国 凼科学杂志２００９年ｌ０月第３６卷第１０期 ５９５· 叶酸减少心脑血管病风险的新机制 王燕慧’ 综述； 张灏 审校 摘要：叶酸是同型半胱氨酸代谢中的重要辅助因子，参与叶酸代谢的酶的活性降低是引起高同型半胱 氨酸血症的最主要的因素。高同型半胱氨酸血症是心脑血管病的危险因素之一，降低同型半胱氨酸， 就能有效地减少心脑血管病风险。叶酸还通过其他机制保护心脑血管。 关键词：叶酸；半胱氨酸； 心血管病；脑血管病 中图分类号：Ｒ５４３；Ｒ９７７．２２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００４—２３６９（２００９）１０－０５９５－０３ Ｎｅｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ＷＡＮＧ Ｙａｎ—ｈｕｉ ，ＺＨＡＮＧ Ｈａｏ ．１ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ：２ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｐｅｏｐｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｉｎ Ｇａｎｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ ７３０００，Ｃｈｉｎａ； Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｏｊｉｓｈａｎｒｅｎ＠ｒｅａｌｓｓ．ｅｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｆａｃｔｏｒ．Ｔｈａｔ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｇｅｎｔ ｏｆ ｃａｕｓｉｎｇ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ． Ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｅｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ｌｏｗｅｒ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｒｅ— ｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｅｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍ ｍａｙ ｂｅ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｆｏｌｉｅ ａｃｉｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｍｅｃｈａ— ｎｉｓｍｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ；Ｈｏｉｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ （Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２００９，３６：５９５—５９７） 近年来的研究发现高同型半胱氨酸（Ｈｏｍｏｃｙｓ— ｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）血症是心脑血管病的独立危险因素。 Ｈｃｙ的最重要因素，该酶基因突变可降低酶活性，使 蛋氨酸循环障碍，Ｈｅｙ升高。转硫过程中发挥关键 作用的胱硫醚－Ｂ一合成酶的基因Ｔ８３３Ｃ与Ｇｇ１９Ａ突 Ｈｃｙ血症与高血压协同作用，增加心脑血管病的风 险。叶酸能降低Ｈｃｙ，因此能降低心血管病风险，现 将此领域的新进展综述如下。 １ 叶酸的代谢及其对Ｈｃｙ的影响 叶酸（Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）由蝶啶酸、对氨基苯甲酸与氨 变可致酶活性下降。此外，甲基四氢叶酸一Ｈｃｙ甲基 转移酶或肝脏甜菜碱－Ｈｃｙ甲基转移酶缺陷，均使血 Ｈｅｙ代谢受阻，造成Ｈｅｙ在血中堆积。亚Ｎ ，Ｎ 一亚 甲基四氢叶酸还原酶基因有多种突变类型，不同的 酸结合而成，人体不能合成叶酸，只能经小肠上段吸 收，在叶酸还原酶的作用下叶酸甲基化生成二氢叶 酸，再甲基化后生成四氢叶酸，后者为一碳单位的载 体，参与ＤＮＡ和ＲＮＡ的嘌呤、嘧啶等合成 。叶酸 参与Ｈｃｙ代谢，来自丝氨酸或甘氨酸的一碳单位被 转移到四氢叶酸，形成５，１０．亚甲基四氢叶酸后既 可以被用于胸腺嘧啶脱氧核苷的生物合成，又可氧 化为甲酰四氢叶酸合成嘌呤，或还原为５一甲基四氢 叶酸合成蛋氨酸。叶酸转化为Ｎ。甲基叶酸后直接 突变类型对该还原酶的活性和热稳定性产生不同的 影响 ｊ，该酶有近１０余处错义和无义突变，主要是 亚Ｎ ，Ｎｍ．亚甲基四氢叶酸还原酶６７７Ｃ—Ｔ突变， １２９８Ａ．Ｃ突变使Ｎ 和１０５９Ｔ—Ｃ突变。 ３叶酸缺乏所致的高Ｈｃｙ血症增加心脑血管病风 险 ３．１ 高血压与叶酸水平负相关 高Ｈｃｙ血症增加动脉血管壁的僵硬度，已确认 其为高血压的独立因素。Ｈｃｙ大于１８ ｔｘｍｏｌ／Ｌ时高 血压的危险性增高３倍。对Ｈｃｙ和血压进行横断面 调查发现，在排除心血管危险因素后，Ｈｃｙ水平与血 压独立正相关，血Ｈｃｙ升高５ ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ，男性血压升 参与蛋氨酸的合成，从而降低Ｈｅｙ浓度。 ２ 叶酸代谢的酶活性下降是高Ｈｅｙ血症的原因 Ｎ ，Ｎ１０一亚甲基四氢Ｉ１ｆＪ酸还原酶活性改变是高 收稿日期：２００９－０４－０６；修回日期：２００９－０６．１５ 作者单位：甘肃省第二人民医院，１重症监护室；２心内科，甘肃通讯作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｍｏｊｉｓｈａｎｒｅｎ＠ｒｅａｌｓｓ．ｃｏｉｎ 兰州７３００００ ５９６· 国际内科学杂志２００９年１０月匀 ６卷筮 高０．７／０．５ ｍｍ Ｈｇ（１ ｍｍ Ｈｇ＝０．１３３ ｋＰａ），女性升 高１．２／０．７ ｍｍ Ｈｇ¨ｊ Ｊ。青少年原发性高血压和血压 正常者Ｈｃｙ水平有显著差异，高血压与高Ｈｃｙ水平 相关，与叶酸水平呈负相关 。 ３．２ 高Ｈｃｙ血症是心脑血管病的危险因素 高Ｈｃｙ直接诱导刺激血管平滑肌细胞增殖，另 外能通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正 常功能。 ４．３促进血栓形成 高Ｈｃｙ可损伤血管内皮，使内皮素·１的分泌和 释放失衡，从而使血管平滑肌收缩、血管痉挛、血小 最近荟萃分析 表明Ｈｃｙ增加３ ｔｘｍｏＬ／Ｌ，冠状 动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）危险增加１１％。 有人 证明Ｈｃｙ是心血管危险的始动因子，Ｈｃｙ水 平和心血管病严重程度呈正相关，Ｈｃｙ升高５ ｐ，ｍｏｌ／ 板聚集及黏附，高Ｈｃｙ还可促进血栓调节因子的表 达，激活蛋白激酶Ｃ和凝血因子Ⅶ、Ｖ，血小板内前 列环素合成增加，促进血小板黏附和聚集，促进血栓 Ｌ冠心病危险增加２０％。高Ｈｃｙ血症是心肌梗死 的独立危险因素，大约１０％的冠心病与高Ｈｃｙ血症 有关，轻度、中度Ｈｃｙ水平升高可使心血管疾病死 亡危险性增加４—６倍。Ｈｃｙ水平每升高５ ｔｘｍｏｌ／Ｌ 则冠心病危险性男性增加６０％，女性增加８０％。女 性高Ｈｃｙ者患冠心病的危险率比低Ｈｃｙ者高３．４ 倍 。对既往无心血管病史的的老年人随访调查 发现，Ｈｃｙ浓度是预测心血管病死亡率的危险因子， 甚至优于吸烟等因子 Ｊ。Ｈｃｙ水平升高与冠状动脉 阻塞支数呈线性关系，Ｈｃｙ含量越高，血管病变支数 越多。甚至有人认为Ｈｃｙ与冠心病介入治疗后再 狭窄有关。高Ｈｃｙ血症合并高血压者心脑血管事 件发生率较单纯高血压者高约３倍，较正常人高１２ ２５倍。许多研究 证实Ｈｃｙ中度升高是脑梗死 的危险因素，脑梗死者Ｈｃｙ水平明显高于普通人 群，Ｈｃｙ升高３￣ｍｏｌ／Ｌ，脑卒中的风险增加１９％ Ｊ。 Ｒｉｂｏ等¨ 对１３６例急性脑卒中患者进行Ｈｃｙ浓度 测定，结果发现缺血性脑卒中４３％超过正常值，出 血性脑卒中２４％患者超过正常值。高Ｈｃｙ还加重 高血压患者肾功能损害。 ４高Ｈｃｙ为心脑血管病危险因素的机制 ４．１损伤血管内皮细胞 血管内皮损害是动脉硬化的始动因子 ，高 Ｈｃｙ损伤内皮细胞，破坏血管壁弹力层和胶原纤维， 促进内皮细胞凋亡和功能障碍¨ 。高Ｈｃｙ产生过 量的活性氧中间产物有细胞毒作用，损伤内皮细胞， 抑制一氧化氮形成，促进降解，削弱其对血管内皮的 保护作用，同时抑制前列环素的合成，使血管舒张功 能减低。自由基和过氧化氢还能促进低密度脂蛋白 氧化为氧化修饰低密度脂蛋白，而经后者影响凝血 酶调节蛋白的活性，促使泡沫细胞生成，启动粥样硬 化。高Ｈｃｙ使内皮细胞表型改变，干扰纤溶酶原激 活物的结合位点，并改变内皮细胞基因表达，诱导细 胞凋亡。 ４．２刺激血管平滑肌增殖 形成。 ４．４激活单核细胞，增强黏附分子的表达 高Ｈｃｙ可激活单核细胞，使其表面黏附分子表 达增加，促进单核细胞对血管内皮细胞的黏附，进而 损伤血管内皮细胞。高Ｈｃｙ能增强外周血白细胞 黏附分子的表达，产生炎症 。 ４．５胰岛素抵抗 高Ｈｃｙ和胰岛素抵抗互为因果，胰岛素抵抗能 增加交感神经活性，并有助于钠的重吸收，从而导致 血压增高。胰岛素抵抗或高胰岛素又导致高 Ｈｅｙ［１４］ ４．６增加动脉僵硬度与血管收缩 平滑肌功能和数目、细胞外胶原蛋白和弹力蛋 白的比例、内皮功能决定动脉的僵硬度。高Ｈｃｙ血 症导致平滑肌增生，小血管的阻力增加。Ｈｃｙ增加 胶原蛋白成分，减少弹力纤维形成 ，破坏弹力胶 原纤维，增加胶原蛋白量，增加动脉僵硬度。Ｈｃｙ水 平和糖尿病视网膜病变、微量蛋白尿和微血管病变 引起的脑白质损害有关。高Ｈｃｙ不仅影响大动脉 的结构和功能，也涉及微小血管¨ 。 ４．７ 肾脏损害 高Ｈｃｙ降低肾小球滤过功能和肾血流，增加肾 对钠的再吸收，还损伤肾动脉和肾小管，通过增加肾 小球膜组织金属蛋白基质抑制剂．１的表达，使胶原 蛋白累积和细胞增殖，引起肾小球损害和蛋白 尿 ，降低Ｈｃｙ则减少蛋白尿。 ５ 叶酸通过降低Ｈｃｙ有效降低心脑血管病风险 ５．１ 叶酸通过降低Ｈｃｙ降低心脑血管病风险 项荟萃分析 发现Ｈｃｙ每上升５￣ｍｏｌ／Ｌ，冠 心病风险上升２０％～５０％。补充叶酸能有效降低 Ｈｃｙ的浓度进而降低血压。对健康吸烟者给予叶酸 治疗，４周后Ｈｃｙ水平显著下降，平均动脉血压显著 下降… 。早餐中加叶酸能降低血Ｈｃｙ浓度¨引。对 早发动脉血栓病患者研究 发现叶酸治疗组血 Ｈｃｙ水平下降了６—１８ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，同时血压下降３．７／ 国际内科学杂志２００９年１０月第３６卷第１０期 ５９７· １．９ ｔｏｎｉ Ｈｇ。一项荟萃分析 。。认为，叶酸治疗３６个 月，降低率中危险性１８％。口服补充叶酸能够使 Ｈｃｙ下降超过２０％，使脑卒中死亡率下降３７％。血 管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）联合Ｉ１－｝‘酸可能有益 ｔｅｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉａ，２００４，１９ （１）：１０．１４． １１张灏，吕卓人．内皮依赖性血管舒张功能障碍一高血压 病的新机制．心血管病学进展，２０００，２１（５）：２６８—２７０． 于降低心血管事件风险。 ５．２ 叶酸在降低Ｈｅｙ之外的作用 叶酸有非Ｈｃｙ之外的保护心脑血管作用。叶 酸能减少过氧化物产生。叶酸对内皮型一氧化氮合 成酶（ｅＮＯＳ）辅助因子四氢生物蝶呤的再生作用。 辅助因子四氢生物蝶呤可以恢复ｅＮＯＳ的失偶联， 而５－甲基一四氢叶酸能减少过氧化物的产生并增加 氧化氮的合成 。叶酸抑制单核细胞ＮＡＤＰＨ 氧化酶的活性，进而抑制单核细胞氧自由基的产生， 改善内皮功能 ］。 参考文献： １ Ｄａｖｉｓ ＣＤ，Ｕｔｈｕｓ ＥＯ．ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌ— ｉｔｙ，ａｎｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）， ２００４，２２９（１０）：９８８－９９５． ２汪旭，薛京伦．叶酸代谢与人类基因组稳定性的关系 研究进展．国外医学遗传学分册，２００５，２８（５）：２５７— ２６１． ３ Ｌｉｍ Ｕ，Ｃａｓｓａｎｏ ＰＡ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ １９８８—１９９４．Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２００２，１５６（１２）：１１０５—１１１３． ４ Ｋａｈｌｅｏｖ６ Ｒ，ＰａｌｙｚｏｖＯ Ｄ，Ｚｖｄｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆ ｈｏｍｏｌｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒ— ｔｅｎｓ，２００２，１５（１０ Ｐｔ １）：８５７—８６４． ５ Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ Ｐ，Ｖａｎ Ｇｕｌｄｅｎｅｒ ＤＡ．Ｄｏｅｓ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃａｕｓｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ７．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ，２００３，４１（１１）：１４０８— １４ｌ１． ６ Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ＬＬ，Ｆｕ Ｒ，Ｒｏｇｅｒｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｕｌｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ，２００８，８３（１ １）：１２０３—１２１２． ７ Ｎｉｅｌｓｅｎ ＮＥ，Ｂｒａｔｔｓｔｒｏｍ Ｌ，Ｈｕｈｈｅｒｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｔｏｔａｌ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００，１ ５ １（２）： ４２３－４３１． ８ ｄｅ Ｒｕｉｊｔｅｒ Ｗ，Ｗｅｓｔｅｎｄｏｒｐ ＲＧ，Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔ ＷＪ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ ｒｉｓｋ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｎｅｗ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃａｒ— ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｏｐｌｅ：ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｂｓｅｒ— ｖａｔｉｏｎａｌ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．ＢＭＪ，２００９，３３８：ａ３０８３． ９ Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｉｓｅｈｅｍｉｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｓ，２００２，２８８（１６）：２０１５—２０２２． １０ Ｒｉｂｏ Ｍ．Ｍｏｎｔａｎｅｒ Ｊ．Ｍｏｎａｓｔｅｒｉｏ Ｊ．ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｏｍｏｃｙｓ一 １ ２ Ｃａｉ Ｈ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＤＧ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓ— ｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｎｔ ｓｔｒｅｓｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２０００， ８７（１０）：８４０—８４４． １ ３ Ｇｕｏ Ｘ，Ｄｕｄｍａｎ ＮＰ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｌｔｅｒｓ ｍｏｎｏｅｙｔｅ—ｅｎｄｏ— ｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ（Ｅｎｇ１），２００３，１ １６ （１）：３４—３８． １４ ｖａｎ Ｇｕｌｄｅｎｅｒ Ｃ，Ｎａｎｙａｋｋａｒａ ＰＷＢ，Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ ＣＤＡ．Ｈｏｍｏ— ｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｃｕｒｔ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ，２００３，５ （１）：２６—３１． １５ ｖａｎ Ｇｕｌｄｅｎｅｒ Ｃ，Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ ＣＤ．Ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ， ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０００，２６（３）：２８１—２８９． １６ Ｆｉｓｃｈｅｒ ＰＡ，Ｄｏｍｉｇｕｅｚ ＧＮ，Ｃｕｎｉｂｅｒｔｉ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｈｏ— ｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｎａｌ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｉｓ ｎｉ— ｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ７．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００３，１４（３）： ６５３－６６０． １７ Ｍａｎｇｏｎｉ ＡＡ，Ｓｈｅｒｗｏｏｄ ＲＡ，Ｓｗｉｔｆ ＣＧ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｎ— ｈａｎｃｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｓｍｏｋｅｒｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａ１．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２００２， ２５２（６）：４９７—５０３． １８ Ｔｕｃｋｅｒ ＫＬ，Ｏｌｓｏｎ Ｂ，Ｂａｋｕｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｂｒｅａｋｆａｓｔ ｃｅｒｅａｌ ｆｏｒｔｉ— ｌｆｅｄ ｗｉｔｈ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ－６，ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ一１２ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｖｉｔａｍｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａ－ ｔｉｏｎｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉｒａ１．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２００４，７９（５）： ８０５—８１ １． １９ ｖａｎ Ｄｉｊｋ ＲＡ，Ｒａｕｗｅｒｄａ ＪＡ，Ｓｔｅｙｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｈｏ— ｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｌｕｓ ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｗｉｔｈ ｉｍ— ｐｒｏｖｅｄ ｂｒａｃｈｉａｌ ａｒｔｅｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｏｒ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ：ａ ２－ｙｅａｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎ— ｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａ１．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００１，２１（１２）： ２０７２—２０７９． ２０ Ｗａｎｇ Ｘ，Ｑｉｎ Ｘ，Ｄｅｍｉｒｔａｓ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｒｏｋｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｎ— ｃｅｔ，２００７，３６９（９５７６）：１８７６—１８８２． ２１ Ｓｔｒｏｅｓ ＥＳ，ｖａｎ Ｆａａｓｓｅｎ ＥＥ，Ｙｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｖｅｒｔｓ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ２０００，８６（１１）：１１２９—１１３４． ２２ Ｗａｎｇ Ｇ，Ｄａｉ Ｊ，Ｍａｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｈｙｐｅｒ—ｒｅ— ｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ＬＰＳ·－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｎｏｎ－· ｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏ— ｓｉｓ，２００５，１７９（２）：３９５－４０２． （编辑：范海虹）
