２０１５年第２３卷 第７期，６５７—６５９ 合成化学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２３，２０１５ Ｎｏ．７，６５７—６５９ ・制药技术・ 维格列汀的合成工艺改进 陈仁杰ｈ，朱雄 ，贾本立ｈ，袁铎ｈ，王亚楼ｈ （１．中国药科大学ａ．药学院；ｂ．医药化工研究所，江苏南京２１０００９） 摘要：Ｌ－脯氨酸经（Ｓｏｃ） ０保护氨基后，在氯甲酸乙酯的作用下与氨水反应生成酰胺，再脱保护基制得Ｌ．脯氨 酰胺盐酸盐（４）；４与氯乙酰氯酰化得（Ｓ）一Ｎ－氯乙酰基＿２一氨甲酰基吡咯烷（５）；５经三氯氧磷脱水得（．ｓ）一Ⅳ＿氯 乙酰基－２一氰基吡咯烷（６）；６与３一氨基－１一金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀（１）粗品。粗品与盐酸成 盐后再游离制得高纯度（９９．７％）的１，总收率３５．５％，其结构经 Ｈ ＮＭＲ和ＥＳＩ．ＭＳ确证。 关键词：维格列汀；Ｌ－・脯氨酸；药物合成；工艺改进 文献标识码：Ａ Ｄ ＰｑＯＩ：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｉｓｃ．１００５—１５１１．２０１５．０７．０６５７ 中图分类号：０６２３．６２６；Ｒ９１４．５ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＶｉｌｄａｇｌＬｉｐｔｉｎ ＣＨＥＮ Ｒｅｎ－ｊｉｅｈ， ＺＨＵ Ｘｉｏｎｇ ， ＪＩＡ Ｂｅｎ．．１ｉｈ， ＹＵＡＮ Ｄｕｏｈ， ＷＡＮＧ Ｙａ．４ｏｕｈ （ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｆ ｏＰｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １．Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌ－ＰｍｌｉｎａｍＭｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（４）ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ—ｐｒｏｌｉｎｅ ｗｉｔｈ（Ｂｏｃ）２ Ｏ， ｔｈｅｎ ｒｅａｃｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｈｅ ｐｒｅｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ ａｎｄ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．（Ｓ）－ １－（ｃｈｌｏｒｏａｅｅｔｙ１）－￣２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｅａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（６）ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ４ ｗｉｔｈ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ ｃＭｏ－ ｒｉｄｅ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏ￣ｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ（１）ｉｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ３５．５％ａｎｄ ｐｕｒｉｔｙ ｏｆ ９９．７％ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ６ ｗｉｔｈ ３－ａｍｉｎｏ－１－ａｄａｍａｎｔａｎｏ１．ｔｈｅｎ ｒｅａｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｇｉｖｅ １・ＨＣ１ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：￣ｇｌｉｐｔｉｎ；Ｌ－－ｐｒｏｌｉｎｅ；ｄｒｕｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ 维格列汀【１一｛［（３一羟基一１一金刚烷基）氨基］ 乙酰基｝－２一氰基－５．四氢吡咯烷（１）】是诺华制药 公司开发的一种口服给药的二肽基肽酶一ＩＶ抑制 剂，能提高ＧＬＰ一１的水平以及届．细胞对葡萄糖的 敏感性，增强葡萄糖依赖的胰岛素的释放 －２］。１ 于２０１１年８月正式在中国上市。该药以其独特 的结构优势和应用前景为Ⅱ型糖尿病的治疗提供 了新选择。 基碳酰亚胺）的缩合下，与碳酸氢铵反应制得 （．ｓ）－Ｊ『＼，一氯乙酰基－２－氨甲酰基吡咯烷（５）；５经三 氟乙酸酐（Ｔ￣ＡＡ）脱水得（Ｊｓ）一Ⅳ－氯乙酰基－２一氰基 吡咯烷（６）；６与３．羟基金刚烷胺反应合成了 １ 。该路线用ＤＣＣ为脱水剂，反应后生成的 ＤＣＵ难以除去，影响纯度，产率也不高。（２）以Ｌ一 脯氨酰胺为原料，与氯乙酰氯乙酰化后，ＴＦＡＡ脱 水，再与３一氨基一１一金刚烷醇反应合成１＿４ Ｊ。该路 线所用原料Ｌ一脯氨酰胺价格较贵。 目前１的合成路线主要两条：（１）以Ｌ一脯氨 酸为原料，与氯乙酰氯乙酰化后，在ＤＣＣ（二环己 收稿日期：２０１４－０９－０３；修订日期：２０１５－０４－０６ 作者简介：陈仁杰（１９８９一），男，汉族，山东潍坊人，硕士研究生，主要从事药物的合成与工艺研究。Ｅ－．ｍａｉｌ：１０２０８６０１７７＠１６３．ｃｏｎｒ 通信联系人：王亚楼，副教授，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇ＿ｙａｌｏｕ＠ｔｏｍ．ｃｏｒｎ 合成化学 Ｖｏ１．２３，２０１５ ＨＨＯ，Ｃ／ｏ ｏ 。 ＨＯ，Ｃ／Ｈ，ＮＯＣ／ ０ １．４．ｄｉｏｘａｎｅ ＨＣｌ Ｈ・ＣＩ Ｈ Ｎ０ 面＼． ／Ｉ ｌ＿ ＝ＴＨＨ ２ ＦＵ ｌ Ｈ・Ｈ。ＮＯＣ／ ｃ Ｈ，ＮＯＣ／ 詈ｃ ＮＣ／ Ｒ Ｒ＝ ＮＣ／ …ｃ － Ｓｃｈｅｍｅ１ 本文综合两条件路线的优点，以价廉易得的 Ｌ－脯氨酸为原料，通过二碳酸二叔丁酯［（Ｂｏｃ） Ｏ］ 保护氨基，在氯甲酸乙酯的催化下与氨水反应成酰 胺，再脱保护制得Ｌ一脯氨酰胺盐酸盐（４）Ｅ５－６］，３ 步反应的总收率达９４．４％。对于６的合成，将昂贵 的ＴＦＡＡ换成ＰＯＣＩ，作为脱水剂，收率与ＴＦＡＡ相 当，但ＰＯＣ１ 价格便宜。对于１的合成，先在３５℃ 反应１．５ ｈ，然后再回流６ ｈ，收率７７．７％。 １实验部分 １．１ 仪器与试剂 （ｍ，２Ｈ），４．２７—４．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（Ｓ，１Ｈ）； ＥＳＩ．ＭＳ ｍ／ｚ：２３８｛『Ｍ＋Ｎａ］ ｝。 （２）（．ｓ） Ⅳ＿叔丁氧羰基一吡咯烷＿２－甲酰胺 （３）的合成 在反应瓶中依次加入２ １５ ｇ（６９．７７ ｍｍｏ１）， 三乙胺１０ ｍＬ及ＴＨＦ １２８ ｍＬ，搅拌下于一１５℃ 滴加氯甲酸乙酯１５ ｍＥ（１５８．３ ｍｍｏ１），滴毕，反应 ３０ ｒａｉｎ。于一１５℃滴加氨水３０ ｍＬ，滴毕，反应１ ｈ；于室温反应１２ ｈ。减压蒸除溶剂，残余物用二 氯甲烷２６０ ｍＬ溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液 （５０ ｍＥ）、水（５０ ｍＬ）和水饱和氯化钠溶液（５Ｏ ＹＲＴ一３型熔点仪（温度未校正）；Ｂｒｕｋｅｒｄｒｘ ３００ ＭＨｚ型超导核磁共振仪（ＣＤＣ１ 为溶剂，ＴＭＳ 为内标）；ＦＩＮ ＩＧＡＮ ＴＲＡＣＥ ＧＣ／ＭＳ型质谱仪； Ｗａｔｅｒｓ Ｅ ２６９５型高效液相色谱仪。 Ｌ－脯氨酸，工业级，上海蓝季科技发展有限公 ｍＬ）洗涤，无水硫酸镁干燥；减压蒸除溶剂后用乙 醚重结晶得白色固体３ １４．６ ｇ，收率９８．０％； Ｈ ＮＭＲ ６：１．４７（Ｓ，９Ｈ），２．１５～２．３５（ｍ，４Ｈ）， ３．４３—４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１～４．２６（ｍ，１Ｈ）， ４．６０～５．３９（ｍ，１Ｈ），５．９７（Ｓ，ｌＨ），６．８５（Ｓ， 司；其余所用试剂均为分析纯。 １．２合成 １Ｈ）；ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：２３７｛［Ｍ＋Ｎａ］ ｝。 （３）４的合成 在反应瓶中加入３ ２０ ｇ（９３．４６ ｍｍｏ１），４ ｍｏｌ・Ｌ 氯化氢的二氧六环溶液１４０ ｍＬ，搅拌下于 室温反应１２ ｈ。减压蒸除溶剂得白色固体４ １４．０２ ｇ，收率１００％；ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：１１６｛［Ｍ＋Ｈ］ ｝。 （１）（．ｓ）一Ⅳ一叔丁氧羰基．吡咯烷＿２一甲酸（２） 的合成 在反应瓶中加入Ｌ一脯氨酸１０ ｇ（８６．９６ ｍｍｏ１）和饱和碳酸氢钠溶液１２６ ｍＬ，搅拌下于０ ℃滴加（Ｂｏｃ） Ｏ ２０．４ ｍＬ（８８．７ ｍｍｏ１）的ＴＨＦ（４６ ｍＥ）溶液，滴毕，于室温反应２０ ｈ。减压蒸除 （４）５的合成 在反应瓶中加入４ １０ ｇ（６６．６７ ｍｍｏ１），无水 ＴＨＦ １００ ｍＬ和碳酸钾２０ ｇ，搅拌下缓慢滴加氯乙 ＴＨＦ，冷却至Ｏ℃，用３ ｍｏｌ・Ｌ 盐酸调至ｐＨ ２。 用乙酸乙酯（３×１００ ｍＬ）萃取，合并萃取液，用无 水硫酸镁干燥；蒸除溶剂得白色固体２ １８ ｇ，收率 ９６．３％； Ｈ ＮＭＲ ：１．４８（Ｓ，９Ｈ），１．８６～２．０６ （ｍ，３Ｈ），２．２６～２．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６—３．４４ 酰氯５．５ ｍＬ（７３．３４ ｍｍｏ１），滴毕，于室温反应至 终点（ＴＬＣ检测）。抽滤，滤液减压蒸除溶剂得白 色固体５ １０．６ ｇ，收率８４．０％（８９．０％ ），ｍ．Ｐ． １３８℃～１４５℃（１３３ ｏＣ一１３７ ｏＣ Ｌ３ Ｊ）； Ｈ ＮＭＲ ： １．５７—２．４４（ｍ，６Ｈ），３．５４～３．６７（ｍ，２Ｈ）， 第７期 陈仁杰等：维格列汀的合成工艺改进 —－——６５９．－—— ４．０２～４．３０（ｍ，２Ｈ），４．６０～４．６２（ｍ，１Ｈ）； ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：２１３｛［Ｍ＋Ｎａ］ ｝。 （５）６的合成 在反应瓶中加入５ １０ ｇ（５２．６３ ｍｍｏ１）和干燥 ＤＭＦ ２０ ｍＬ，搅拌下于０ ｏＣ滴加ＰＯＣ１ １０ ｍＬ （１０７．３ ｍｍｏ１），滴毕，于０ ｏＣ反应４ ｈ一６ ｈ［ＴＬＣ 检测：展开剂： （二氯甲烷）：Ｖ（甲醇）＝２０：１］。 缓慢加入冰水中，用甲苯（３×１００ ｍＥ）萃取，合并 萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干 燥。减压蒸除溶剂，残余物用正己烷２０ ｍＬ溶解； 冷却析晶，抽滤，滤饼干燥得白色固体６ ７．６ ｇ，收 率８４．Ｏ％，ｍ．Ｐ．６０ ｏＣ一７０ ｏＣ（５２ ｏＣ一５４ ｏＣ ｔ４］）； Ｈ ＮＭＲ ：２．０５～２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５—２．１８ （ｍ，２Ｈ），３．４４～３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１～３．６６ （ｍ，１Ｈ），４．３８～４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７６～４．７９ （ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：１９５｛［Ｍ＋Ｎａ］ ｝。 （６）１的合成 在反应瓶中依次加入３．氨基一１．金刚烷醇２４ ｇ（１４３．７ ｍｍｏ１），ＴＨＦ ２００ ｍＬ，碳酸钾６０ ｇ及ＫＩ ２．５ ｇ，搅拌下于３５℃滴加６ ２５．０５ ｇ（１４３．７ ｍｍｏ１）的ＴＨＦ（５０ ｍＥ）溶液，滴毕，于３５℃反应 １．５ ｈ；回流反应６ ｈ。抽滤，滤液减压除去溶剂得 黄色油状物，用丁酮重结晶得白色固体１ ３４．２７ ｇ，收率７７．７％。 （７）１的纯化 在反应瓶中加入６ １ｌ ｇ（３６．３ ｍｍｏ１）和异丙 醇６６ ｍＬ，搅拌下升温至回流，滴加浓盐酸３．７４ ｇ （３７．９１ ｍｍｏ１），滴毕，于室温滴加甲基叔丁基醚 １５ ｍＬ，滴毕，有白色固体析出。抽滤，滤饼干燥 得白色固体１・ＨＣ１ １１．３ ｇ，收率９２．０％。 在反应瓶中加入１・ＨＣ１ １５ ｇ和水４０ ｍＬ，搅 拌使其溶解；用饱和碳酸氢钠溶液调至ｐＨ ８—９， 用二氯甲烷（３×５０ ｍＬ）萃取，合并萃取液，用无 水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体１ ９．６ ｇ，收率７２．０％，ｍ．Ｐ．１４８ ｏＣ一１５３ ｏＣ（６６．０％， １５０℃ＩＳ］），纯度９９．７％［ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ｃ。。色谱柱，流动相： （１０ ｍｍｏｌ・Ｌ 磷酸氢二 钾）： （乙腈）：７５：２５，流速：１．０ ｍＬ・ｍｉｎ～， 检测波长：２１０ ｌｌｍ，进样量：２０ Ｌ］； Ｈ ＮＭＲ ６： １．１９～１．２１（ｍ，１２Ｈ）。１．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１２～ ２．２８（ｍ，６Ｈ），３．４１—３．６３（ｍ，４Ｈ），４．７６～ ４．７７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：３０４｛［Ｍ＋Ｈ］ ｝。 ２结论 本文设计的以Ｌ－脯氨酸为原料，经８步反应 合成１的路线（Ｓｃｈｅｍｅ １），虽然路线较长，但总收 率较高（３５．５％），且中间体的合成具有条件温 和、容易控制和所用试剂廉价易得等优点。 在１的纯化中，采用先将１制成盐酸盐，再游 离的方法。该方法制得的１，纯度较高（９９．７％）， 适用于工业化生产。 参考文献 ［１］ Ｍａｔｈｉｅｕ Ｃ．Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ：Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｉｓｌｅｔ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉ－ ｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００９，ｌｌ（ｓ２）：９一ｌ７． ［２］Ｋｅａｔｉｎｇ Ｇ Ｍ．Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２０１４，７４（５）：５８７－６１０． ［３］Ｓｉｎｇｈ Ｓ Ｋ，Ｍａｎｎｅ Ｎ，Ｐａｌ Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（ｓ）－１一（２－ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙ１）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２一ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ：Ａ ｋｅｙ ｉｎｔｅｒｍｅ－ ｄｉａｔｅ ｆｏｒ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｅｉｌ— ｓｔｅｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，４（１）：２０． ［４］宋伟国，付永强，张晓攀，等．维格列汀的合成［Ｊ］． 中国医药工业杂志，２０１２，４３（１２）：９６５—９６７． ［５］Ｈｕｙ Ｐ，Ｎｅｕｄｏｒｌｆ Ｊ Ｍ，Ｓｃｈｍａｌｚ Ｈ Ｇ．Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓｙｎｍｅ－ ｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｎｓ－３一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｒａｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ １．４－ ａｄｄｉｔｉｏｎ［Ｊ］． ｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，１３（２）：２１６—２１９． ［６］Ｗａｎｇ Ｚ，Ｗｅｉ Ｐ，Ｘｉｚｈｉ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ－ｂａｓｅｄ ａｎｔｏｆｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｌａ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ，２０１２，６０（３５）：８５４４—８５５１． ［７］Ｖｉｌｌｈａｕｅｒ Ｅ Ｂ，Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｊ Ａ，Ｎａｄｅｒｉ Ｇ Ｂ，ｅｔ ａ１．１・ ｛［（３－ｈｙｄｒｏｘｙ一１一ａｄａｍａｎｔｙ１）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝－２一ｃｙａｎｏ－ （５）一ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ：Ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏ・ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔＩｌ ａｎｔｉｈｙ— ｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６（１３）：２７７４—２７８９． ［８］Ｂｏｓｃｈ Ｊ，Ｓｅｒｒａｎｏ Ｊ Ｐ，Ｓｏｔｏ Ｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅ－ ｐａｒｉｎｇ ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ［Ｐ］．Ｕ Ｓ １ １ ９７２ ３２９，２００８．
