(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 111004184 A(43)申请公布日 2020.04.14
(21)申请号 201911309394.8(22)申请日 2019.12.18
(71)申请人 潍坊滨海石油化工有限公司
地址 261031 山东省潍坊市滨海经济开发
区香江西一街001001号(72)发明人 张新伟 陈志东 窦荣坦 杨文涛
王美杰 王帅 (74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公
司 37205
代理人 李江(51)Int.Cl.
C07D 239/30(2006.01)
权利要求书1页 说明书4页
CN 111004184 A(54)发明名称
一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺(57)摘要
本发明提供了一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，所述合成工艺，以二氯亚砜作为反应的氯代剂兼溶剂，以4,6-二羟基嘧啶作为原料，采用N,N-二甲基苯胺作为催化剂。与现有技术相比，本发明在4,6-二氯嘧啶的制备过程中使用二氯亚
没有引入其他有机砜作为反应的氯代剂兼溶剂，
溶剂，降低了其他溶剂对产品的影响；本发明废水量的产生少；本发明最后产生的废水中主要为亚硫酸钠和氯化钠的盐溶液，本发明中是通过精馏的方式将过量的氯化亚砜回收再利用，产生废水的部分仅限于消耗的氯化亚砜部分，本发明中1kg4,6-二氯嘧啶产品约生成废水6-7kg，废水后处理是通过浓缩后结晶得到固体盐。
CN 111004184 A
权 利 要 求 书
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1.一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺，以二氯亚砜作为反应的氯代剂兼溶剂，以4,6-二羟基嘧啶作为原料。
2.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺，采用N,N-二甲基苯胺作为催化剂。
3.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜的摩尔比为1：2~8。
4.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜的摩尔比为1：4~8。
5.根据权利要求2所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜的摩尔比为1：2~4。
6.根据权利要求5所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜的摩尔比为1：2.1~2.3。
7.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺，包括滴加N,N-二甲基苯胺；所述滴加N,N-二甲基苯胺，在30~60℃下滴加N,N-二甲基苯胺，滴加时间为1~5小时。
8.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺，包括保温，所述保温，保温1~6小时，保温结束后降至室温。
9.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述合成工艺，还包括回收氯化亚砜、减压精馏、回收N,N-二甲基苯胺；所述回收氯化亚砜，将反应液转移至精馏装置，通过精馏先得到回收二氯亚砜，回收的二氯亚砜可回套使用；所述减压精馏，继续精馏得到4,6-二氯嘧啶成品；所述回收N,N-二甲基苯胺，剩余釜料通过用26%氢氧化钠溶液中和至pH=7~10、分层后回收N,N-二甲基苯胺，回收的N,N-二甲基苯胺可回套至下批次反应。
10.根据权利要求9所述的一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，其特征在于：所述减压精馏，通过减压精馏得到4,6-二氯嘧啶产品时回流冷凝器需进行保温处理。
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说 明 书
一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺
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技术领域
[0001]本发明涉及一种药物中间体原料的合成，具体涉及一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，属于有机化学领域。背景技术
[0002]4,6-二氯嘧啶是一种杂环类化合物，由于其特殊的结构，在医药和农药方面具有广泛的应用，是合成磺胺类药物和杀菌剂嘧菌酯的重要中间体。由于市场需求量较大，因此应加大对4,6-二氯嘧啶的研究，提高工业化的生产水平。[0003]目前合成4,6-二氯嘧啶的现有工艺主要有三种，分别是一：4,6-二羟基嘧啶在有机碱的作用下和三氯氧磷反应得到4,6-二氯嘧啶；二：4,6-二羟基嘧啶在三氯氧磷、三氯化磷和氯气的共同作用下反应得到4,6-二氯嘧啶；三：4,6-二羟基嘧啶和光气反应得到4,6-二氯嘧啶。第一种方法过程较简单，主要缺点是产生大量的含磷废水，废水处理难度大，投资大，且不符合环保理念。第二种方法废水量大大减少，但是过程中采用大量的三氯氧磷做溶剂，并且反应过程会消耗三氯氧磷产生杂质，造成资源浪费并且增加后处理的成本。第三种方法在反应过程中不会产生大量废水，并且副产处理简单，纯度高，但是由于反应为两相反应，原料转化率较低，同时原料的使用和运输也存在很大的难度。[0004]综上分析，根据现有的技术方法，目前仍以第一种和第二种方法为主，但是这两种方法也存在着废水量大，后处理步骤复杂等诸多问题。[0005]CN102936224A公开了一种4，6-二氯嘧啶的制备方法，将4,6-二羟基嘧啶、二氯乙烷与氯化催化剂投入容器，然后滴加氯化亚砜制备4，6-二氯嘧啶。该专利引入二氯乙烷做溶剂，在脱溶剂、产品结晶提纯的过程中溶剂损失量较大；二氯乙烷属于剧毒化工品，危险性较大； 在制备4，6-二氯嘧啶的反应中，氯化亚砜的加入是过量的，因为氯化亚砜的沸点略低于二氯乙烷，不容易通过蒸馏的方式先分离出过量的氯化亚砜，过量的氯化亚砜需要消解掉，处理方法一般为加入碱水，或者热分解产生气体再吸收，都会产生大量废水；产品提纯为结晶法，步骤较为繁琐。
[0006]本领域普通技术人员一般认为在4,6-二羟基嘧啶通过氯化亚砜氯化制备4，6-二氯嘧啶时，需要额外加入有机溶剂，以促进反应的进行，提高产品含量和收率，只加入氯化剂、催化剂，不加入有机溶剂，往往会降低产品含量和收率。发明内容
[0007]针对现有技术存在的不足，本发明提供一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，实现以下发明目的：
（1）不额外加入有机溶剂，使用二氯亚砜作为反应的氯代剂兼溶剂；（2）省略重结晶过程，提高产品含量和收率；（3）减少废水量；
为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：
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说 明 书
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一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，所述合成工艺，以二氯亚砜作为反应的氯代剂兼溶剂，以4,6-二羟基嘧啶作为原料，采用N,N-二甲基苯胺作为催化剂。[0008]以下是对上述技术方案的进一步改进：
一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：（1）加料
将4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜按照摩尔比1：2~8投入到反应瓶中，（2）滴加N,N-二甲基苯胺
在30~60℃下慢慢滴加N,N-二甲基苯胺，4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1：2~4，滴加时间为1~5小时；
（3）保温
滴加结束后保温1~6小时，保温结束后降至室温；（4）回收氯化亚砜
将反应液转移至精馏装置，通过精馏先得到回收二氯亚砜，回收的二氯亚砜可回套使用，
（5）减压精馏
继续精馏得到4,6-二氯嘧啶成品；（6）回收N,N-二甲基苯胺
剩余釜料通过用26%氢氧化钠溶液中和至ph=7~10、分层后回收N,N-二甲基苯胺，回收的N,N-二甲基苯胺可回套至下批次反应。
[0009]4,6-二羟基嘧啶和氯化亚砜按照摩尔比为1：4~8；优选为1：6~8；
4,6-二羟基嘧啶和N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1：2.1~2.3, 优选为1：2.2~2.3；N,N-二甲基苯胺的滴加温度为40-60℃，优选为50-60℃，滴加时间为1~3小时，优选为2-3h，滴加结束后保温时间为2~4小时，优选为3-4h。[0010]所述回收氯化亚砜，将反应液转入精馏装置，通过减压精馏回收过量的氯化亚砜，回收得到的氯化亚砜含量99-99.3%，优选为99.2-99.3%，回收率为92-93.6%；
所述减压精馏，继续减压精馏得到4,6-二氯嘧啶产品，含量99.2-99.6%，优选为99.3-99.6%，收率为92.8-95.6%，优选为94.5-95.6%；所述回收N,N-二甲基苯胺，剩余釜料利用26%氢氧化钠溶液中和，调至PH=8-9，搅拌10min，静置分层，得上层为N,N-二甲基苯胺层，检测含量为98.8-99.3%，优选为99.1-99.3%，回收率为90-93.3%，优选为91.8-93.3%。[0011]与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
（1）本发明在4,6-二氯嘧啶的制备过程中使用二氯亚砜作为反应的氯代剂兼溶剂，没有引入其他有机溶剂，降低了其他溶剂对产品的影响；
（2）本发明废水量的产生少；本发明最后产生的废水中主要为亚硫酸钠和氯化钠的盐溶液，本发明中是通过精馏的方式将过量的氯化亚砜回收再利用，产生废水的部分仅限于消耗的氯化亚砜部分，本发明中1kg4,6-二氯嘧啶产品约生成废水6-7kg，废水后处理是通过浓缩后结晶得到固体盐。[0012]（3）本发明反应液直接通过减压精馏得到回收的氯化亚砜及产品，所得产品纯度高无需再通过重结晶进行纯化；釜料通过简单的中和分层后回收得到N,N-二甲基苯胺，所
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得N,N-二甲基苯胺可直接用于回套实验。本发明制备的4,6-二氯嘧啶，在常温下为白色结晶状固体，含量99.2-99.6%，优选为99.3-99.6%，收率为92.8-95.6%，优选为94.5-95.6%。本发明回收的氯化亚砜含量99-99.3%，优选为99.2-99.3%，回收率为92-93.6%；本发明回收的N,N-二甲基苯胺，含量为98.8-99.3%，优选为99.1-99.3%，回收率为90-93.3%，优选为91.8-93.3%。
[0013]（4）本发明的合成工艺更为合理，步骤较为简便，产品纯度高，生产成本低，具有环境友好性，更适合工业生产。[0014]具体实施方法：
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0015]实施例一：
（1）加料
将1摩尔4,6-二羟基嘧啶和4摩尔氯化亚砜投入到反应瓶中；（2）滴加N,N-二甲基苯胺称取2.1摩尔 N,N-二甲基苯胺于恒压滴液漏斗中备用，开启搅拌及加热套，升温至40℃，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺，滴加时间1小时。[0016]（3）保温
然后在此温度下保温2h；（4）回收氯化亚砜
将反应液转入精馏装置，通过减压精馏回收过量的氯化亚砜，回收得到的氯化亚砜含量99%，回收率为93.3%；
（5）减压精馏
继续减压精馏得到4,6-二氯嘧啶产品，含量99.2%，收率92.8%；（6）回收N,N-二甲基苯胺
剩余釜料利用26%氢氧化钠溶液中和，调至PH=8，搅拌10min，静置分层，得上层为N,N-二甲基苯胺层，检测含量为98.8%，回收率为90%。[0017]本发明制备的4,6-二氯嘧啶产品，在常温下为白色结晶状固体。[0018]通过上述实验步骤及数据对比分析，该合成工艺所产生的废水少，得到的产品品质好，收率高，合成步骤相对简便，过量原料得以很好的回收利用，减少资源浪费，降低了生产成本，因此在4,6-二氯嘧啶的工业化生产技术上具有重要意义。[0019]实施例二：
（1）加料
将1摩尔4,6-二羟基嘧啶和6摩尔氯化亚砜投入到反应瓶中；（2）滴加N,N-二甲基苯胺称取2.2摩尔 N,N-二甲基苯胺于恒压滴液漏斗中备用，开启搅拌及加热套，升温至50℃，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺，滴加时间2小时；
（3）保温
然后在此温度下保温3h；
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（4）回收氯化亚砜
将反应液转入精馏装置，通过减压精馏回收过量的氯化亚砜，回收得到的氯化亚砜含量99.3%，回收率为93.6%；
（5）减压精馏
继续减压精馏得到4,6-二氯嘧啶产品，含量99.6%，收率95.6%；（6）回收N,N-二甲基苯胺
剩余釜料利用26%氢氧化钠溶液中和，调至PH=8.5，搅拌10min，静置分层，得上层为N,N-二甲基苯胺层，检测含量为99.3%，回收率为93.3%。[0020]实施例三：
（1）加料
将1摩尔4,6-二羟基嘧啶和8摩尔氯化亚砜投入到反应瓶中；（2）滴加N,N-二甲基苯胺称取2.3摩尔 N,N-二甲基苯胺于恒压滴液漏斗中备用，开启搅拌及加热套，升温至60℃，缓慢滴加N,N-二甲基苯胺，滴加时间3小时；
（3）保温
然后在此温度下保温4h；（4）回收氯化亚砜
将反应液转入精馏装置，通过减压精馏回收过量的氯化亚砜，回收得到的氯化亚砜含量99.2%，回收率为92%；
（5）减压精馏
继续减压精馏得到4,6-二氯嘧啶产品，含量99.3%，收率94.5%；（6）回收N,N-二甲基苯胺
剩余釜料利用26%氢氧化钠溶液中和，调至PH=9，搅拌10min，静置分层，得上层为N,N-二甲基苯胺层，检测含量为99.1%，回收率为91.8%。[0021]通过上述实验步骤及数据对比分析，该合成工艺所产生的废水少，得到的产品品质好，收率高，合成步骤相对简便，过量原料得以很好的回收利用，减少资源浪费，降低了生产成本，因此在4,6-二氯嘧啶的工业化生产技术上具有重要意义。
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