)盐酸羟胺，室温下搅拌10 min，然后加入2 mL浓硫酸，升温至80 ℃，加热回流3 h. TLC检测反应完成后，旋蒸除去甲醇，加50 mL水稀释，然后用饱和NaOH水溶液把溶液调至中性，用3×20 mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3，体积比)得白色针状固体4.2 g，收率为78%，m p: 68～69 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85～7.79 (m, 2H, H-5,8), 7.64～7.59 (m,1H, H-7), 7.41 (d, 1H, H-6), 2.33 (s, 3H, CH3).

1.2.6 肟菌酯的合成

取0.25 g(1.23 mmol)间三氟甲基苯乙酮肟加入到100 mL的单口瓶中，加入10 mL DMF作为溶剂，然后加入0.08 g(3.33 mmol)氢化钠，室温下反应30 min；加入 0.35g(1.23 mmol)(E)-2-(2′-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，继续在室温下反应5 h；TLC检测反应完成后，加30 mL水稀释，然后用3×10 mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2，体积比)得白色固体产品0.41 g，收率为82%. m p: 69～71 ℃(文献[13]报道72.9 ℃). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 7.86 (s, 1H, H-5), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-8), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-2), 7.51～7.46 (m, 2H,H-1,3), 7.44 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H, H-4), 7.39 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H, H-6), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, H-7), 5.15 (s, 2H, CH2), 4.04 (s, 3H, NOCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, CH3).

此路线中对于原料邻甲基苯乙酸的第一步反应是先酯化再氧化，还是先氧化再酯化的问题做了很长时间的实验尝试，结果发现先酯化再氧化的过程中，亚甲基的氧化变得比较困难，用碱性的高锰酸钾氧化速度很慢，并且生成了一个难以分离的杂质. 而调整反应顺序时发现，不光是反应的收率有所提高(产品收率75%)，生成物的提纯也变得相对简单. 原因可能是由于邻甲基苯乙酸形成了分子间的氢键，影响了羰基的拉电子能力，导致亚甲基的电子云密度比较高，容易被氧化. 类似的问题也出现在第三步和第四步，经过多次的实验表明，先肟化后溴代的总体收率(33%)要高于先溴代后肟化的总体收率(19%). 此外，溴代反应中NBS的用量也会影响反应收率. 用量过少时溴代不完全，用量过多又会造成多溴代副产物. 图2是相同条件下NBS试剂用量对反应收率的影响. 可见，当NBS和(E)-2-(2′-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量之比为2∶1时反应收率最高.

研究了以邻甲基苯乙酸为原料，经过氧化，酯化，肟化，溴代，然后和间三氟甲基

苯乙酮肟缩合制备肟菌酯的新工艺路线，总体收率为17%. 此路线避免采用氯化亚砜或者光气作为氯代试剂，全部采用常规的实验条件和药品，采用廉价的起始原料，降低了生产成本，并且每一步都有着较高的收率，每步反应的后处理也比较简单，没有产生大量的有毒气体和一些污染环境的杂质，具有进一步研究开发的价值.

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