第８卷第４期 器官移植 Ｖ０１．８ Ｎｏ．４ Ｊｕ１．２０１７ ２０１７年７月 ・综述・ ＮＫ细胞亚群的研究进展及在移植免疫中的作用 孙曙蔡明 刘志佳金海龙石炳毅 【摘要】 自然杀伤（ＮＫ）细胞是机体免疫系统的重要组成部分，在抗病毒感染免疫、肿瘤免疫、器官移植 的排斥反应以及在免疫的调节中起着十分重要的作用。长期以来的研究表明，ＮＫ细胞并不是一个均一的细胞群体， 根据表面标志和功能的不同，可以将ＮＫ细胞分为不同的亚群。在某些疾病的发生过程中，如肿瘤、自身免疫性 疾病等，会导致ＮＫ细胞亚群的比例、表型改变和功能降低，因此深入了解机体内ＮＫ细胞不同亚群的表型和功 能特征，从而明确其在疾病发生发展中的作用，对揭示疾病的机制及早期发现疾病、判断预后、发现新的以ＮＫ 细胞为靶点的免疫治疗措施，具有重要意义。 免疫耐受；免疫抑制剂；免疫治疗 【关键词】 自然杀伤细胞；器官移植；排斥反应； 【中图分类号】Ｒ６１７，Ｒ３９２．４ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１６７４ ７４４５（２０１７）０４．００１５—０４ 自然杀伤（ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞是对抗病毒感染和 其他来源细胞的一线免疫细胞，虽然不具备识别特定抗原 的能力，但其具有一系列独有的受体，可以识别自我和非 我抗原…。长期以来人们认为ＮＫ细胞的主要作用是杀伤 细胞，但是目前逐渐认识到ＮＫ细胞不仅是重要的同有免 疫细胞，同时对适应性免疫也具有调控作用。ＮＫ细胞不是 单一功能的同源性细胞群，而是具有多种不同功能的亚群。 局部微环境和特定的细胞间接触可以决定ＮＫ细胞的发育 和功能。在病理过程微环境中，ＮＫ细胞在接触局部炎症因 子后诱导程序性分化和增殖，最终产生具有不同功能的亚群， 魏海明等 按照功能将这些亚群分为ＮＫ 一 、ＮＫ 和 同时对ＮＫ细胞与移植免疫的相互关系进行了探讨 。 １ ＮＫ细胞亚群的研究进展 １．１ ＮＫ细胞亚群区分 人外周血中的ＮＫ细胞主要是ＣＤ５６ ＣＤ３一ＮＫ细胞， 可以根据ＣＤ５６和ＣＤ１６的表达将其进一步分为２个亚群， 其中ＣＤ５６ ＣＤ１６＋ＮＫ细胞主要存在于外周血中，其作用 是裂解靶细胞，而ＣＤ５６ 出ＣＤ１６ ＮＫ细胞主要存在于淋 巴组织中，直接杀伤靶细胞作用较弱，但能够分泌大量的 细胞因子 。最近的研究发现，肿瘤坏死 子超家族（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）成员ＣＤ２７是一个区分ＮＫ细 ＮＫｒｅ 哪等。目前认为ＮＫ细胞不仅有从直接杀伤肿瘤和 病毒感染细胞的功能，同时还可以影响适应性免疫反应中 具有调节作用的免疫细胞 。 ＮＫ细胞与移植免疫关系密切，一方面可以介导移植排 斥反应，导致移植物损伤，另一方面又可能参与免疫耐受 的形成。目前对ＮＫ细胞亚群区分还没有形成共识，对不 胞亚群的重要表面标志。ＣＤ２７表达缺陷的小鼠ＮＫ细胞 分化发育正常，但是经刺激之后其细胞功能较正常小鼠降 低。整合素ＣＤ１ｌｂ（Ｍａｃ一１）被认为是小鼠和人ＮＫ细胞的 成熟标志，可以根据细胞表面ＣＤ２７和ＣＤ１ｌｂ的表达将人 类和小鼠的ＮＫ细胞分为４个亚群，即ＣＤ２７ ＣＤ１ｌｂ ， ＣＤ２７ ｇ“ＣＤｌ１ｂ ．ＣＤ２７ ｇ“ＣＤ１ｌｂ ．ＣＤ２７ ＣＤ１１ｂ 亚 同的ＮＫ细胞亚群与移植术后免疫状态相关的研究还较少。 但在妊娠及自身免疫性疾病过程中，有部分ＮＫ细胞参与 了母胎耐受和子宫内膜血管形成，并发现了具有抑制性作 用的亚群。具有抑制功能的ＮＫ细胞亚群在移植过程中是 群。各个亚群的功能可以粗略分为：ＣＤ２７ｈ￣ｇｈＣＤ１ｌｂ ｗＮＫ 细胞和ＣＤ２７ｈｉｇｈＣＤ １ １ ｂｈ￣ｇｈＮＫ细胞具有分泌细胞 子的功能， ＣＤ２７ ＣＤ１ｌｂｈｉｇｈＮＫ细胞具有较强的裂解细胞功能，而 ＣＤ２７ ＣＤ１ ｌｂ ＷＮＫ细胞则表现出明显的幼稚表型，表达高 否存在以及其在移植术后免疫平衡过程中的作用有待进一 步明确。本文综述了ＮＫ细胞的不同亚群的研究进展，以 及抑制性的ＮＫ细胞亚群在妊娠和自身免疫性疾病中的作用， 水平的ＮＫＧ２Ａ。对人类ＮＫ细胞不同亚群分布的研究发现， 外周血９０％的ＮＫ细胞为ＣＤ２７一ＣＤｌ１ｂ ，而在脐血中该业 群则占８０％，另外２０％为ＣＤ２７ ＣＤＩｌｂ Ｋ。可见循环［１Ｉ ＤＯＩ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４—７４４５．２０１７．０４．０１５ 基金项目：国家自然科学基金（８１５７０６８０） 作者单位：１０００９１北京，解放军第３０９医院全军器官移植研究所泌尿外科 通讯作者：石炳毅，Ｅｍａｉｌ：ｓｈｉｂｉｎｇｙｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｔｏｍ．ｃｎ 第４期 孙曙等．ＮＫ细胞亚群的研究进展及在移植免疫中的作用 ・３２ｌ・ 主要为成熟的ＮＫ细胞。与这些循环中ＮＫ细胞相比，蜕 膜中的ＮＫ细胞表达较多的幼稚表型，其中６０％的ＮＫ细 胞表达ＣＤ２７一ＣＤ１ｌｂ一，另有＞２０％的ＮＫ细胞为ＣＤ２７ 。 在外周血有６％的ＮＫ细胞为ＣＤ２７ ，而骨髓中则为１４％， 存在于脾和扁桃体中的ＮＫ细胞该亚群细胞约为３０％ 。 多种微环境和信号的诱导可以将ＮＫ细胞区分为 ３个功能性亚群。魏海明等 将主要表达抑制性信号的 ＮＫ细胞称为ＮＫ 一 ，其表型主要为ＣＤ５６ 或ＣＤ２７一 ＣＤ１ｌｂ—ＮＫ细胞；将主要表达活化性信号的ＮＫ细胞称为 ＮＫ叫 ，其表型主要为ＣＤ５６ 或ＣＤ２７一ＣＤ１ｌｂ Ｋ细胞； 将主要表达活化性信号、且靶细胞高表达炎症因子的ＮＫ 细胞称为ＮＫ￣ｇｍ ，其表型主要为ＣＤ５６ｂｒｌｇｈｔＣＤ２７＋ＮＫ细胞。 这些不同的ＮＫ细胞亚群存在于不同的组织或器官，发挥 着不同的功能。其中存在于肝脏的ＮＫ细胞能够介导免疫 耐受或损伤，蜕膜ＮＫ细胞能介导母胎免疫调节和血管重塑， 而肿瘤浸润性ＮＫ细胞（ｔｕｍｏｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｎａｔｕｒｅ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ， ＴＩＮＫ）可以介导肿瘤免疫逃逸，或直接杀伤肿瘤细胞。 １．２ ＮＫ细胞与妊娠 在妊娠前期，蜕膜淋巴细胞中表型为ＣＤ５６ｂｒｉｇａｔＣＤ１６一 的ＮＫ细胞占７０％，可能由表达ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＬ１２的外 周ＮＫ细胞迁移而来，也可能是局部从ＣＤ３４ 造血前体或 子宫内膜ＮＫ细胞分化而来。研究表明，蜕膜的ＮＫ细胞有 一大部分为ＣＤ２７ ＣＤ１ｌｂ—ＮＫ亚群和ＣＤ２７一ＣＤ１ｌｂ—ＮＫ亚 群，表达活化标志ＣＤ６９和杀伤细胞免疫球蛋白样受体（ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＫＩＲ） ，具有颗粒但 是细胞毒作用弱。蜕膜ＮＫ细胞可以产生人ＮＫ细胞发育 早期特有的白细胞介素（ＩＬ）一２２，可表达多种４次跨膜蛋 白受体，如ＣＤ９和ＣＤ１５１，这些分子仅见于蜕膜ＮＫ细胞 表达，外周血不表达。另外，蜕膜ＮＫ细胞特异性的表达 ２种具有调节作用的蛋白，ｇａｌｅｃｔｉｎ．Ｉ和孕激素相关蛋白一１４ （ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １４）。这些表型特点使蜕膜 ＮＫ细胞成为独立的具有免疫调节作用的亚群。 蜕膜ＮＫ细胞存在于母胎界面，在母体中免疫细胞可 以识别半相合的胚胎，因此母体免疫系统必须耐受胚胎以 避免发生排斥反应及流产。目前研究发现，蜕膜ＮＫ在此 过程中具有十分重要的作用。Ｃｒｏｙ等 报道了具有里程 碑意义的研究，妊娠时蜕膜血管形成依赖于ＮＫ源性的干 扰素（ＩＦＮ） 在小鼠的蜕膜中ＮＫ细胞数量减少将导致 ＩＦＮ吖缺乏，导致子宫黏膜血管形成障碍，从而诱发流产。 除此之外人类的蜕膜ＮＫ细胞可以分泌多种血管形成调节 分子、细胞因子和趋化因子，如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、 ＩＬ．８、ＩＦＮ．ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １０和胎盘生长因子（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＧＦ）等，参与调控妊娠过程中滋养层细胞 浸润和血管重塑。因此ＮＫ细胞在妊娠过程中起到了非常 重要的调节作用。 另外，同种异体源性的胚胎细胞和子宫螺旋动脉的 浸润可能导致母胎界面的炎症，正常妊娠过程中必须抑 制母胎界面形成的炎症反应。目前发现，由于胚胎与母 体基因半不相合或者微生物感染，可在局部形成辅助性Ｔ （Ｔ ｈｅｌｐｅｒ，Ｔｈ）１７细胞，而在妊娠初期的蜕膜中可发现表 达ＣＤ５６ ｇｈｔｃＤ２７ｑ，ｑＫ细胞，作为母胎界面的主要调节细胞， 高分泌ＩＦＮ吖，可以抑制Ｔｈｌ７介导的局部炎症反应，对于 维持母胎免疫耐受十分重要。缺乏ＩＦＮ．１，导致了Ｔｈｌ７为主 的免疫反应，局部炎症扩大，最终打破母胎耐受导致流产， 该现象见于患有习惯性流产的妇女。这些研究均证实ＮＫ 细胞是重要的调节性免疫细胞，对于抑制局部炎症、维持 母胎耐受十分重要。近期的研究也显示，定植于蜕膜的ＮＫ 细胞与ＣＤ１４ 髓系单核细胞紧密接触，可以诱导调节性Ｔ 细胞（Ｔｒｅｇ）分化。人类和小鼠的研究均提示蜕膜ＮＫ细 胞参与了母胎界面的免疫平衡的调节、滋养层浸润和血管 重塑等，促进了耐受性树突状细胞（ＤＣ）和单核细胞分化， 抑制Ｔｈｌ７介导的局部炎症反应。 １．３ ＮＫ细胞与自身免疫性疾病 在其他器官，具有调节作用的ＮＫ细胞亚群也发 挥了重要的抑制作用。在实验性自身免疫性脑脊髓炎 （ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）模型 中发现，清除Ｌｅｗｉｓ大鼠或ＳＪＬ、Ｃ５７ＢＬ／６小鼠的ＮＫ细 胞，可以导致神经脱髓鞘病变加重。中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）的ＮＫ细胞参与ＣＮＳ病理变化主 要依赖定植ＮＫ细胞而不是外周ＮＫ细胞，显示ＣＮＳ特异 性的ＮＫ细胞可以抑制ＥＡＥ模型的炎症。用达利珠单抗 （ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）治疗多发性硬化性脑炎时发现，在Ｔ细胞 增殖受到抑制时，ＮＫ细胞扩增，主要扩增具有调节作用的 ＮＫ细胞亚群 。 。赛尼哌治疗时可在体内和体外明显地扩 增ＣＤ５６ “ＩＮＫ细胞，并逐步减少循环ＣＤ４ 和ＣＤ８ Ｔ细 胞，提示活化的ＮＫ细胞参与了免疫调控，并抑制Ｔ细胞 活化 “ 。根据ＣＤ２７和ＣＤ１ｌｂ的表达来区分ＮＫ细胞的 成熟度发现，肝脏中存在的ＮＫ主要是幼稚的表型，肝内 的幼稚ＣＤ２７ ＣＤ１ ｌｂ－ＮＫ细胞可以保护肝细胞，显示肝脏 具有特殊的局部免疫微环境，可以保持耐受诱导性微环境， 并产生耐受相关的ＮＫ细胞亚群 。 ２ ＮＫ细胞在移植免疫中的作用 ２．１ ＮＫ细胞与移植排斥反应 起初人们认为ＮＫ细胞不参与移植排斥反应，因为从 ＳＣＩＤ或Ｒａｇ 一小鼠的移植试验中发现ＮＫ细胞正常的小鼠 在Ｔ细胞和Ｂ细胞均缺陷的状况下，不发生排斥反应。然而， 近来的研究发现ＮＫ细胞经ＩＬ．１５活化后参与了Ｒａｇ 一受者 排斥皮肤移植物的反应，更多的证据表明活化的ＮＫ细胞 在急性和慢性同种异体排斥反应中均发挥作用。ＮＫ细胞 通过多种机制活化：（１）识别靶细胞表面缺失或改变的自 身肽．主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）１分子。（２）识别 细胞表面的ＩｇＧ抗体Ｆｃ段。（３）识别应激细胞上发生改 变的分子。（４）炎症环境中多种细胞因子作用下活化，包 括活化ＤＣ的ＩＬ．１２，Ｔ细胞来源的ＩＬ一２和ＩＦＮ吖。显然这 些在器官移植手术后均可能发生。目前认为ＮＫ是骨髓移 ・３２２・ 器官移植 第８卷 植和异种移植中重要的效应细胞。在移植物急性和慢性排 斥反应所致血管病变中，均可见ＮＫ细胞浸润。在啮齿类 动物肝移植模型中观察移植后早期浸润的淋巴细胞时发现， 在移植后２４ ｈ，移植物浸润淋巴细胞中有７０％为ＮＫ细胞， 其中有一半以上是受者源性。随着移植物内ＮＫ细胞的聚集， 外周血ＮＫ细胞数量下降。最近在儿童肝移植受者中发现 了类似现象，移植后外周血ＮＫ细胞数量明显下降，可能 是由于外周血的ＮＫ细胞离开血液循环而聚集到了移植物内， 与小鼠移植模型一致。 ＮＫ细胞通过分泌细胞因子、表达效应分子等，参与同 种异体移植物排斥反应的发生。ＮＫ细胞可以产生ＩＦＮ． 和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一０【等，诱发迟发型超敏反应造成 直接的组织损伤，并上调ＭＨＣ Ｉ和Ⅱ分子表达等，促进 免疫排斥反应的发生和发展。另外，ＮＫ细胞产生细胞因子 如ＩＦＮ一丫诱导的单核细胞因子（ｍｏｎｏｋｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＩＦＮ－丫， ＭＩＧ／ＣＸＣＬ９），可以招募ＮＫ细胞并活化Ｔ细胞。在受者 小鼠皮肤移植物内可以见到巨噬细胞炎症蛋白（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＩＰ）一１和ＭＩＰ一１ ０【的增高，清除ＮＫ 细胞可以使之明显下降，说明ＮＫ细胞是主要的分泌细胞。 ＮＫ细胞可以表达一些重要的表面分子，参与细胞杀伤和 介导排斥反应的进展。在发生排斥反应的移植物内ＮＫ细 胞可以分泌颗粒酶引起靶细胞的裂解。从排斥反应移植物 内分离的ＮＫ细胞表达ＦａｓＬ，提示ＮＫ细胞也可以诱导 Ｆａｓ一介导的杀伤“ 。 越来越多的证据表明ＮＫ细胞可以调节多种Ｔ细胞反 应。在缺乏ＣＤ２８依赖的Ｔ细胞共刺激信号时，ＮＫ细胞促 进移植物排斥反应的发生，但是其本身并不足以启动排斥 反应，提示ＮＫ细胞可以为Ｔ细胞反应提供辅助信号，在 这个模型中还发现，ＮＫ细胞促进抗原提呈细胞（ＡＰＣ）增 殖并产生ＩＦＮ一丫。同时，ＮＫ介导的Ｔｈｌ细胞反应参与了心 脏移植物血管病变（ｃａｒｄｉａｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ，ＣＡＶ）。 在Ｔ细胞和Ｂ细胞非依赖的ＣＡＶ模型中，ＮＫ细胞通过表 达的Ｆｃ受体来识别细胞的供者特异性抗体参与了排斥反应 的发生ｍ 。 ２．２ ＮＫ细胞与干细胞移植排斥反应 ＮＫ细胞活化性受体ＮＫＧ２Ｄ和配体参与了移植物排斥 反应。ＮＫＧ２Ｄ配体在移植排斥反应动物模型中表达升高， 在发生排斥反应的临床移植受者外周血中同样表达升高。 小鼠模型中用抗ＮＫＧ２Ｄ单克隆抗体处理的小鼠皮肤移植 物生存时间延长，进一步证实ＮＫＧ２Ｄ表达参与了移植物 排斥反应。神经千／祖细胞（ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｒｎ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ， ＮＳ／ＰＣ）移植作为再生医学用于治疗急性或慢性神经性疾 病，如缺血性脑卒中、脊髓损伤、帕金森综合征、脊髓侧 索硬化、阿尔茨海默病等，目前受到研究者的重视“ 。有 报道指 ，神经祖细胞（ｎｅｕｒａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ，ＮＰＣ）表达 ＮＫＧ２Ｄ配体Ｒａｅｌ并且足以引起ＮＫ细胞的杀伤。ＮＰＣ上 调自身ＭＨＣ １分子而不是同种异体ＭＨＣ １分子可以降低 ＮＫ细胞介导的杀伤。移植异体ＮＰＣ给缺乏ＮＫＧ２Ｄ的宿 主可以有效促进神经元的存活。之前的研究也提示多能ｆ 细胞对ＮＫ细胞高度敏感。这些研究均提示ＮＫ细胞在针 对干细胞的固有免疫反应中起了很大的作用，抑制ＮＫ细 胞活性可以提高干细胞移植的细胞存活率“ 。 ２．３ ＮＫ细胞与移植免疫耐受 ＮＫ细胞参与Ｔｒｅｇ依赖的免疫反应的证据以及参与诱 导同种异体移植耐受的报道越来越多。ＮＫ细胞可以抑制 ＣＤ８ Ｔ细胞的反应性增殖，并且存小鼠淋巴细胞脉络丛脑 膜炎病毒（１ｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ，ＬＣＭＶ）感 染模型中参与抑制病毒特异性ＣＤ８ Ｔ细胞。在小鼠移植物 抗宿主病（ＧＶＨＤ）模型中发现ＮＫ细胞可以抑制供者同 种抗原反应性的Ｔ细胞“ 。在小鼠移植耐受模型中，采用 抗ＣＤ４０Ｌ、ＬＦＡ一１、ＯＸ４０Ｌ以及ＣＴＬＡ一４Ｉｇ等抗体诱导免 疫耐受，在此过程中必须有ＮＫ细胞参与，如清除ＮＫ细 胞将导致诱导耐受失败。ＮＫ细胞与ＤＣ细胞之间有双向调 节作用，ＤＣ可以通过ＩＬ．１２活化ＮＫ细胞，而ＮＫ细胞可 以促进ＤＣ成熟并杀伤幼稚ＤＣ 。移植后早期ＮＫ细胞和 幼稚ＤＣ之间的相互作用导致互相活化。活化ＤＣ产生的 趋化因子和细胞因子对于活化ＮＫ细胞非常重要 。存小 鼠皮肤移植模型中，宿主ＮＫ细胞可以杀伤供者ＡＰＣ， 此可以抑制对Ｔ细胞的直接活化，诱导对皮肤移植物的耐受。 在小鼠肝移植模型中发现，在移植手术同时清除ＮＫ细胞 将导致诱导免疫耐受失败，而成功建立免疫耐受后再清除 ＮＫ细胞，则对移植物功能及免疫耐受状态的维持无明 影 响。通过微阵列（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）技术发现，在发生免疫耐受 的移植物中可以发现ＮＫ细胞相关的基 ，特别是在肝移 植受者中。总的来说，这些研究提示ＮＫ细胞可能影响或 参与了调控移植物排斥反应，另一方面也参与了诱导免疫 耐受的过程“ 。ＮＫ细胞在移植排斥反应中的不同作用可 能与ＮＫ细胞所处微环境、发育阶段和来源不同有关，仍 需进一步研究以明确 。 ２．４ ＮＫ细胞的记忆性与移植排斥反应 ＮＫ细胞是否跟适应性免疫细胞一样也存在记忆性？ 是否存在调节性细胞亚群？在小鼠和人的ＮＫ细胞中，确 实存在一部分类似记忆性Ｔ细胞的记忆性ＮＫ细胞，在暴 露于ＩＬ一１２、ＩＬ一１５和ＩＬ一１８等细胞 子后可以被诱导，并 且具有长期生存的能力，并表现 明显的效应功能。目前 这些细胞是否具有特异性仍有争议。小鼠肝内定植的ＮＫ 细胞表达ＣＸＣＲ６趋化因子受体，目前认为可能介导＿ｒ针 对半抗原和一些病毒蛋白的特异性记忆反应。小鼠ＭＣＭＶ 感染诱导记忆性ＮＫ细胞表达活化性受体Ｌｙ４９Ｈ，可以识 别ＭＣＭＶｍｌ５７蛋白。这些记忆性ＮＫ细胞在感染后很长 时间均能检测到，并且与针对ＭＣＭＶ病毒反应增强有关。 ＮＫＧ２Ｃ＋ＮＫ细胞在移植后受者巨细胞病毒（ＣＭＶ）感染时 出现明显扩增，目前还不清楚是否可以针对同种异体抗原 产生记忆性ＮＫ细胞。 ２．５移植术后免疫抑制剂对ＮＫ细胞的影响 还有一个需要明确的问题是，ＮＫ细胞存移植后参与免 第４期 孙曙等．ＮＫ细胞亚群的研究进展及在移植免疫中的作用 ・３２３・ 疫反应是在长期应用免疫抑制剂的条件下进行的。目前认 ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１０，３（５）：５９３－６０２．ＤＯＩ：１０ １５８６／ ｅｈｍ．１０ ５１． 为使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）抑制剂可以明 显降低ＮＫ细胞增殖和功能，但在钙神经蛋白抑制剂（ＣＮＩ） ［６］ Ｆｕ Ｂ，Ｔｉａｎ Ｚ，Ｗ＿ｅｊ Ｈ．Ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ 类药物作用下ＮＫ细胞仍能保持其功能。ＪＡＫ．３激酶抑制 剂ＣＰ一６９０５５０显示可以明显降低循环血ＮＫ细胞的数量。 目前认为ＪＡＫ一３依赖的细胞因子信号与ＮＫ细胞发育和维 持十分重要。目前的研究倾向认为抑制共刺激信号通路的 免疫抑制剂可能对ＮＫ细胞影响较少，但尚未有正式报道。 免疫抑制剂对ＮＫ细胞表型和功能的影响仍需进一步认识， 并且十分重要。 ３展望 目前已经明确，ＮＫ细胞与移植排斥反应和免疫耐受密 切相关，是临床移植中重要的免疫活性细胞，具有效应性 和调节性双重特性。研究发现ＮＫ细胞分化发育可形成不 同的亚群，有学者根据不同ＮＫ细胞亚群的功能可将其划 分为Ｎ 、Ｎ 。和ＮＫｒ￣ 等，并在妊娠反应、自 身免疫性疾病的研究中发现不同的亚群对疾病所产生的影 响是不同的。当前尚缺乏对ＮＫ细胞不同亚群的广为接受 的区分标志，各个亚群在移植术后免疫平衡过程中所起作 用的相关研究也较少。有学者认为存在特定的ＮＫ细胞亚 群表达某些谱系分子标志并参与诱导免疫耐受，而其他ＮＫ 谱系则参与移植物排斥反应 。 可以肯定的是，随着对ＮＫ细胞免疫功能的进一步认 识，以及对其参与移植排斥反应和诱导免疫耐受相关机制 研究的不断深入，特别是不同ＮＫ细胞功能亚群的研究进展， 将对我们认识移植免疫平衡机制具有很好的促进作用。通 过对移植术后不同ＮＫ细胞亚群功能的研究以及干预方法 的进一步发展，必将深化临床移植免疫的认识，为实现诱 导和维持临床免疫耐受提供新的思路。 参考文献 Ｈａｄａｄ Ｕ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｏ，Ｋｒａｍｓ ＳＭ．ＮＫ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｆｒｉｅｎｄ ｏｒ ｆｏｅ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１４，５８（２－３）：２５９－２６７．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０２６—０１４－ ８４９３．４． ［２］ 魏海明，田志刚．ＮＫ细胞的发育分化与功能极化［Ｊ］．中国免疫学 杂志，２０１４，３Ｏ（１）：１４－１７ ＤＯＩ：１０ ３９６９／ｊ ｉｓｓｎ １０００—４８４Ｘ．２０１４．叭．００２． Ｗｅｉ ＨＭ，Ｔｉａｎ ＺＧ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＮＫ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，３Ｏ（１）：１４－１７．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－ ４８４Ｘ ２０１４．０１．００２． ［３］ Ｎｉ Ｅ Ｓｕｎ Ｒ，Ｆｕ Ｂ，ｅｔ ａ１．ＩＧＦ－１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆｈｕｍａｎ ＮＫ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１３，４：１４７９ ＤＯＩ：１０ １０３８／ ｎｃｏｍｍｓ２４８４． ［４］ 石炳毅．自然杀伤细胞在移植免疫中的双重作用［Ｊ］．器官移植， ２０１１，２（６）：３０１—３０３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－７４４５．２０１１．０６ ００１． Ｓｈｉ ＢＹ Ｄｕａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉ０ｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０ｌ１，２（６）：３０１－３０３．ＤＯＩ：１０ ３９６９／ ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—７４４５．２０１１．０６．００１． ［５】 Ｉｓｈｉｄａ Ｆ，Ｋｗｏｎｇ ＹＬ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ－ｃｅｌｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１４１（４）：４８３－４８９ ＤＯＩ：１０．１１１１／ ｉｍｍ．１２２２４ ［７］ Ｍａｃｅ ＥＭ，Ｏｒａｎｇｅ ＪＳ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ＮＫ—ｃｅｌｌ ｓｙｎａｐｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１ １， １１８ｆ２５１：６４７５—６４７６．ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．２０ｌ１，１０．３８１３９２． ［８］ Ｃｒｏｙ ＢＡ，Ｈｅ Ｈ，Ｅｓａｄｅｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｔｅｒｉｎｅ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅｉｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｆｒｏｍ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２００３，１２６（２）：１４９－１６０． ［９］ Ｐｏｑｑｉ Ａ，Ｚｏｃｃｈｉ ＭＲ．ＮＫ ｃｅｌｌ ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｉｙｔ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］ Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｔｍｏｌ，２０１４，５：２７．ＤＯＩ：ｌ０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１４．０００２７． ［１０］ Ｌａｎｇ ＰＡ，Ｌａｎｇ ＫＳ，Ｘｕ ＨＣ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ＣＤ８ Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１２，１０９（４）：１２１０－１２１５．ＤＯＩ： １０．１０７３／ｐｎａｓ １１１８８３４１０９ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＭＡ，Ｍａｒｔｉｎ Ａ．Ｙｅｅ Ｊ ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ，２０１７，６（４）：Ｅ４１．ＤＯＩ： １０．３３９０／ｊｃｍ６０４００４１． ［１２］ Ｌｉｎ ＣＭ，Ｐｌｅｎｔｅｒ ＲＪ，Ｃｏｕｌｏｍｂｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ ａｎｄ ｃｏｎｔａｃｔ— ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｒｅ ｅａｃｈ ｒａｔｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆｏｒ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ－ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１６， １６ｆｌ１ ：３１２１・３１３０．ＤＯＩ：１０ １１１１／ａｊｔ １３８６５ ［１３］ Ｊｅｗｅｔｔ Ａ，Ｍａｎ ＹＧ，Ｔｓｅｎｇ ＨＣ．Ｄｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ｒｏｌｅ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，４（１）：１２—２４ ＤＯＩ：１０ ７１５０￣ｃａ ５５１９． ［１４］ Ｘｕ Ｚ，Ｊｉｎ Ｂ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２Ｏ１０，７（１）：１１—１９．ＤＯＩ：１０ １０３８／ｃｍｉ．２００９．１０８ ［１５］ Ｖｅｍｅｒｉｓ ＭＲ．Ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ｈｏｗ ｔｏ ｍａｎｉｐｕｌａｔｅ ａ ｇｒａｆｔ ｏｆｒ ｏｐｔｉｍａｌ ＧＶＬ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ， ２０１３：３３５．３４１．ＤＯＩ：１０．１ｌ８２／ａｓｈｅｄｕｃａｔｉｏｎ．２０１３．１．３３５． ［１６］ Ｔｈｏｒｄａｒｄｏｔｔｉｒ Ｓ，Ｓｃｈａａｐ Ｎ，Ｌｏｕｅｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｙｅｌｏｉｄ ａｎｄ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ＤＣ—ｂａｓｅｄ ｖａｃｃｉｎｅｓ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｄ ＮＫ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｅｘ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１７，６（３）：ｅ１２８５９９１ ＤＯＩ：１０．１０８０／２１６２４０２Ｘ ２０１７ １２８５９９１． ［１７】 Ｃｈｉｊｉｏｋｅ Ｏ，Ｍｆｉｎｚ Ｃ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，４：３６５ ＤＯＩ：１０．３３８９／ｉｆｍｍｕ．２０１３．００３６５． ［１８］ 石炳毅 自然杀伤细胞在器官移植排斥反应和免疫耐受中的作 用 ．中华器官移植杂志，２０１１，３２（１０）：５８１－５８３ ＤＯＩ：１０ ３７６０／ｃｍａ． ｊ ｉｓｓｎ．０２５４—１７８５．２０１１．１０．００１． Ｓｈｉ ＢＹ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１，３２（１０）：５８１— ５８３ ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—１７８５．２０１１．１０．００１． ［１９］ Ｌ６ｐｅｚ—Ｂｏｔｅｔ Ｍ，Ｖｉｌｃｈｅｓ Ｃ，Ｒｅｄｏｎｄｏ－Ｐａｃｈ６ｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｇｒａｆｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８：１６６．ＤＯＩ：１０．３３８９／ ｉｆｍｍｕ．２０１７．００１６６． ［２Ｏ］ Ｗｏｏｄ ＫＪ，Ｂｕｓｈｅｌ１ Ａ，Ｈｅｓｔｅｒ Ｊ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１２（６）：４１７－４３０．ＤＯＩ：１０．１０３８／Ｔｌｒｉ３２２７ （收稿日期：２０１７—０４－１５） （本文编辑：邬加佳吴秋玲）