第五章半固剂、栓剂与膜剂半固剂的共同特点是：能在较长的时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位，主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求药物作用于表皮或经过表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。第一节软膏剂软膏剂(Ointments)是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂，其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。治疗用软膏剂主要由活性成分和基质组成此外，还含有一些添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等），但他们的含量相对较少，主要根据需要而定。软膏剂的基质油脂性基质包括凡士林、固体石蜡和液体石蜡、地蜡和微晶蜡这类基质可在皮肤表面形成一层细腻的油膜，防止水分的蒸发，有利于角质层的水化，一般而言矿脂类基质无生理活性。脂肪及混合油基质一般有：饱和和不饱和脂肪酸，单、二或三甘酯。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄榄油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。硅酮硅酮与烃类基质具有相似的物理性质，最重要的化合物是二甲基硅油（或称二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes），其流动性很好，基本结构式为CH3[Si(CH3)2O]Si(CH3)2，在每个结构单元中，甲基和氧原子均和硅原子相连吸收性基质吸收性基质的代表性基质有羊毛脂、羊毛脂的分离物、胆固醇、羊毛甾醇及其它类固醇、乙酰类固醇或是多元醇的酯类（如司盘）。（二）乳剂型基质这类基质含有O/W乳化剂，故易与水混溶，易于清洗。在通常情况下，为了便于取用和称量，乳化剂是以蜡状颗粒状物的形式加入的。根据所用乳化剂的化学结构，可把乳剂型基质分三类：阳离子型基质、阴离子型基质和非离子型基质。水溶性基质水溶性基质使用得较多的是高、低分子量聚乙二醇（PEG）的混合物(macrogols, Carbowaxes)，其平均分子量在200~700之间，为液体，微带有特殊的嗅味。一般情况下，聚乙二醇基质是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物。FAPG基质FAPG的基本处方中十八醇的含量在15%~45%，丙二醇在45%~85%，聚乙二醇在0%~15%，制品润滑，白晰，柔软，是无水的亲水性半固体，并带有珠光，该制剂基质的特点是：①无水，但具有水洗性，适于易水解的药物；②在皮肤上的铺展性好，粘附性好，能形成封闭的薄膜；③不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质。三、油脂性软膏的制法一）研磨法（incorporationmethod）将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得。药物的粉碎在试验室内可用研磨或加液研磨法（levigatingmethod）研匀。此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。油性软膏生产工艺流程图（二）熔合法（fusionmethod）先将基质加温熔化，所需温度视基质及组成不同而异，有时将高熔点熔化后，加入其他低熔点组分，这样低熔点组分可能要经受不必要的高温作用；最好是反过来，先加入低熔点基质再按熔点低高加入其他组分，这样，已熔化的组分可作为溶剂起到溶解高组分的作用，研细的药物视性质不同，或如上法研磨，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。外用软膏的配料、灌装需在300,000级净化条件下操作，眼膏及除直肠外的腔道用软膏需在100,000级下操作。凡士林等基质需经消毒和过滤处理。软膏管灌装前需检验消毒。油脂性基质的灭菌处理，可用反应罐夹套加热至150℃保持1h，起到灭菌和蒸除水分作用。过滤采用多层细布抽滤或压滤方法，去除各种异物。固体药物原料可直接加入配制灌内或经气流粉碎机处理，也可加入水相或油相后再加入配制罐。新型真空软膏机第二节乳膏剂在药剂学及化妆品中谈到的乳膏剂（Creams）或霜剂一词是指具有一定稠度的半固体的乳剂型制剂，可用于皮肤或粘膜表面。乳膏剂是非均相体系，由不相混溶的两相组成，即水相（极性液体）和油相（类脂）组成。如果是极性液体分散在油相当中，我们称之为油包水型（W/O）乳膏剂（有时极性液体不一定是水）；如果是油相分散在水相中，我们称之为水包油型（O/W）乳膏剂（这里的“油相”是指所有的类脂物质，包括烃类物质）。一般乳膏剂的粒子大小在0.1~100μm之间。一、乳膏剂的类型W/O型乳膏剂古老的冷霜制剂(Coldcream)属于W/O乳膏剂，一般含油40%~70%，鲸蜡5%~15%，水20%~35%，由于水分的慢慢蒸发而具有冷却作用，主要用作润肤剂，也可作其他含药乳膏剂的基质。冷霜中的水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用。现代的冷霜一般使用蜂蜡-硼砂作为乳化剂、使用植物油（或矿物油）作为连续相。（一）O/W型乳膏剂O/W型乳膏剂（或称雪花膏，Vanishingcreams）易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹。通常将O/W型乳化剂（表面活性剂）与脂肪族两亲性化合物联合使用（即使用混合乳化剂），来制备这种O/W型乳膏剂。混合乳化剂的应用十分广泛，因为他们不仅对乳剂有稳定作用，而且能将其调节成半固体。其原因在于：脂肪族两亲性化合物通常为固体的高级脂肪醇或脂肪酸，链的长度一般为C14~C18（如十六碳酸或十八碳酸），他们本身都是弱的W/O型乳化剂。二、乳膏剂的制法乳膏的制法一般包括熔化过程和乳化过程，先将水不溶性基质置水浴上于70℃~75℃熔化，再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油，如药物易溶于水，此时则将药物水溶液在不断搅拌下缓缓加入熔化的基质中，保持此温度5~10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体。亲水性乳膏基质处方实例单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g 制法取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得。第三节凝胶剂凝胶剂(Gels)是指含有溶解状态药物的澄明或略有混浊的半固剂。药典定义上的凝胶剂不是单指外用制剂，还包括内服的氢氧化铝凝胶、镁乳等等双相凝胶。在药剂工艺中，凝胶剂则定义为具有半固体性质的聚合物网络体系，网孔中充满着的溶剂不能自由流动，而形成网络的聚合物具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。①纤维素类：纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。②海藻酸钠：主要是由海藻酸的钠盐组成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性钙盐后，即可形成稠厚的稳定的凝胶剂，这类钙盐可以是葡萄糖钙盐、酒石酸钙盐、枸橼酸钙盐，加入30%的枸橼酸钙可形成稳定的水溶性的凝胶基质。③皂土：是硅酸铝的水化胶体，在水中不溶解，但与8~10份水混合，可形成微碱性的类似凡士林的凝胶。④卡波沫(Carbomer)：卡波沫在水中分散形成浑浊的酸性溶液，加入NaOH或胺类物质（如三乙醇胺）或弱无机碱（如氨水），可中和卡波沫的酸性，诱发出其粘性形成凝胶剂。二、卡波沫作为凝胶剂的特殊性质卡波沫的胶凝过程的作用机制第一种作用是：在酸性条件下，在聚合物链上有一小部分的羧基未和其它基团脱离而形成柔性的卷曲链。在碱性条件下，有更多的游离羧基，由于带电基团的静电排斥作用使分子伸展，使得形成的凝胶更为粘稠。随着碱性加大，阳离子对羧基的屏蔽作用降低了静电排斥作用，因而形成的凝胶又变稀。第二种作用是：对于亲水的有机溶媒来说，使卡波沫增稠不是因为中和作用，而是这种溶剂分子与卡波沫上的羧基以氢键相连，这样溶剂分子对着聚合物定向排列而使卡波沫的刚性结构增强，而在水性系统中氢键也是存在的，但是因为水分子很小，氢键结合只存在于边缘区，所以影响了聚合物的柔性。第三种作用是：聚合物产生交联作用，卡波沫吸水后形成溶胀的大颗粒而成凝胶。在这种情况下，如凝胶受切变应力作用可使颗粒的紧密堆积排列结构变形，在极端的剪切力作用下，聚合体就会被破坏，从而永久地降低凝胶强度。第四节眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）系指供眼用的灭菌半固剂，制备工艺与一般的软膏剂基本相同，眼膏剂也有油脂性、乳剂型及凝胶型基质之分，但对其原材料要求，生产工艺及贮藏条件有特殊要求。中国药典2000版规定，制备眼膏剂应在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。所用器具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌，油性基质应经150℃灭菌至少1小时，所用的基质应纯净、均匀、细腻，便于药物分散和吸收，易涂布于眼部，对眼部无刺激。不溶性药物应通过九号筛（常用气流粉碎机或胶体磨处理），才能用其制备混悬型眼膏剂。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或按无菌操作配制，并应按中国药典2000年版二部附录XI无菌检查法检查，且不得加抑菌剂或抗氧剂。第六节半固剂中常用的添加剂半固剂中的抗氧剂第一种是由真正的抗氧剂组成，它能与自由基反应，抑制氧化反应，抑制链反应，如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚（BHA）和丁羟基甲苯（BHT）等。第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分从而能保护该物质，更易被氧化。它们通常和自由基反应，如抗坏血酸、异抗坏血酸和亚硫酸盐等。第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应（因重金属在氧化中起催化作用），从而加强抗氧剂的作用。这类辅助抗氧剂有枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。新型的皮肤局部用给药系统——脂质体①能够较好地包裹亲水或亲油性药物，作为难溶性药物的载体，特别是与皮脂相似的类脂（如神经鞘磷脂）所形成的脂质体与皮肤角质层类脂具有高度的相似性，能增强药物进入角质层的类脂内，增加药物在皮肤局部的积累，从而起到药物的持续释放作用。②具有药物全身吸收的限速膜屏障作用，减少药物的全身吸收，从而避免药物的全身性毒副作用。组成脂质体的组分，如油酸、渗透促进剂和磷脂等能通过角质层，且速度很快，数量很大，但只有很少量能进入活性表皮。磷脂就是以这样一种方式，影响角质细胞间类脂的相变温度第九节栓剂栓剂（suppository）系指药物与适宜基质制成供人体腔道给药的制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。栓剂的形状因使用腔道不同而异,也因使用腔道不同而有不同的名称,如肛门栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓，后者主要用于阴道疾病的局部治疗作用。这两种栓剂的形状和大小各不相同。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。长约3～4cm,成人用栓剂,每颗重量约2g，儿童用约1g。其中鱼雷形较多用，此形状的栓剂塞入肛门后，由于括约肌的收缩容易抵向直肠内。阴道栓的形状有球形、卵形、跨嘴形等，阴道栓重约2～5g，直径1．5～2.5cm，其中鸭嘴型较宜，表面积较大，也可用圆锥形尿道栓呈笔形,一端稍尖，男用的重约4g,长10-15cm,女用的重约2g，长6-7.5cm。栓剂二、栓剂的处方组成（一）药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物,除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适[1]宜的形状。（二）基质栓剂基质对剂型特性和药物释放均具重要影响；优良的基质应具下列要求:①室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；③性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；④不因晶形的转化而影响栓剂的成型；⑤基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200～245间，碘价低于7；⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。1.油脂性基质(1)可可豆脂（cocoabutter）在常温下为黄白色固体，无刺激性，可塑性好，能与多种药物配伍而不发生禁忌。熔程为31～34℃，加热至25℃时开始软化，在体温时能迅速融化。在10～20℃时易粉碎成粉末。本品细末能与多种药物混合制成可塑性团块，加入10%以下羊毛脂时能增加其可塑性。本品化学组成为脂肪酸甘油三酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯等的混合物，还含有少量的不饱和酸。由于所含各酸的比例的不同，所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同。可可豆酯具有同质多晶的性质，有α、β、β’及γ四种晶型，，通常应缓缓加热升温，待熔化至2／3时，停止加热，让余热使其完全熔化，这样可减少转型的可能性。(2)半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。这类油酯称半合成脂肪酸酯。这类基质具有适宜的熔点,不易酸败，为目前取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已投产的有半合成椰子油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯等。其它类似的合成产品尚有硬脂酸丙二醇酯等，是由化学品直接合成的酯类。2.水溶性和亲水性基质①甘油明胶（gelatinglecerin）系用水、明胶、甘油组成,三者按一定的比例（10：20：70）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。本品的优点是制品有弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久。其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解、且甘油能防止栓剂干燥变硬。②聚乙二醇类(polyethyleneglycols；PEG)也称碳蜡（carbowax）系乙二醇的高分子聚合物总称。如PEG1000、10、4000、6000的熔点分别为38～40℃、42～46℃、53～56℃、55～63℃。若以不同分子量的PEG，以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质。本品无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物。本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性.③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl 40 stearate）商品代号为“S-40”，为水溶性基质。系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇。呈白色至徽黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体，熔点为39～45℃；酸值≤2，皂化值25～35。可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。我国已合成并大量生产，国外药典多已收载，商品名Myrj52 ④泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质。较常用的型号为188型；即poloxamer-188，熔点为52℃。能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用。已上市的栓剂有复方平硝唑栓、吲哚美辛栓、乙酸水杨酸栓等。型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以10，18×10＝180；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即8×10%＝80%，其他型号类推，相同含义。（三）添加剂(1)硬化剂(2)增稠剂(3)乳化剂(4)吸收促进剂(5)着色剂。(6)抗氧剂(7)防腐剂吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂—能促进药物被直肠粘膜吸收的物质。常用的吸收促进剂有①表面活性剂②Azone 是直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程。此外尚有氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯类；β-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物。也可作为吸收促进剂。三、栓剂的制备方法及设备1.冷压法（coldcompressionmethod）此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得。机压模型成型者较一致、美观。2.热熔法（fusionmethod）热熔法应用较广泛：将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出。小量生产热熔后用手工灌模的方法；大量生产则用自动模制机器操作。一般用油脂性基质制备栓剂可采用任何一种方法，水溶性基质多采用热溶法，此外还有一种搓捏法，可用于临时搓制。置换价药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价DV=W／G-（M-W）G：纯基质平均栓重；M：含药栓的平均重量；W：每个栓剂的平均含药重量；设备栓剂的治疗作用（一）局部作用的栓剂起局部作用的肛门栓常用于通便、止血、止痒、止痛、痔疮及直肠炎等，用于阴道的栓剂主要是起局部作用。可用于抗菌消炎、月经失调、外阴阴道炎及外阴搔痒等，阴道栓应调整pH约为4.5,与阴道正常PH接近,此酸度可抑制致病菌生长。局部作用的栓剂应选择熔化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效.如甘油明胶基质常用于起局部杀虫、（二）全身作用的栓剂用于全身作用的栓剂主要是肛门栓1.作用特点①是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效；②不受胃肠PH或酶的影响；③可避免药物对胃肠粘腹的刺激；④对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂；⑤不能口服的药物可制成此类栓剂。2.药物吸收途径栓剂直肠给药后的吸收途径有两条：①通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环；②通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔静脉,绕过肝脏而进入大循环。如果栓剂进入直肠深度愈小，愈靠近直肠下部，栓剂所含药物在吸收时不经肝脏而直接进入大循环。为此栓剂在应用时塞入距肛门口约2cm处为宜。这样给药总量的50%～75%的药物不经过肝。有研究指出，药物阴道给药后，由于阴道附近的血管几乎均与大循环相连，所以药物吸收较快，且较多的药不经肝脏代谢。影响直肠吸收的因素1）生理因素（2）药物的理化性质①脂溶性与解离度脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关。②粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度基质对药物作用的影响一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短。吸收促进剂及表面活性剂的作用表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收，同时表面活性剂自身可以渗透细胞类质膜与类质膜的成分作用，改变其渗透性质。吸收促进剂可直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程。几种新型栓剂的介绍1.中空栓剂2.双层栓剂3.微囊栓剂4.渗透泵栓剂5.不溶性栓剂第十节膜剂膜剂（films）系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜（复合）与夹心膜等。膜剂的形状、大小和厚度等视用药部位的特点和含药量而定。一般膜剂的厚度为0.1~0.2μm,面积为1cm2的可供口服,0.5cm2的供眼用。膜剂的特点有工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其它剂型用量小；含量准确；稳定性好；吸收起效快；膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，即可制备速释膜又可制备缓释或恒释膜剂。缺点是载药量小，只适合于小剂量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。成膜材料理想的成膜材料应具有下列条件：①生理惰性，无毒、无刺激。②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适臭味。③成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性。④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速、完全释放药物。⑤来源丰富、价格便宜。常用的成膜材料有①天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等；此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其它成膜材料合用。②聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的结晶性高分子材料。国内采用的PVA有05-88和17-88等规格，平均聚合度分别为500~600和1700~1800，以“05”和“17”表示。两者醇解度均为88%±2%，以“88”表示。PVA对眼粘膜和皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小时内随大便排出。PVA载体内不分解亦无生理活性。③乙烯-醋膜剂的制备工艺（一）膜剂一般组成主药0~70%（W/W）膜材料（PVA等）30%~100%增塑剂（甘油、山梨醉等）0~20%表面活性剂（聚山梨酯80、十二烷基硫酸、豆磷脂等）1%~2%填充剂（CaCO3、SiO2、淀粉）0~20%着色剂（色素，TiO2等）0~2%（W/W）制备方法匀浆制膜法本法常用于以PVA为载体的膜剂，其工艺过程为：将成膜材料溶解于水，滤过，将主药加入，充分搅拌溶解。不溶于水的主药可以预先制成微晶或粉碎成细粉，用搅拌或研磨等方法均匀分散于浆液中，脱去气泡。小量制备时顷于平板玻璃上涂成宽厚一致的涂层，大量生产可用涂膜机（图5-11）涂膜。烘干后根据主药含量计算单剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格。流延机涂膜示意图热塑制膜法将药物细分和成膜材料如EVA颗粒相混合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜或将热融的成膜材如聚乳酸、聚乙醇酸等，在热状态下加入药物细粉，使溶入或均匀混合，在冷却过程中成膜。复合制膜法分别制成具有凹穴的底外膜带和上外膜带，另用水溶性的成膜材料（如PVA或海藻酸钠）用均浆制膜法制成含药的内膜带，剪切后置于底外膜带的凹穴中：也可用易挥发性溶剂制成含药匀浆，以间隙定量注入的方法注入底外膜带的凹穴中。以不溶性的热塑性成膜材料（如EVA）为外膜，第六章气雾剂气雾剂（Aerosol）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小于50um；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。一、气雾剂的特点气雾剂的主要优点有：①具有速效和定位作用，如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；②由于药物在容器内清洁无菌，且容器不透光、不透水，所以能增加药物的稳定性；③使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用；④可以用定量阀门准确控制剂量；但气雾剂也有以下缺点：①由于气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高；②抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；③氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。二、气雾剂的分类（一）按分散系统分类可分为溶液型、混悬型（形成烟雾状）以及乳剂型三类。（二）按医疗用途分类1．呼吸道吸入用气雾剂药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。2．皮肤和粘膜用气雾剂①皮肤用气雾剂。②粘膜用气雾剂3．空间消毒和杀虫用气雾剂（三）按相的组成分类1．二相气雾剂一般为溶液系统，是由抛射剂的气相和药物与抛射剂形成的均匀液相所组成。要求药液与抛射剂互溶，或通过潜溶剂和助溶剂同抛射剂混溶。2．三相气雾剂①药物水溶液与抛射剂乳化，液化抛射剂为分散相形成O/W型乳剂，部分气化抛射剂为一相（气、液、液），在喷射时产生稳定而持久的泡沫，故又称泡沫气雾剂。②药物水溶液或药物溶于液化抛射剂中，液化抛射剂为分散介质形成W/O型乳剂，抛射剂部分气化（气，液，液），在喷射时形成液流。③药物和附加剂以微粉混悬在抛射剂中形成固、液、气三相，即混悬型气雾剂，喷出物呈细粉状，故又称粉末气雾剂。三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后1~2min即可起平喘作用。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达3亿~4亿，总表面积可70~100m2，为体表面积的25倍。肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸的气流药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关，通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比微粒的大小较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.5~5μm范围内最适宜。《中国药典》2000年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。药物的性质吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而相对分子质量大的糖、酶、高分子化合物等，肺泡囊难于吸收。脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。延长药物在肺部滞留时间的制剂学方法延长药物在肺部滞留时间的研究包括新的化合物的寻找，增加药物的脂溶性可增加药物在肺部的沉积，或缓从肺部组织的释放，增加肺部作用效果。在制剂学方法上，如采用脂质体、复合物、微球等制剂学方法来延长药物在肺部的滞留时间，可缩短研究周期，减少经费投入，是目前国外大制药公司热衷的研究课题。第二节气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成的。抛射剂与药物一同封装在耐压容器中，器内产生压力（抛射剂气化），若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型，以及药液的粘度等。抛射剂抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。对抛射剂的要求是：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏性和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃、不易爆；无色、无臭、无味；价廉易得。1．氟氯烷烃类又称氟里昂（Freon），是气雾剂常用的抛射剂，其特点是沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，液化后密度大，无味，基本无臭，毒性较小。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂，至今仍是医用气雾剂选择抛射剂的主要对象。2．碳氢化合物作为抛射剂的主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，其物理性质见表6-4。此类抛射剂虽然稳定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工艺要求高，不宜单独应用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用。3．压缩气体类用作抛射剂的主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。耐压容器1．玻璃容器2．金属容器3．塑料容器阀门系统气雾剂的制备1．压灌法先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。2．冷灌法药液借助冷灌装置中热交换器冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。气雾剂的质量评价一、每瓶总揿次二、泄漏率取供试品12瓶，去除外包装，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直（直立）放置24小时，分别精密称定重量（w1），再在室温放置72小时（精确至30分钟），再分别精密称定重量（w2），置4~20℃冷却后，迅速在阀上面钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，在室温下干燥，分别精密称定重量（w3），按下式计算每瓶年泄漏率。平均年泄漏率应小于3.5%，并不得有1瓶大于5%。
