ｌ缶床药物治疗杂志２０１ ３年３月第１１卷第２期ＣＩｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄ＿ｃ ‘ Ｉ， ！ ！ ， ｌ ！， ． ・合理用药・ 免疫营养制剂的临床应用 管清海张长习 陈强谱 山东省滨州医学院附属医院临床营养中心 （山东滨州２５６６０３） 【摘要】随着临床营养支持治疗的不断发展，免疫营养因具有改善机体免疫功能的突出优势而 备受关注，临床应用日趋广泛。本文结合文献对各种免疫营养制剂种类、应用及临床选择进行综述。 【关键词】免疫营养；谷氨酰胺；精氨酸；ｃＩ）．３多不饱和脂肪酸 【中图分类号】Ｒ９７７．９；Ｒ９６９．３ 【文献标志码】Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—３３８４．２０１３．０２．０１０ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｇｕａｎ Ｑｉｎｇ－ｈａＬ ７ｈａｎｇ Ｃｈａｎｇ－ｘｉ，Ｃｈｅｎ Ｑｉａｎｇ－ｐｕ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ＆ｃｌｉｎｉｃａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｃｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ ｈｏｓｐｆａｌａｆｆｉｌｉａｔｅｄ幻Ｂｉｎｚｈｏｕ ｍｅｄｉｃａｌｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｉｎｚｈｏｕ ２５６６０３， Ｃｈ＃Ｔａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ，ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｗａｓ ｐａｉｄ ｔｏ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎＯｎｕｔ ｒｉｔｉＯｎ ｆｏｒ ｉｔｓ ｏｕｔｓｔａｎｄｉｎｇ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ；ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｂｅｃａｍｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｄ ｏｖｅｒｓｅａｓ ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｏｆｒｍｕｌａｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎＯｎｕｔｒ…Ｏｎ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ；ｇｌｕｔａｍｉｎｅ；ａｒｇｉｎｉｎｅ；Ｏｍｅｇａ一３ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ １９９０年Ｇｏｔｔｓｃｈｌｉｃｈ等” 报道了应用含精氨酸 １．１谷氨酰胺（ＧＩｎ）类免疫营养制剂 和０３—３多不饱和脂肪酸（‘｜）一３ ＰＵＦＡ）的免疫强 Ｇｉｎ属于半必需氨基酸，在体内合成较慢，机 化制剂治疗烧伤病人，能有效地减少病人伤口的感 体在创伤、感染、手术等应激时，对其需要量增 染、降低死亡率和缩短住院时间。研究表明在标准 加，可导致Ｇｌｎ缺乏，引起免疫功能下降、肠道细 营养配方中添加具有一些特殊营养素，如谷氨酰胺、 菌移位、全身感染等，肌肉组织加速释放Ｇｉｎ人血， 精氨酸、 一３ＰＵＦＡ、核苷酸及膳食纤维等，可在 Ｇｉｎ作为应激信号激活相关基因，发挥细胞保护及 提供能量的同时增强机体免疫功能、减轻有害或过 免疫调节作用 】。研究报道Ｇｉｎ可增强危重患者的 度的炎症反应、保护肠黏膜屏障功能完整性、促进 免疫功能，如调节细胞代谢及修复基因表达，刺激 创伤的愈合，即免疫营养（ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）［２－３］ｏ Ｔ淋巴细胞合成细胞因子，促进细胞内热休克蛋白 Ｂｅｎｇｍａｒｋ［４ 于１９９８年对有关文献进行综述，提出 表达 。 了生态免疫营养的概念，即在免疫营养治疗的基础 含Ｇｌｎ的免疫营养制剂较多，可分别应用于肠 上，添加以益生菌为主的微生态制剂以增强营养支 外营养和肠内营养。因为Ｇｉｎ的水溶性差，在水溶 持的效果，利用肠道有益菌群抑制致病菌的过度生 液、热消毒及长期储存时化学稳定性差，临床上供 长，以维护肠道微生态及肠屏障功能。 肠外营养用的Ｇｉｎ制剂是以丙氨酰一谷氨酰胺二肽 １ 免疫营养制剂的种类、作用及临床应用 的形式制备而成的，可以避免Ｇｉｎ单体水溶液的以 免疫营养制剂的种类较多，研究较多和应用较 上缺点，其成品制剂有力肽、莱美活力等。供肠内 广的是谷氨酰胺、精氨酸（Ａｒｇ）和ｃｏ一３ＰＵＦＡ类 营养用的Ｇｉｎ制剂可以制成营养组件制剂，也可以 制剂，其它还有核苷酸、膳食纤维、牛磺酸类制剂等。 作为成分添加到氨基酸型、整蛋白型和短肽型肠内 通信作者：陈强谱Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｒｃｑｐ＠２６３．ｎｅｔ ・３２・ Ｉ临床药物治疗杂志２０１ ３年３月第１１卷第２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｍａｒｃｈ ２０１３，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ ２ 营养制剂中。含Ｇｌｎ的免疫营养制剂在临床上广泛 预。Ｂｕｉｊｓ等 进行了双盲随机对照试验发现，应 应用，如围手术期、创伤和烧伤、急性胰腺炎、消 用Ａｒｇ强化的免疫营养制剂和标准肠内营养制剂治 化道肿瘤、器官移植、肝硬化、危重患者等，取 疗营养不良的头颈部癌患者，前者在远期生存率和 得了较好的治疗效果。Ｃｅｒａｎｔｏｌａ等口 通过荟萃分 肿瘤局部复发率方面优于后者。 析发现胃肠道手术患者围手术期给予含Ｇｌｎ、Ａｒｇ、 ｍ一３ＰＵＦＡ等的免疫营养制剂，能降低术后并发症 １．３ ０３．３多不饱和脂肪酸类免疫营养制剂 的发生率、降低术后感染率、缩短住院日，但对死 （Ｉ）一３ ＰＵＦＡ和（ｔ）一６ ＰＵＦＡ均属人体必需脂肪 亡率没有影响。Ｋｌｅｋ等 】通过前瞻性、随机、双 酸，后者主要来源于大豆油和菜籽油，以０亚 盲试验发现，应用Ｇｌｎ、Ａｒｇ、二十二碳六烯酸（ＤＨＡ） 油酸形式存在，具有促进炎症反应及免疫抑制的 和二十碳五烯酸（ＥＰＡ）强化的免疫营养制剂治疗 作用，与休克、感染及器官功能障碍的发生有关； 合并营养不良的胃癌或胰腺癌手术患者，较标准营 前者主要源自海洋鱼油，以。亚麻酸、ＤＨＡ和 养治疗组能缩短术后住院时间、减少感染并发症发 ＥＰＡ的形式存在，与【ｏ一６ ＰＵＦＡ作用相反，可 生率，但在器官功能及治疗耐受性方面没有差异。 增强机体抗应激及抗感染的能力。（｜）一３ ＰＵＦＡ的 Ｚｏｕ等［９ 通过动物实验发现，应用含Ｇｌｎ、Ａｒｇ的 代谢产物能竞争性抑制花生四烯酸的代谢，减轻 免疫营养制剂治疗猪重症胰腺炎，能降低其肠道通 促炎炎性介质的作用，减轻机体炎症反应。∞一３ 透性、血浆内毒素浓度，并增加回肠黏膜厚度、绒 ＰＵＦＡ能迅速进入细胞膜，影响细胞运动、受体 毛高度、隐窝深度等。Ｂｅａｌｅ等 叫通过前瞻随机对 形成、受体与配体的结合等，能从细胞水平抑 照双盲研究发现，伴脓毒症的危重患者添加Ｇｌｎ、 制细胞因子产生，并减少细胞因子释放。ｔＯ一３ Ｂ一胡萝卜素、维生素ｃ和Ｅ、硒、锌等的免疫肠 ＰＵＦＡ可通过改变信号传导的过程，控制炎症反 内营养制剂能更快恢复器官的功能。 应中相关基因的表达，调节黏附分子的表达等来 调控免疫功能［１７］０在应激状态下，∞一３ Ｐ【ＩＦＡ还 １．２精氨酸类免疫营养制剂 能减轻胰岛素抵抗、高脂血症和维持氮平衡。 Ａｒｇ广泛参与细胞代谢，能改善细胞免疫功能， 含（ｔ）一３ ＰＵＦＡ的免疫营养制剂也较多，可分 提高机体抗感染能力。还可通过刺激生长激素、胰 别应用于肠外营养和肠内营养。Ｗｉｌｈｅｌｍ等 ‘进行 岛素等分泌，促进蛋白质及胶原合成，加快创面愈 Ｍｅｔａ分析发现，术前和术后经肠内应用Ａｒｇ和（ｔ）一３ 合。Ａｒｇ能通过一氧化氮合酶催化生成一氧化氮， ＰＵＦＡ免疫营养制剂可以降低感染率和缩短住院时 引起组织血管的扩张，维持血流通畅并能调控机体 间，但对死亡率没有影响。Ｍａｒｉｋ等［】 进行了一项 免疫反应【】”。一些多中心临床研究证实，合理剂 Ｍｅｔａ分析，结果显示在伴有全身炎症反应综合征 量的Ａｒｇ能显著降低病人感染率、病死率和缩短住 （ＳＩＲＳ）、急性呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）和脓毒症 院时间［１２－１３１￣ 的ＩＣＵ住院患者中，应用含（ｔ）一３ＰＵＦＡ的免疫肠 Ａｒｇ多以成分添加到营养制剂中制成相应的免 内营养制剂能降低患者死亡率，降低继发性感染的 疫强化营养制剂，用于肠内营养。含Ａｒｇ的免疫营 发生率，缩短住院时间；而对于严重感染性休克、 养制剂也被广泛应用于围手术期患者、创伤和烧伤、 严重烧创伤患者应慎用免疫营养支持，以免造成免 急性胰腺炎、胃肠道肿瘤、器官移植、危重患者等。 疫调节系统紊乱。 Ｍｅｔａ分析表明，高危大手术患者围手术期经肠内 １．４ 膳食纤维类免疫营养制剂 补充Ａｒｇ和鱼油后能降低获得性感染、切１３并发症 膳食纤维是非淀粉类粘多糖和木质素的统称， 发生率和缩短住院时间［１４］０ Ｍａｕｓｋｏｐｆ等 荟萃分 被称为人类第七营养素，它不被小肠中的消化酶所 析发现，口服或肠内应用添加Ａｒｇ、ｔＯ一３ ＰＵＦＡ和 消化，进入结肠后可被厌氧菌酵解，产生短链脂肪 核苷酸的免疫营养制剂，能通过减少感染并发症和 酸（ＳＣＦＡ ｏ膳食纤维的主要作用：吸收及保存水分， 缩短住院时间来节省费用，使用免疫营养对接受择 稀释肠道内有害物质，促进肠蠕动；促进结肠黏膜 期胃肠癌手术的患者是一个有效的和节省成本的干 细胞的增殖，改善肠黏膜屏障功能［２０］，其酵解产 ・３３・ 临床药物治疗杂志２０１ ３年３月第１１卷第２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕ ｒｎａｌ，Ｍａｒｃｈ ２０１３，Ｖｏｌ １１，Ｎｏ．２ 生的ＳＣＦＡ是结肠黏膜细胞的主要能量来源，对维 持肠绒毛的形态及功能有重要作用；改善肠道有益 菌的繁殖环境，维持肠道微生态的平衡及稳定；调 节血脂及血糖，改善胰岛功能。有文献报道，膳食 纤维能缩短黄曲霉毒素、亚硝胺等有害物质在体内 的停留时间，起酸化消毒作用［２”。 许多肠内营养制剂都添加了不同比例的膳食纤 维，以促进胃肠蠕动减少便秘、维护肠屏障功能和 胃肠道正常菌群以及延缓血糖波动。临床常用的含 生菌的生物拮抗作用，抑制致病菌过度生长，又 能通过其中的免疫营养素提高机体的免疫功能。有 临床报道证实，生态免疫营养能减少术后感染并发 症的发生，并具有减少抗生素使用、缩短住院时间 和ＩＣＵ治疗时间的潜力［２３－２４］。 １．７其它 １．７．１ 半胱氨酸作为谷胱甘肽的前体物质参与 体内的氧化还原反应，可通过提高体内谷胱甘肽水 平，改善机体免疫功能。 １．７．２牛磺酸参与膜稳定和钙离子跨膜转运， 有正性肌力、抗心律失常及抗脂质过氧化的作用， 具有抗炎及免疫调节效应。益菲佳、益力佳、佳维 体是含牛磺酸的肠内营养制剂。 １．７．３ 维生素１．７．４微量元素功能。 膳食纤维的营养制剂有：能全力、土强、纽纤素、 瑞代、佳维体、益力佳、瑞先、瑞能、立适康纤维 多糖、立适康营养流食纤维型等。能全力、士强添 加的膳食纤维较全面，多达６种，包括低聚果糖、 菊粉、阿拉伯胶、大豆纤维、耐消化淀粉、纤维素， 可以分别作用于结直肠的不同部位。纽纤素中含的 水溶性、非水溶性膳食纤维的比例为１：ｌ，前者可 ＶｉｔＥ和ＶｉｔＣ通过防止脂质过氧化 如硒、锌、铜等，通过参与机 的作用，改善机体的免疫功能。 酵解产生ＳＣＦＡ，益于双歧杆菌生长，后者可刺激 肠蠕动防止便秘。立适康纤维多糖是含膳食纤维的 组件制剂。 １．５核苷酸类免疫营养制剂 核苷酸是组成ＤＮＡ和ＲＮＡ的基本单位，广泛 体抗氧化应激酶及蛋白质的合成，调节机体免疫 ２免疫营养制剂的临床选择 免疫营养制剂虽然有着诸多益处，但是应用不 当也会无益，甚至引起严重后果，一定要掌握好指 参与体内的诸多生化反应，如蛋白质合成及分解代 谢、磷脂的生物合成等，并在酶的活性调控及免疫 调节等方面发挥重要作用。核苷酸能刺激淋巴细胞 增生，对其正常成熟至关重要，还能增强巨噬细胞 及ＮＫ细胞的免疫功能。在创伤、手术及感染等应 征。免疫营养制剂的临床选择应注意：①输注途径 的选择尽管也有专门供静脉输注应用的免疫营养 制剂，但因肠内营养比肠外营养有着难以比拟的优 点，并已被诸多文献［２５－２９］证实，而静脉应用免疫 营养的报道较少；因此，只要肠道有功能应首选肠 激情况下，补充外源性的核苷酸，对蛋白质缺乏引 起的免疫功能缺失能起到修复作用［２２１。 １．６微生态制剂 内免疫营养制剂进行肠内输注，无法施行肠内营养 时可以考虑静脉途径输注免疫营养；②应用时机的 选择与早期肠内营养一样，肠内免疫营养也应早 期开始；有报道【３明发现对于多发创伤的患者早期 施行免疫营养，最好在伤后＜７２ｈ进行，这样可避 免早期的过度炎症反应；③剂量的选择应用免疫 微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元。益 生菌是指给予一定数量的、能对宿主健康产生有 益作用的活的微生物。比如含乳酸菌和双歧杆菌 的各种活菌制剂，其能维持肠黏膜的生物屏障功 能。益生元是指既能选择性刺激宿主肠道内的一 种或几种有益菌活性或生长繁殖，又不能被宿主 营养制剂需要达到最低限量，才能发挥其免疫调节 作用，但是应用过量会带来不良后果，具体应用多 大剂量合适尚需进一步研究验证；剂量过低可导致 为影响免疫营养治疗效果的主要因素之一Ｉ３ ；若 体一氧化氮升高，引起免疫调节系统紊乱，造成不 所消化和吸收的成分。合生元是益生菌和益生元 免疫营养治疗无效，不能达到免疫调节的作用，此 制成的复合制剂。微生态制剂能改善肠道微生态 需联合应用免疫营养，使二者形成优势互补，故 被称为生态免疫营养。生态免疫营养既能利用益 ・和肠功能，但增强机体免疫功能的能力有限，常 应用过量的Ａｒｇ，尤其是对于重症患者，会导致机 良的后果；④疾病的严重程度也是影响免疫营 ３４・ 临床药物治疗杂志２０１３年３月第１１卷第２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍａｒｃｈ ２０１３，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．２ 养选择的一个重要因素；对于病情不严重的患者施 行免疫营养可获益，对于重症患者尤其是伴有严重 ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ ｌ Ｊ Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１９９８，１４（７—８）：５６３—５７２． １ ５ Ｊ Ｓａｎｔｏｒａ Ｒ，Ｋｏｚａｒ ＲＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｎｕｔｒｉｅｎｔｓ 脓毒症、严重休克、多器官功能不全者施行免疫 营养，会加重病情，使死亡率上升；有报道Ｉ３ 发 现，重症患者应用含Ａｒｇ的免疫营养制剂后，既不 ｌ Ｊ Ｊ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，２０１０，１６１（２）：２８８－２９４． １ ６ Ｊ Ｇｏｎｚａｌｅｓ Ｓ，Ｐｏｌｉｚｉｏ ＡＨ，Ｅｒａｒｉｏ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｂａｌｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ［Ｊ Ｊ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００５，１ １（２３）：３５３３—３５３８． １ ７ Ｊ Ｃｅｒａｎｔｏｌａ Ｙ，Ｈ ｎ ｂｎｅｒ Ｍ，Ｇｒａｓｓ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ 能降低感染的发生率，也不能降低病死率，甚至使 病死率升高。Ｆｕｊｉｔａｎｉ等口 报道对营养状况良好的 择期全胃切除的胃癌患者术前分别施行为期５ｄ的 免疫营养治疗和常规营养治疗，发现免疫营养治疗 ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ』．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，２０１ １，９８（１１：３７－４８． １ ８ Ｊ Ｋｌｅｋ Ｓ，Ｓｉｅｒｚｅｇａ Ｍ，Ｓｚｙｂｉｎｓｋｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎ０ｍ０ｄｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｎｏｕｒｉｓｈｅｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ—ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，＋６ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｌ Ｊ Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２０１ １， ３０ｆ３１：２８２—２８８． 组在早期临床治疗效果或改善全身急性炎性反应方 面没有明显优势；⑤联合应用的选择因为Ｇｌｎ、 Ａｒｇ、（１）一３ＰＵＦＡ等免疫营养素的作用机制各不相 １ ９ ｊ Ｚｏｕ ＸＰ，Ｃｈｅｎ Ｍ，Ｗｅｔ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎｔｅｒａ１ ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｇｕｔ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｉｇｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＰＥＮ Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ，２０１０，３４（５）：５５４—５６６． 同，从理论上讲，联合应用的效果应该优于单独使 用，但是应该合理组合，其剂量应达到最低治疗 １ １Ｏ Ｊ Ｂｅａｌｅ ＲＪ，Ｓｈｅｒｒｙ Ｔ，Ｌｅｔ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｅｎｔｅｒａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｋｅｙ ｐｈａｒｍａｃ０ｎｕｔ ｒｊｅｎｔｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｏｒｇａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ：ｏｕｔｃｏｍｅ 限量。Ｚｈａｎｇ等ｐ 对围手术期进行免疫营养治疗 的胃肠道癌症患者荟萃分析发现，Ａｒｇ、【０—３ＰＵＦＡ 联合ＲＮＡ或ＧＩｎ进行围手术期免疫营养是安全的， 并能有效降低术后感染率、减少非感染性并发症及 缩短住院时间。 ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｌ Ｊ Ｊ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００８，３６（１）：１３１—１４４． １ １ １ Ｊ Ｌｕｉｋｉｎｇ ＹＣ，Ｅｎｇｅｌｅｎ ＭＰ，Ｄｅｕｔｚ ＮＥ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅａｈｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ，２０１０，１３（１）：９７－１０４． 为了更好的指导免疫营养制剂在临床的使用， 加拿大、美国及欧洲分别在循证医学基础上，对择 期手术、严重创伤或烧伤、脓毒症、急性肺损伤或 ＡＲＤＳ等不同患病人群，在ＧＩｎ、Ａｒｇ、ｏ３—３ＰＵＦＡ 及抗氧化剂等免疫营养素的选择中给出了不同级别 的推荐意见ｐ 。 ［１２］Ｍａｒｉｎ ＥＢ，Ｌｏｒｅｎａ ＲＯ，Ｌｉａｎａ ＳＬ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｎｔｃｒａｌ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｓｕｐｐ１ｅｍｅｎｔａｔｉ０ｎ ｉｎ ｂｕｒｎｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００６，２２（４）： ７０５－７１２ ［１３］ Ｃｅｃｉｌｅ Ｌ，Ｚａｚｚｏ ＪＦ，Ｅｒｉｃ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｄ ｆａｎ ａｒｇｉｎｉｎｅ—ｒｉｃｈ ｉｍｍｕｎｅ－ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｄｉｅｔ—Ａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ 总之，免疫营养主要指肠内免疫营养，既能改 善机体的营养状况，又能增强机体免疫功能，减轻 机体过度炎症反应，其临床应用日趋广泛，临床应 用价值已得到肯定。但其在重症胰腺炎和危重患者 ｌ Ｊ Ｊ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００９，ｔ３７（２）：５０１—５０９． Ｍａｒｉｋ ＰＥ，Ｚａｌｏｇａ ＧＰ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｓｕｒｇｉｃａｌ ［１４］ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｌ Ｊ］． ＪＰＥＮ Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ，２０１０，３４（４）：３７８－３８６． 的应用中还存在争议，也有许多问题有待进一步研 究，如免疫营养治疗的最佳时机、各种免疫营养素 的组合和剂量、微生态制剂的选择等。 【参考文献】 ［１］Ｇｏｔｔｓｃｈｌｉｃｈ ＭＭ，Ｊｅｎｋ ｉｎｓ Ｍ，Ｗａｒｄｅｎ ＧＤ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｅｎｔｅｒａｌ ｄｉｅｔａｒｙ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｏｎ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ［１５］ Ｍａｕｓｋｏｐｆ ＪＡ，Ｃａｎｄｒｉｌｌｉ ＳＤ，Ｃｈｅｖｒｏｕ—Ｓ６ｖｅｒａｅ Ｈ，ｅｔ ａ１． １ｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｃｏｓｔｓ ｌ Ｊ Ｊ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｅｏｌ，２０１２，１Ｏ（１）：１３６． ［１６］ Ｂｕｉｊｓ Ｎ，ｖａｎ Ｂｏｋｈｏｒｓｔ－ｄｅ ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｃｈｕｅｒｅｎ ＭＡ，Ｌａｎｇｉｕｓ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ—ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｎｏｕｒｉｓｈｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ［Ｊ］．Ａｍ ＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，２０１０，９２（５）：１１５１—１１５６． Ｓａｎｔｏｒａ Ｒ，Ｋｏｚａｒ ＲＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃ０ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ［１７］ ｉｎ ｂｕｒｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ，１９９０，１４（３）： ２２５－２３６． ［Ｊ］．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，２０１０，１６１（２）：２８８－２９４． Ｗｉｌｈｅｌｍ ＳＭ，Ｋａｌｅ—Ｐｒａｄｈａｎ ＰＢ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｇｉｎｉｎｅ ａｎｄ ［１８］ ｏｍｅｇａ－３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｄｅｒ ＰＣ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［２］ Ｃａｌｌ Ｊ』．Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ，２００７，９８（ｓ１）：１３３—１３９． Ｓａｎｔｏｒａ Ｒ，Ｋｏｚａｒ ＲＡ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃ０ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ［３］ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１０，３（４）：４５９－４６９． 【Ｊ Ｊ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ，２０１０，１６１（２）：２８８—２９４． Ｂｅｎｇｍａｒｋ Ｓ．Ｅｃｏｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：ａ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ［４］ ・３５・ 临床药物治疗杂志２０１ ３年３月第１１卷第２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａ１．Ｍａｒｃｈ ２０１３，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．２ 【１９］Ｍａｒｉｋ ＰＥ，Ｚａｌｏｇａ ＧＰ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００８，３４（１ １）：１９８０—１９９０． ［２７］傅廷亮，郑步峰．肠内营养与肠黏膜屏障的保护［Ｊ］．山东 医药，２００８，４８（３ １）：１０５． ［２８］陈强谱，黄椠．手术、创伤后的早期肠内营养［Ｊ］．山东医 药，２００８，４８（３１）：１０４． ［２９］黎介寿．临床营养支持的发展趋势［Ｊ］．肠外与肠内营养， ２０１０，１７（１）：１－４． ［２０］Ｒｏｍｅｏ Ｊ，Ｎｏｖａ Ｅ，Ｗｈｒｎｂｅｒｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｉｂｒｅｓ，ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｉｆｅ－ｓｔａｇｅｓ［Ｊ］． Ｎｕｔｒ Ｈｏｓｐ，２０１０，２５（３）：３４１—３４９． ［２１］Ｓｔｕｒｔｚｅｌ Ｂ，Ｍｉｋｕｌｉｔｓ Ｃ，Ｇｉｓｉｎｇｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆｆｉｂｅｒ ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ｌａｘａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｇｅｒｉａｔｉｃ ｈｏｓｐｉｒｔａｌ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｗｅｌｌｂｅｉｎｇ ［３０］Ｂ’Ｗｅｉｍａｎｎ Ａ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕａｕｍａ ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ，２００２，８７（Ｓｕｐｐ１）：１３３－１３４． ［３１］Ｍｃｃｏｗｅｎ ＫＣ，Ｂｉｓｔｒｉａｎ ＢＲ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｐｒｏｂｌｅｍａｔｉｃ ｏｒ ｐｒｏｂｌｅｍ ｓｏｌｖｉｎｇ ｌ Ｊ Ｊ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，２００３，７７（４）：７６４－７７０． １ ３２ Ｊ Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ Ｇ，Ｉａｐｉｃｈｉｎｏ Ｇ，Ｒａｄｒｉｚｚａｎｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｅｎｔｅｒａｌ ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｓｅｐｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａｎ ｏｆ ｓｅｎｉｏｒｓ ｌ Ｊ ｊ．Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ，２００９，１３（２）：１３６－１３９． １ ２２ ｊ Ｓａｌｖａｔｏｒｅ Ｓ，Ｈａｕｓｅｒ Ｂ，Ｖａｎｄｅｎｐｌａｓ Ｙ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｆｅｅｄｉｎｇ ｌ Ｊ Ｊ．Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｕｔｒ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｓｅｒ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｒｏｇｒａｍ， ２００７，５９（１）：１ １５－１２６． １ ２３ Ｊ Ｒａｙｅｓ Ｎ，Ｓｅｅｈｏｆｅｒ Ｄ，Ｔｈｅｒｕｖａｔｈ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ ｏｎ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ａｆｔｅｒ ｐｙｌｏｒｕｓ－ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｉｎｔｅｒｉｎａ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｌ Ｊ ｊ． Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００３，２９（６）：８３４—８４０． ［３３］Ｆｕｊｉｔａｎｉ Ｋ，Ｔｓｕｊｉｎａｋａ Ｔ，Ｆｕｊｉｔａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉａｌｒ ｏｆ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｅｎｔｅｒａｌ ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００７，２４６（１）：３６－４１． １ ２４］Ｏ１ ６ ｈ Ａ，Ｂｅｌ ｄ ｇｙｉ Ｔ，Ｐ ６ｔ ６ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ： ｔｏｔａｌ ｇａｓｔｒｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｌ Ｊ Ｊ．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，２０１２，９９（５）： ６２１—６２９． ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｈｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ！ｏｇｙ，２００７，５４（７４１：５９０－５９４． １ ３４ ｊ Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｇｕ Ｙ，Ｇｕｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ［２５］陈强谱，邢月利，欧琨，等．早期肠内营养对胃肠癌患者术 后Ｔ淋巴细胞亚群的影响［Ｊ］．癌症，２００１，２０（３）：２９４—２９７． ［２６］陈强谱．１临床肠内营养［Ｍ］．北京：人民卫生出版社， １９９８：１ ８０－１９０． ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌｓ［Ｊ］．Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，２１（２）：ｅ８７－ｅ９５． １ ３５ ｊ Ｍｉｚｏｃｋ ＢＡ．Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｉｌｌｎｅｓｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］． Ｎｕｔｉｔｒｉｏｎ，２０１０，２６（７—８）：７０１—７０７． ．（上接第１７页） ｌ ４ Ｊ Ａｄｖａｎｉ Ａ，Ｇｉｌｂｅａ ＲＥ．Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｌ Ｊ Ｊ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏ，２０１２，３２（２）：１９９－２０７． １ ５ Ｊ Ｐａｓｓａｍ ＦＨ，Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｂ，Ｍｉｒａｒａｂｓｈａｈｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈ０ｐｈｙｓｉ０ｌ。ｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｐｈ０ｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｉｃａｔｉｆｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ ２ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｉ ｉｒｓｋ ｉｎ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ［Ｊ］．Ｄｉａｂ Ｖａｓｃ Ｄｉｓ Ｒｅｓ，２００８，５（４）： ３ １９－３３５． ［９］Ｆｌｙｖｂｊｅｒｇ Ａ，Ｄａｇｎａｅｓ－Ｈａｎｓｅｎ Ｆ，Ｄｅ Ｖｒｉｅｓｅ ＡＳ，ｅｔ １．Ａｍｅｌａｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｒｅｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ ｂｙ ａ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１（１ ｏ）：３０９０－３０９４． Ｉ Ｊ ｊ．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１ １，９（Ｓｕｐｐ１．１）：２７５－２８２． １ ６ ｊ Ｙｕ Ｐ，Ｐａｓｓａｍ ＦＨ，Ｙｕ ＤＭ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔａ２一ｇｌｙｃ０ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｔｓ ａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ ［１０］Ｎａｋａｇａｗａ Ｔ，Ｓａｔｏ Ｗ，Ｇｌｕｓｈａｋｏｖａ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ ａｄｖａｎｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００７，１８（２）：５３９—５５０． １ １ １ Ｊ Ｓａｎ Ｍａｒｔ ｉ ｎ Ｒ，Ｖａｌｌａｄａｒｅｓ Ｄ，Ｒｃａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｄｏ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆｆｅｒ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｌ Ｊ ｊ．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００８，６（７）：１２１５—１２２３． １ ７ Ｊ Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ Ｂ，Ｍｉｒａｒａｂｓｈａｈｉ Ｐ，Ｋｒｉｌｉｓ ＳＡ．Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｅｔａ２一ｇｌｙｃ叩ｒ０ｔｅｉｎ Ｉ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ，２０１ １，１３（１）：９０－９５． １ ８ Ｊ Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ，Ｓａｃｋｓ ＦＭ，Ｈｅｒｍａｎｓ ＭＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ：ａ ｃａｌ】ｔ０ ａｃｔｉ０ｎ ｔｏ ｒｅｄＩ】ｃｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｖａｓｃｕｌｒ ａｌ Ｊ Ｊ．Ｃｕｒｒ Ｖａｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，７（４）：４５０—４５９． １ １２ Ｊ Ｔｕｆｒｏ Ａ，Ｖｅｒｏｎ Ｄ．ＶＥＧＦ ａｎｄ ｐｏｄｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｌ Ｊ ｊ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１２，３２（４）：３８５－３９３． ・３６・
