CD4+T 淋巴细胞
1．CD4+协助细胞分类 与鼠细胞相像， 人类的 CD4+T 协助细胞 (TH) 相同依据它们分泌的细胞因子和功能，可被分为
TH1和 TH2两个亚
群。 TH1类细胞分泌 IL-2 、IFN- γ和 TNF- α，这些因子对强盛的细胞
免疫很重要； TH2类细胞分泌 IL4 、IL-5 、IL-6 、IL-1O 和 IL-13 ，它 们有利于增添抗体的产生。这两个亚群都拥有效应记忆细胞的特点。
a．CD4+和 CD8+T 细胞亚群的区分是由它们细胞表面的分子决定的 表型、生命周期、功能和针抗衡原产生的细胞因子来定义的
(可拜见
表11．4)。不同之处能够在最先的抗原表达、慢性感染或感染后治疗
中发现。比如，中心 (也称为静息 )和效应记忆细胞都是 CD45RO 的，但 CCR7和 CD62L 的表达是不同的。 Tem 阳性、 Tem 阴性效应记忆细胞增殖能力有限可是能够迅速发挥效应功能，特别是 IFN-r 的产生
(见表11．4)。它们往常会在非淋巴器官发现并准备消除感染部位的病 原。一些研究人员以为 CD4+(2CR7一 CD45R()+CD57+ 细胞群是主要
的效应记忆细胞 (3394)。中心记忆细胞拥有有限的效应功能，但同幼
稚细胞相同表达 CCR7并产生 IL-2 ；它们能够迁徙到淋巴组织，但再
次碰到抗原时表现出强盛的增殖能力和分化能力。 静息细胞和活化的
记忆细胞的差别在于二者表面活化的不同的细胞因子。 CD28-CD57+ 可标记终末效应细胞，它们缺乏 IL-7R 但表达 IL-12R 。它们与 Tcm 细胞的明显差别在于能否分泌 IL-2 ；这群细胞大批增殖产生， 同时不拥有端粒酶活力和有限的增殖能力， 但常分泌包含颗粒酶穿孔素等于细胞毒性效应有关的蛋白。
T 细胞有一个连续变化的过程，细胞从记忆状态 (中心记忆、效应记忆或静息记忆 )经过活化状态再变成效应细胞。当效应细胞恢复到静息状态时形成记忆细胞， 这时细胞不再常常增殖。 当活化时它们表达CD38并形成活化的效应细胞，与新根源的 T 效应细胞没什么差别。最后，终末效应细胞是 T 细胞分化的最后阶段，该类细胞不怎么增殖，拥有细胞毒性活性和很短的生命周期。 因存在亚群间的交错， 一些细胞因子 (如趋化因子和白细胞介素受体 )在多种细胞群中都有表达，所以不行用来标记特定细胞。 如 CD62I．，常常是在 TH2类细胞上表达，但也能够表此刻 THl 类细胞上， THl 细胞可联合 CD62L- 细胞 (M ．Roederer，个人看法 )。数据根源于参照文件 134，768，1725，
2192， 2590， 2718，3151，3152， 3761， 3788，3896和4624。表由
J．Zaunders供给。
b.T 协助细胞一型和 T 协助细胞二型是 CD4+记忆细胞的构成部分。
往常来说，缺乏 CCR7的是 T 效应记忆细胞，往常位于非淋奉承部位；表达 CCR7的是中心记忆细胞位于淋巴组织。 大部分 TH 细胞属于 THl 类细胞，可依据其胞内因子的表达 IL-2 、IFN-r 或都表达来分类 (见图11．1和说明 )。TH2类 CD4+细胞产生 IL-4 ，大部分该类细胞分泌 IL-1O
往常被以为属于调理性 T 细胞。
C．DX,，树突状细胞。
d．当被激活时表达 CCR5(参照文件 331)
CD4+细胞 IL- 12β受体的表达差别为区分 TH1( 存在 )和 TH2( 缺乏 )两 类细胞供给了一个可行的检测方法。因为
IL-4 能够阻断该受体的表
达，所以能引诱 TH2类细胞的发育。 IFN- α和 IFN 一 γ可保持该受体
的存在，并能恢复细胞对 IL-12 的应答能力，这些是 TH1门路的一部
分。值得一提的是， IL-12 引诱 NK 细胞分泌 IFN- γ，所以，这些细胞
因子间的互相作用应被考虑到。
TH 亚型根源于天真
CD4+T 细胞。这些天真细胞分泌
IL-2 和表达
CD45RA ，CD45RA 是一种酪氨酸磷酸酯酶在
TCR 介导的信号系统
中拥有重要作用。 CCR7相同在该类细胞上表达，作为一种趋化因子 受体，拥有介导细胞向次级淋巴组织迁徙的功能。
TH 细胞像是一群
从一个可表达多种细胞因子，特别是
IL-2 和 TNF- β的前驱细胞 (或
THO 细胞 )分化达到终期的细胞。 诸多要素，如抗原剂量、 APC 种类， 最重要的是细胞因子的环境决定了
T 协助细胞不同反响种类的产生。
这里值得关注的是， T 协助细胞的分化需要经过一系列大批的细胞生
物学和分子生物学的改变， 最后致使一个特别广谱的反响， 但该过程
不会改变已存在的 THl 或 TH2细胞。 IL-12 可引诱天真 T 细胞发育，同时下调 TH2类细胞因子的表达 (如 IL-4) 。IL-12 对 TH2发育的克制可能是经过间接激发了 IFN- γ的合成。正相反，IL-4 和 IL-13 可能还有其余细胞因子刺激 TH2类细胞的发育，
其细胞产物 IL-4 反过来下调 TH1类细胞因子的表达。
这些研究结果显示， TH1类和 TH2 类细胞分泌的细胞因子互相调理相互的细胞。在此外的例子中， TH1类细胞的产物 IFN- γ能够扰乱 TH2 类细胞的产生，但是 TH2类细胞分泌的 IL-2 或 IL-1O 又能扰乱 TH1
类细胞的产生和克制其分泌的细胞因子的表达。
IL-1O 的阻断效应可
能是经过间接地克制和经过巨噬细胞或树突状细胞来阻断了
IL-12 的
合成。在 HIV 感染已表现出症状的病人体内发现巨噬细胞合成的
IL-1
增加而 IL-12 减少，这些结果都支持 IL-4 对Ⅰ类细胞的克制效应。
邻近的细胞因子在体内能够有不同的细胞分泌产生， 所以在谈及Ⅰ型
和Ⅱ型反响时偏向于使用
TH1 和 TH2 类细胞反响的说法，特别是当
特应性的细胞产生的细胞因子还没有确立的时候。特别值得提的是，
使用 TH1和 TH2来区分 CD4+TH 细胞能供给一个很清楚的看法，而
引人Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子后会使看法有点复杂杂乱。 比如，在鼠的免
疫系统中， TH 1和 TH2 类细胞均能够分泌
IL-1O ，而在人体内只有
TH2类细胞分泌。
此外，Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子均能够促使免疫球蛋白的产生， 但其产生 的蛋白不同 (比如， IgE 由Ⅱ型细胞因子刺激产生 )。还有，一些 1类细
胞因子，如 IFN- γ、TNF- α和 IL-2 可增添抗 HIV 的细胞免疫；但相同
的细胞因子可能会增添 HIV-1 的复制。相同， 2类细胞因子如 IL-4 和
IL-1O 会下调 HIV 的表达，但同时克制了 CD8+细胞的反响 )。HIV 会克制 IL-10 的成效，而 IL-1O 恰巧克制 TNF-α的表达， TNF-α会上浮 HIV 的复制。正因为这些细胞因子的两重成效 (上浮或克制 CD8+细胞
的反响，上浮或克制 HIV 的复制 )，它们的临床应用决定于它们在感
染者中的占优势地成效。
2．CD4+协助细胞的反响 在 CD4+细胞发生本质性的减少前的艾滋病 感染初期， CD4+细胞的反响决定了临床上患者的疾病进度。在再次
裸露于抗原 (如破伤风和 A 型流感 )，照耀不同白细胞的 HLA( 异样应
答)和经植物血凝素 (促使有丝分裂 )刺激后，一个不良预期跟从着细胞增殖和 IL-2 分泌的减少。大概三分之一的无症状者对三种刺激物都产生了应答，但无应答的个体疾病进度会快些。 这类针对同种抗原的增殖能力降落的现象在 CD4+细胞的 CD45 RA+ 天真细胞和 CD45 RO+
成熟细胞中均有发现。
依据过去对 HIV 感染者的研究，有假说以为由 TH1 和 TH2 类细胞产生的细胞因子在 HIV 感染中起到免疫调理的功能，而且能影响到疾病进度，这与对其余感染因子的研究中所察看到的现象一致。 这些发
现提示， TH1类应答主要在健康的无症状的 HIV 感染者中存在，而
TH2类亚群的应答主要发生在出现 艾滋病症状 期间。这些在 CD4+纯 化细胞中获取的结果获取了胞内染色的考证， 揭露了在疾病进度中存 在着从Ⅰ型细胞因子向Ⅱ型因子转变的过程。 数据显示Ⅰ型反响在个
体中是保护性的， 而疾病进度是与Ⅱ型反响有关系的。 后者的反响可能克制了工型反响细胞因子的分泌，于是减低了 CD8+细胞的抗病毒效应。近期，这类看法固然不在流行，但还是供给了激发不同细胞因子表达已达到免疫保护的方向。
在很多不同的细胞群特别是抗原提呈细胞中， 存在着一个 IFN- γ引诱的色氨酸降解酶 —— 吲哚胺 2，3-二加氧酶 (IDO) 。IDO 能够经过降解微环境中的色氨酸降低 T 细胞的功能和变异性。这样，某些产生 IFN- γ
的 TH1类细胞因缺乏色氨酸而很简单死亡。
其余影响 TH1 类 CD4+记忆细胞的细胞因子是
IL-7 。它可经过保持它
们的变异性而不是它们的增殖能力来协助形成和保持 CD4+ 记忆细
胞，可引诱天真 CD4+细胞分泌 IFN-γ。此外， IL-7 可增添 CD8+的存
活率， IL-15 对 CD8+的增殖是必需的。
CD4+细胞的功能包含抗病毒功能是渐渐降低的，特别是在细胞增殖和细胞因子合成的状况下。总之， TH1 类细胞属于效应记忆细胞，可分为三个细胞胞亚群： 分泌 IL-2 的亚群，对机体的防守保护是最有效的；分泌 IFN- γ的亚群，更分化为拥有地增殖能力和抗原反响能力的效应细胞；有些亚群两种因子都分泌。 CMV 特异性的 CD4+细胞的
三群细胞在机体内是平均散布的，相同的规律在 HIV 不进展者体内也有发现。但是在疾病进展者体内主要察看到 IFN- γ分泌细胞，并被以为是终末细胞，它们拥有特别短暂的生命周期和不是很有效的抗病毒反响。必定的分泌 IL-2 和 IL-2 ／IFN- γ的 CD4+T 细胞极少在艾滋病人体内发现。在 CMV 感染个体和 HIV 长久存活者体内较 HIV 进展者存在高几率的 IL-2 和 IL-2 ／IFN- γ)，细胞；在前者中存在着低滴度的病毒载量。 高滴度的病毒载量， 在高分化的一型反响中主假如分
泌 IFN- γ的 CD4+细胞。
HIV 的感染能够造成 TH1类 CD4+细胞亚群的改变， 低复制能力的分泌 IFN- γ细胞增添 (如终末细胞 )，而拥有优秀增殖能力的分泌 IL-2 的 HIV 特异性 CD4+细胞减少。 CD57，一种属于 N-CAM 整联蛋白家族的跨膜糖蛋白， 它的表达被有些研究人员用来标记分泌 IFN- γ并拥有
低增殖能力的细胞， 分泌 IL-2 的 CD4+细胞为 CD57-。于是，分泌 IL-2
的 CD4+细胞表现为 CCR7+CD45 RO+CD57-，拥有完好的增殖能力，
被以为属于中心记忆细胞。分泌IFN- γ细胞标记为 CCR7-CD45
RA-CD57+ 拥有低增殖能力，属于效应记忆细胞，跟着病毒载量的增 加而增添。但是，利用 CD57作为表面标记来区分不同的 CD4+细胞亚群还没有被宽泛的接受。而是在 CD8+细胞中获取更多的应用。
一些研究人员发现， CD4+TemCCR7-细胞是从裸露了 HIV 抗原后的
天真细胞发育而来的。如上文所述，但抗原滴度低时，它们又能够恢
复为 CCR7+的中心记忆细胞。假如此时病毒血症仍旧很高，细胞会
向更分化的效应记忆细胞发育 (CD4+CCR7-CD45 RO+CD57+)，只分
泌 IFN- γ不分泌 IL-2 。那些病毒载量低的个体可能既含有 CD4+记忆
细胞，又含有分泌 IL-2 的中心记忆细胞 (CCR7+CD57-)。
在大部分的 HIV 感染者体内，特异性的 CD4+T 细胞反响是很低的。这类发现反响了。 HIV 对这些细胞的影响，再次活化的 CD4+细胞因其增殖可成为 HIV 感染对象。有关协助受体 (如 CXCR4在天真 CD4+ 细胞和 CCR5在 CD4+记忆和效应细胞 )的表达相同影响病毒的感染。
由此，在急性感染的初期进行 HAART 治疗是必需的， HIV 特异性的CD4+细胞应当能够保持并可长久控制病毒。但是，当前的临床结果没有供给明显的凭证，因为在治疗后有几个急性感染者进入了发病
期。
由此，一些研究人员怀疑 HIV 特异性的 CD4+细胞反响的重要性。 他
们以为连续宽泛的病毒血症反应了高的免疫反响， 这才是决定疾病进
程的最重要的要素。低病毒滴度与无症状状态有关系，这类状况下，
CD4+T 协助细胞反响才会被发现。是 T 细胞活性降低了 HIV 的复制 还是病毒血症的降低引诱了低强度的
T 细胞反响还不得而知，很明
显， HIV 特异性的 CD4+细胞反响的作用还需要做更深入的研究。
在很多没经过治疗的感染者中，
CD4+T 细胞针对 HIV-1 Gag 蛋白的
IL-2 或 IFN- γ细胞反响与 CD8+特异性的细胞毒性作用直接有关，并 且与最低滴度的病毒血症直接有关。这些结果揭露了
CD8+T 淋巴细
胞的增殖功能以及记忆形成均需要 CD4+细胞。但是， CD8+细胞的
CTL 反响在较少的 CD4+细胞存在下便可达成。在这类状况下， CTL 反响是四聚体阳性的，但缺乏 CD8+细胞的抗病毒毒性活性。其余数据显示， HIV 特异性的 CD8+CTL 反响关于阻挡发病不像 CD4+细胞的反响相同是必需的。而且，在某些研究中， CD4+细胞的特异性反响其实不老是与病毒载量有关的， 也不与特异性的 CD8+细胞反响有关。可推断获取， CD4+ 细胞的种类 (中心记忆或效应记忆 )可能决定了CD8+细胞的功能。
3．CD4+细胞的毒性作用 正如在第 8章中提到的，一些 CD4+细胞具 有针对病毒感染的或未感染的
CD4+细胞或与 MHC Ⅱ类分子有关表
达 HIV 多肽的细胞的 CTL 活性。这类反响往常发生在 TH1类 CD4+
细胞，而且有病毒株特异性，是由穿孔素或
Fas／Fas 配体 (Fas L) 诱
导的细胞凋亡所介导的。 一些研究人员报导的 CD4+CTL 细胞和感染 细胞的迅速裂解
可能与细胞间互相作用及合胞体形成有关。 CD4+
细胞的抗病毒反响一般来说是比较低的，但曾有报导在 HIV 感染的
初期针对 HIV 特异性的 CD4+CTL 反响有本质性的增添。有凭证显示，
CD8+T 细胞在 CD4+ 细胞毒性细胞发育中起重要作用。别的，
CD4+CTL 反响一方面有利于细胞介导的抗 杀伤作用对未感染细胞是有害的。
HIV 反响，另一方面这类
CD4+T 细胞数在临床上
CD4+T 细胞数在临床上有以下用途： (1) 疾病进展的先兆标记； (2）与可能发生在 AIDS 某些阶段的并发症有关系； (3) 指导医学办理；
(4)HIV 感染临床终点的代替标记［ 5］。有关研究表示，外周血中 CD4+T 细胞水平还是机体免疫状态的最好表现， CD4+T 细胞数与机
会性感染的发生有亲密关系。当患者
CD4+T 细胞数 ≤200个/μl时，1
年后出现时机性感染的频次是 33％， 2年后约为 58％［ 6］，CD4+T 在不同水平常， 时机性感染种类和出现的时间均不相同
［7］。本研究
结果显示，CD4+T 细胞计数 ≤200个/μl，发生时机性感染的几率较高，
主假如肺部真菌感染、肿瘤、 PCP 、CMV 感染 ,弓形体、 MAC 、PML
等，发生比率为 60.3 ％； CD4+T 细胞计数 >200 个／ μl，发生时机性
感染的几率较低，主假如结核、淋巴瘤、腹泻、食道霉菌感染、带状
疱疹等，发生比率为％，二者比较差别统计学意义
(P<0.01) 。
CD4+T 细胞计数 ≤100个／ μl或＜ 50个／ μl 时，时机性感染的发生 几率更高，主假如隐球菌脑膜炎、肿瘤、 PCP 、CMV 感染 ,弓形体、
MAC 、PML 等，发生比率分别高达 69.4 ％ 和83.3 ％；而 CD4+T 细 胞计数 101～200 个／ μl 时，发生比率为 34.0 ％。二者对比较差别有
统计学意义 (P<0.05) 。从中可见， CD4+T 细胞计数与时机性感染两
者间的亲密关系， 即 CD4+T 细胞计数越低， 患者发生时机性感染的
几率越高。新加入治疗的患者 CD4+T 细胞数均 <200 个／ μl，在治疗
3个月内 87.5%（119/136 ）的患者 CD4+T 细胞数 ≤200 个／ μl，治疗 6
个月内 41.9% （57/136 ）的患者 CD4+T 细胞数 ≤200个／ μl，所以治
疗1～6个月是发生时机性感染几率最高的时间段。
基于 CD4+T 细胞计数与 AIDS 患者时机性感染的亲密关系，按期监
测 CD4+T 细胞计数，增强时机性感染的预防，延缓患者的生命，节俭医疗资源有着不行低估的作用。
HIV 感染 CD4+ 细胞数目，主要表现症状及诊疗
HIV 感染的主要异样表现为 CD4+ 细胞数目减少和功能较弱，这类免疫异样的可能原由、 细胞死亡的表现、 细胞增殖减少和有限的细胞重生 CD4+T 细胞亚群的描绘。
HIV 感染对 CD4+ 细胞数目的直接和间接影响 在 AIDS 中第一发现的免疫异样是 CD4+ 协助淋巴细胞减少， CD4+ 细胞减少确实切原由仍不清楚。HIV 感染中与 CD4+ 细胞减少有关的发现为 CD4+ ／CD8+细胞比率倒置。如前所述， CD4+ 细胞减少反应了病毒或其蛋白质对细胞的直接损坏、 伴有细胞凋亡的免疫活化、 免疫系统异样的继发效
应(如 CTL 抗细胞效应 )或细胞重生的缺失。循环 CD4+T 细胞减少的另一个原由可能是活化后滞留在淋奉承中，而 CD8+T 细胞则进入循环系统。此外， HIV 能激发 CD4+T 细胞表达 CD62L，并将之运送到
淋奉承。CD4+ 细胞数目减少是 CD4+ 和 CD8+T 细胞受体谱的损坏所
致，抗衡病毒治疗有反响的患者受体谱增添。
健康成人 (<30 岁) 成熟 CD4+T 细胞总数是 2×1O^11 。HIV 感染后，
CD4+ 细胞计数降到 2OO 个／ υl时，细胞总数降低一半。发展到艾滋 病阶段后，出现原态 T 细胞 (CD45 RA+CD62L+) 减少和活化的效应／
记忆以及中枢记忆 (CD45RO+)T 细胞减少。此外，以下文所述，一些
活化细胞可能不可以有效履行功能。
比如，有研究显示原发感染易于感
染 CCR5+CDl27+ 长久记忆细胞，而且多半 CTLA-4并抗衡原刺激反响弱。
艾滋病潜藏期长短不一，一般为
HIV 特异 CD4+ 细胞表达
2～10年。临床表现十分复杂，多
与时机性感染或肿瘤有关。 往常感染 HIV 之初，可有一个急性感染的
临床表现。而后， 在相当长的一段时间内可无任何症状，或仅有浑身
淋奉承肿大。此后发生时机性感染及肿瘤出现而成为获取性免疫缺点
综合征。临床大将其分为四期，表现为渐进的和连接的发展过程。
1.急性感染期 感染 HIV 后， HIV 刺激机体惹起免疫反响，部分患 者出现一过性类传染性单核细胞增加症样症状。 起病急骤，出现发热
出汗、头痛、咽痛、恶心、厌食、浑身不适、关节肌肉痛苦等症状。
同时可伴有红斑样皮疹、 呕吐、腹泻、浑身淋奉承肿大或血小板减少。
有的还出现急性无菌性脑膜炎， 表现为头痛、 神经系统症状和脑膜刺
激症。
外周血检查，白细胞总数正常，或淋巴细胞减少，单核细胞增添。
淋巴细胞亚群检查 CD4/CD8 细胞比率可无显然变化。此期连续一两
个礼拜。因为此期症状无特点性，且较稍微，常易误诊为感冒而被忽
略。在被感染 2～6周后，血清 HIV 抗体可表现阳性反响。今后，进
入一个长短不等的、相对健康的无症状感染期。
2.无症状感染期 此期感染者除血清 HIV 抗体阳性外，可无任何症
状，T 细胞数目可进行性减少。但病毒在连续复制，且感染者已拥有
传染性。此期的长短个体差别很大，此刻以为是
2～10年，一般 6～8
年。这对初期发现患者及预防都造成很大困难。
3.获取性免疫缺点综合征先期 亦称 “连续性浑身淋奉承肿大综合征(persistant generalized lymphadenectasis syndrom ，PGLS)”，“获取性免疫缺点综合征有关综合征 (AIDS related complex ，ARC)”等。此期突出的临床表现是连续性浑身淋奉承肿大。除腹股沟淋奉承以
外，其余部位两处或两处以上淋奉承肿大，直径 1cm ，连续 3个月以上，无其余原由可解说者均属此期。淋奉承肿大多对称发生，触之质
地韧、可自由活动， 无压痛，对一般治疗无反响。 常伴有疲惫、发热、浑身不适和体重减少等。 部分病例肿大的淋奉承年余后消失， 亦可从头肿大。约30% 患者可只有浅表淋奉承肿大， 而无其余浑身症状。 有的患者出现头痛、抑郁或忧虑，有的出现感觉神经末梢病变，甚至出
现反响性精神杂乱等精神神经系统症状， 可能与病毒入侵神经系统有关。部分患者已有免疫缺点的表现， 除上述的浅表淋奉承肿大和浑身症状外，频频出现各样特别性或复发性的非致命性感染。
最近几年来很多学者主张撤消获取性免疫缺点综合征先期， 将淋奉承肿大等纳入无症状感染期， 但浑身一些表现纳入到获取性免疫缺点综合
征期。
4.获取性免疫缺点综合征期 除拥有获取性免疫缺点综合征先期的
特点外，可有显然的发热，疲备、盗汗，出现不易控制的体重减少
(>10%) ，连续性腹泻，连续性发热 (>38 ℃)3 个月以上等临床表现 ;
并出现严重的免疫缺点的临床表现，如：细胞免疫反响缓慢，时机性
感染及恶性肿瘤，可累及浑身各个系统及器官， 且常有多种病原体 (表
1) 惹起感染和肿瘤并存。
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