终稿来曲唑与克罗米芬促排卵治疗PCOS科研研究(李媛修改后)4.1

随机对照研究*

朱华 牛爱菊**

（山东省桓台县妇幼保健院,桓台2500）

摘要 目的：比较来曲唑和克罗米芬对多囊卵巢综合征患者（PCOS）促排卵治疗的效果和妊娠结局。方法：选取拟行促排卵治疗的PCOS患者136例，随机分为来曲唑组(LE)68例和克罗米芬组(CC)68例。HCG注射日观察平均直径14-18mm的卵泡数、平均直径≥18mm的卵泡数、子宫内膜厚度和血清E2水平；比较两组HMG用量、促排卵时间、排卵率、临床妊娠率、流产率、畸形率及卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率。结果：LE组HCG日注射日平均直径14-18mm卵泡数、E2水平显著低于CC组，子宫内膜厚度及单卵泡排卵率显著高于CC组（P<0.05）；LE组HCG日注射日平均直径≥18 mm卵泡数略低于CC组，但差异不显著（P>0.05）；CC组OHSS发生率为7.4%，LE组无OHSS发生，两组相比差异有统计学意义（P<0.05）；LE组临床妊娠率略高于CC组，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：来曲唑用于治疗多囊卵巢综合征引起的无排卵性不孕，单卵泡排卵率和临床妊娠率良好，临床应用前景较好，有可能成为新一代一线促排卵药物。

关键词 来曲唑；克罗米芬；PCOS；促排卵 中图分类号：R977.1+5

Prospective research on the results of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction in PCOS patients.Zhu Hua,Niu Aiju * .Shandong Huantai Maternal and Child Health Hospital, Huantai 2500 Abstract Objective:To compare the effects of ovulation and pregnancy outcomes of letrozole and clomiphene citrate in the patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Method:The 136 PCOS patients who performed oocyte induction were divided into two groups randomly, the letrozole group (LE, 68 cases) and the clomiphene citrate group (CC, 68 cases). The number of follicles 14-18mm in diameter, the average number of follicles ≥ 18mm in diameter, endometrial thickness and serum E2 levels were compared on the day of HCG injection.The HMG dosage, duration of ovulation, ovulation rate, clinical pregnancy rate, abortion rate, malformation rate and ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) incidence were also compared. Results:The number of follicles 14-18mm in diameter and E2 levels was significantly lower in LE group than that in CC group (P<0.05). The endometrial thickness and single follicle ovulation rate were significantly higher in LE group than that in CC group. The number of follicles ≥ 18 mm diameter in LE group was slightly lower than the CC group. OHSS incidence in CC group was 7.4%, but there was no OHSS in LE group (P<0.05). The pregnancy rate in LE group was a little higher than the CC group, but not significant (P>0.05). Conclusion:Letrozole can induce single follicle ovulation in PCOS patients whereas avoid OHSS occur. It may be the next first-line ovulation induction drugs. Key words Letrozole; Clomiphene citrate; PCOS; Ovulation

*山东省淄博市科技局发展项目（NO：淄科成鉴字[2011]第107号）

**通讯作者 Email:najysok@126.com

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多囊卵巢综合征(PCOS)是妇女无排卵性不孕的主要原因之一，成功诱导排卵可使大部分患者获得妊娠。克罗米芬（CC）是临床常用的促排卵药物，常作为PCOS的一线促排卵药物诱发排卵，但其抗雌激素作用致排卵率高、临床妊娠率低，并且约20%~25%的患者对克罗米芬无反应[1]，对这部分患者既往常采用二线促排卵药物如尿促性素(HMG)。然而HMG可促进PCOS患者多个卵泡发育，增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)和多胎妊娠的风险。近年来，研究认为，治疗雌激素依赖性疾病的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(LE)可用于促进不孕患者卵泡发育和排卵，同时减少促排卵的并发症，临床效果良好。有关PCOS患者的促排卵治疗，国内外有各种促排卵方案，但各有利弊。本研究对就诊于我院不孕门诊的PCOS患者进行了前瞻性随机对照研究，比较了LE和CC的促排卵治疗作用及妊娠结局。 1 资料与方法

1．1患者来源与分组 选择2009年1月至2011年1月就诊于我院不孕门诊拟行促排卵治疗的PCOS患者。PCOS的诊断依据鹿特丹的诊断标准[2]：①稀发排卵和/或无排卵；②高雄激素临床特征和（或）生化指标：多毛、痤疮、肥胖或睾酮升高，具备任何一条，可诊断高雄激素血症；③超声显示，卵巢呈多囊样,单侧卵巢中直径为2~9mm的卵泡数＞12 个，卵巢体积＞10ml。此3项中符合任何2项，并排除其他引起高雄激素血症的疾病，即可诊断。对于胰岛素抵抗的患者先服用达英-35及二甲双胍预处理3个月后纳入研究组，高雄激素血症及高泌乳素血症的患者应用药物治疗使雄激素或泌乳素维持正常水平后纳入研究组；体重指数≤26；年龄≤35岁；不孕年限≥1年；经子宫输卵管造影(HSG)证实双侧输卵管通畅；超声检查或宫腔镜证实无子宫因素不孕；3个月内未用任何促排卵治疗；男方精液常规检查正常。征得患者同意后，随机纳入两组，共计136例。组I：LE促排卵组(n=68)；组II:CC促排卵组(n=68)。患者均完成该周期促排卵治疗。

1.2 治疗方法 LE组在月经第3～7天给予来曲唑(LE；商品名：芙瑞；江苏恒瑞医药,规格2.5 mg/片) 5mg/d口服，连续用5天，同时于月经第8天加用HMG 75IU每日肌注一次，直至HCG注射日；CC组在月经第3～7天给予克罗米芬胶囊（CC；上海衡山药业，规格50mg/粒）100mg/d口服，连续用5天，同时于月经第8天加用HMG 75IU每日肌注一次，直至HCG注射日。阴道超声监测卵泡发育情况和子宫内膜情况，记录HCG注射日平均直径14-18mm卵泡数、平均直径≥18mm卵泡数、子宫内膜厚度及形态。当至少有1个成熟卵泡的平均直径≥18mm时，HCG 5 000-10 000IU肌肉注射诱发排卵。于HCG注射日测定血清E2水平。超声检测排卵后给予口服黄体酮胶丸200mg/d，连续用14天。排卵后14天查血HCG，如数值≥20IU/L提示生化妊娠；35天超声检查宫腔内有胎心搏动确诊临床妊娠。

1.3 统计学处理 应用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，采用X2检验及t检验，P2.1 患者的基本情况 LE组和CC组患者的年龄、不孕年限、体重指数、基础性激素水平差异均无统计学意义(P>O.05)。见表1。

表1 患者的基本情况比较

年龄

组别

n

（岁） 29.3±3.7 29.6±3.6

不孕年限 （年）

体重指数

FSH（IU/L）

23.5±2.2

6.8±2.4

23.1±2.5

6.2±1.6

LH（IU/L）

基础内分泌

E2(pg/ml)

P(ng/ml)

T0(ng/ml)

PRL(ng/ml)

LE组 CC组

68 68

4.0±2.0 3.7±1.8

6.2±1.8 6.4±1.6

±12 46±14

1.2±0.3 1.3±0.5

0.6±0.1 10.4±2.1 0.5±0.2

12.1±1.8

2

2.2 促排卵的临床疗效 在促排卵治疗中，HCG注射日LE组血清E2水平显著低于CC组(P0.05)。LE组妊娠率(48.5% )略高于CC组(36.8% )，但无统计学意义(P>0.05)。LE组无OHSS发生，CC组中有4例出现轻度OHSS，1例出现中度OHSS，有统计学意义(P<0.05)。流产率和畸形率两组无显著性差异。见表2。

表2 LE与CC诱发排卵效果的比较

组别

n

HCG日子宫内膜厚度

（mm）

临床妊娠（率）

n （%）

畸形率 n(%) 0

HCG日14-18mm卵泡数

（个）

HCG日≥18mm卵泡

数

（个）

HMG用量

HCG日E2

水平

排卵（率）

OHSS发生（率）

n （%）

流产率 n(%) 2(6.1)

LE组

(例) （75IU/支） （pg/ml） n（%）

68 9.8±1.4 2.6±1.8 1.9±1.1 7.6±2.2

246.4±.2 3.2±74.6*

56（82.4） 33（48.5） 0

CC组 68 7.4±1.1* 4.6±1.4* 2.4±1.6 9.4±2.8* 45（66.2）* 25（36.8） 5（7.4）* 3(12.0) 1(4.5)

* P＜0.05 vs LE组

注： 排卵率计算方法：LE组68例促排卵治疗后有排卵者56例，56/68得出率为82.4%，同样CC组68例促排卵治疗后有排卵者45例，45/68得出率为66.2%。（注：此研究只统计促排卵之后有排卵人数，未计算周期排卵率） 临床妊娠率计算方法：LE组68例促排卵治疗后临床妊娠33例，33/68得出率为48.5%，同样CC组68例促排卵治疗后临床妊娠25例，25/68得出率为36.8%。

OHSS发生率计算：LE组68例促排卵治疗后无OHSS发生，CC组68例促排卵治疗后有4例出现轻度OHSS，1例出现中度OHSS，5/68得出率为7.4%。

流产率计算方法：LE组68例促排卵治疗后有33例临床妊娠，其中有2例胚胎停止发育，2/33得出率为6.1%； 同样CC组68例促排卵治疗后有25例临床妊娠，3/25得出率为12.0%。

畸形率计算方法：LE组68例促排卵治疗后有33例临床妊娠，31例顺利分娩，无1例畸形儿发生；同样CC组68例促排卵治疗后有25例临床妊娠，22例顺利分娩，1/22得出率为4.5%。

3 讨论

PCOS是以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱症候群,是临床上最常见的内分泌疾病，具有高度异质性，临床表现多样化。PCOS患者因长期无排卵而引起不孕，因此促排卵治疗是重要治疗手段。研究发现，来曲唑是有效的促排卵药物，其排卵率高，倾向于单卵泡发育，可有效避免CC及HMG促排卵治疗中子宫内膜变薄、宫颈粘液粘稠、多胎妊娠、OHSS发生等弊端，具有极大优越性。

3.1 两种药物的作用机制 CC通过抑制雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，增加FSH和LH的释放频率，促进卵泡生长发育的同时导致了HCG注射日的E2超生理水平及过早出现的LH峰，子宫内膜与卵泡的发育不同步，影响妊娠率[3]。

LE是第三代芳香化酶抑制剂，近年来开始应用于促排卵。其作用特点：通过降低外周雌激素，从而解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈，使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡生长发育；阻止雄激素转化为雌激素，从而使卵巢局部的雄激素短暂蓄积致浓度升高，而这又能刺激胰岛素样生长因子及其他内分泌和旁分泌因子，协同FSH促进卵泡发育[4]。

3.2 LE能减少HMG用量，降低OHSS发生率 LE外周作用通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，而雄激素可增加卵泡FSH受体的表达,雄激素通过

3

放大FSH的作用直接促进卵泡的发育和雌激素的合成[5]。其次，卵巢内雄激素增加刺激了胰岛素样生长因子1（IGF-1）以及内分泌、旁分泌因子与FSH协同作用从而促进卵泡发育和排卵，但它对下丘脑雌激素受体无抑制作用，当卵泡发育雌激素增加后，可引起正常的负反馈，避免FSH持续升高，减少

[6，7]

了多卵泡发育及OHSS的发生。本研究LE组无OHSS发生，CC组OHSS发生率为7.3%，有显著性差异。 3.3 LE对子宫内膜的影响 LE通过抑制雌激素合成，使雌激素水平降低，抑制雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，从而在卵泡早期能刺激FSH释放，促进卵泡发育和排卵。LE能降低体内雌激素水平，但不与雌激素受体相结合，并且其半衰期短，到卵泡发育后期，其降低雌激素水平的作用明显减弱，使得卵泡发育后期以及排卵后黄体期所产生的雌激素能够作用于子宫内膜，为精子穿行、受精卵着床

[8]

提供了较为合适的内环境，从而有利于妊娠。

3.4 LE促排卵治疗的妊娠结局 LE具有较短半衰期（t1/2=48h）和活化血管内膜作用，可以避免半衰期较长的CC（t1/2=5~7天）抗雌激素样作用对子宫内膜影响，克服了子宫内膜与卵泡发育不同步的缺点，使子宫内膜具有较好的容受性，从而有利于妊娠[9]。本研究显示,LE组临床妊娠率高于CC组，LE组流产率、畸形率低于CC组，但均无统计学意义，可能与样本数小有关，还有待于大样本研究。

综上所述，LE是有效的促排卵药物，有类似CC的促排卵作用。对PCOS患者选择LE促排卵，可提高单卵泡排卵率，减少HMG用量，降低OHSS的发生，是一种安全、有效的促排卵药物。研究发现，LE能促进克罗米芬抵抗PCOS患者的卵泡发育，特别指出对乳腺癌患者LE也是一种安全可行的促排卵药物。当然，对促排卵后所生育后代有无远期影响，还有待于临床进一步研究。

参 考 文 献

1. Rahmani E,Ahmadi S,Motamed N,et al.Dosage optimization for letrozole treatment in

clomiphene-resistant patients with polycystic ovary syndrome: a prospective interventional study［J］. Obstet Gynecol Int,2012;2012:758508 (ahead of Epub).

2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic

criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

3. 李莉，章汉旺. 芳香酶抑制剂-来曲唑促排卵作用的研究进展[J]. 生殖与避孕,2006,26(8):486-490. 4. 朱桂金，徐蓓. PCOS患者诱发排卵的方案[J]. 实用妇产科杂志,2007，23(3):131-134.

5. Abu Hashim H, Shokeir T, Badawy A.Letrozole versus combined metformin and clomiphene citrate for

ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial［J］. Fertil Steril，2010;94(4):1405-1409.

6. Montville CP, Khabbaz M, Aubuchon M, et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases

clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction［J］. Fertil Steril, 2010,94(2): 678-683

7. 李予. 来曲唑、他莫昔芬和氯米芬治疗多囊卵巢综合征不孕疗效比较 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2011,27

（8）:606-608.

8. Wallace KL, Johnson V, Sopelak V, et al. Clomiphene citrate versus letrozole: molecular analysis

of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome［J］. Fertil Steril,2011;96(4):1051-1056. 9. Montville CP, Khabbaz M, Aubuchon M,et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases

clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction［J］. Fertil Steril, 2010;94(2):678-683.

第一作者：朱华，女， 1967年12月 副主任医师 工作单位：山东省桓台县妇幼保健院 主要研究方向：妇科内分泌

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