2002年10月第20卷第5期 中医药学刊
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乙基纤维素在缓控释制剂中的应用研究
郭波红 程 怡
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(广州中医药大学,510405,广东广州;2.广州中医药大学中药学院,510405,广东广州//第一作者女,1977年生,2000级硕士研究生)摘 要:近年来,乙基纤维素在药物制剂中的应用越来越广泛,在骨架型缓释片、微丸、微囊、固体分散体及包衣制剂方面都可用乙基纤维素来制备缓释剂型。本文按乙基纤维素在缓释制剂中的制剂工艺不同,对乙基纤维素在缓释制剂中近十几年来的应用情况进行了综述。
关 键 词:乙基纤维素; 缓控释制剂; 应用
中图分类号:R944.4 文献标识码:A 文章编号:1009-5276(2002)05-0601-03 乙基纤维素(EC)是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物,是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一,在药剂中有多种用途,如:可用作片剂粘合剂、薄膜包衣材料,亦可用作骨架材料膜制备多种类型的骨架缓释片,用作混合材料制备包衣缓释制剂,缓释微丸,用作包囊辅料制备缓释微囊,还可作为载体材料广泛地用于制备固体分散体。本文就缓释制剂的制备工艺不同,对乙基纤维素在缓释制剂中的应用情况进行了综述。1 制成骨架型缓释片
制成不溶性骨架缓释片 以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂,其药物释放主要分为三步:消化液渗入骨架孔内,药物溶解和药物自骨架孔道释出。EC是常用的不溶性骨架材料之一。由于脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓,因而只有水溶性药物适于制备此种骨架片,其制法可将药物与EC混匀后压片,亦可将药物与EC一起湿法制粒后压片。S.IndiranPather等112以EC为主要骨架材料,调节EC和茶碱的不同配比,用直接压片的方法制备了难溶性药物茶碱缓释片,体外溶出度试验表明,用此方法制成的骨架型片剂体外释药符合Higuchi方程,治疗浓度的茶碱缓释片能持续释药12h。
制成微囊骨架型缓释片 先将药物制成微囊,然后与EC的醇溶液和微晶纤维素混匀,制成软材,制粒,干燥后压片,所制备的氯化钾等微囊骨架片释药缓慢,可减少药物对胃肠道粘膜的刺激性,延长药物疗效。
制成混合材料骨架缓释片 选择不同性能的材料及其用量和添加致孔剂可调节骨架片的释药速率。Fassihi122等以EC、十八烷醇、PEG和丙烯酸树脂组成的混合骨架材料制成茶碱控释片。体外试验表明,此片在15h内几乎恒速释药(共约释出85%的药物),很少受流体动力学边界效应和环境PH值变化的影响,累积释药量与零级动力学相符。杨宗学等132将苯巴比妥与硼砂联用,以硬脂酸和EC为缓释材料制成复方苯巴比妥骨架缓释片,体外溶出试验表明,骨架片与普通片比较具明显缓释作用,骨架缓释片中苯巴比妥的体外溶出度与缓释材料的用量密切相关,若增加缓释材料的处方量,苯巴比妥释放量即显著降低。余自成等142利用HPMC、EC及甲基纤维素为混合骨架材料制备了卡马西平基金项目:广东省自然科学基金项目(980638)。缓释片。该缓释片体外释药符合一级速率过程。家兔及人体内药动学研究证实其具有较好的缓释效果。
2 制成缓控释包衣制剂
EC是目前广泛采用的缓控释包衣材料,早期主要采用EC的主要采用EC的有机溶液包衣方法,目前较为成熟的是水分散包衣技术。
EC的有机溶媒包衣液 EC作为薄膜包衣材料,具有限速、保护片芯、防潮、避光、矫味和增加流动性等作用。陈庆
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华等以不同粘度规格的EC为包衣材料制备了缓释盐酸苯丙醇胺树脂,以体外溶出试验,考察了EC粘度、EC包衣增重百分率、EC分散介质(水或乙醇)等对缓释药树脂体外溶出的影响。结果释药速度随着EC粘度的增大和包衣不断增厚而降低,EC20Pa#s醇溶液包衣的缓释效果明显优于25Pa#s的EC水分散体Surelease。Surelease释药速度一般慢于EC的醇溶液,但实验数据表明,Surelease反而有一定的促进释放的作用,不适用于作药树脂的缓释包衣材料。赵甘霖等在研制出布洛芬速释外方的基础上,用EC为材料对颗粒进行包衣制成缓释颗粒。体外释药结果分别用Higuchi方程和零级动力学进行拟合,结果表明,包衣量较少时,释药过程更符合Higuchi方程;包衣量较大时,更符合零级动力学。包衣量越大,释药越趋于缓慢。Umprayn等172用不同浓度的EC和EC/羟丙基纤维素(HPC)聚合物对硫酸特普他林微丸进行包衣,随着EC含量的增加,硫酸特普他林的释放减少。
EC的水分散体包衣液 有机溶媒包衣液具有易于成膜的优点,但同时带来了安全、毒性、成本、环保等一系列问题,而水性包衣液可以克服这些缺点,是一种固体含量高且粘度低的水性分散体,可广泛取代有机溶媒,因此受到广泛的研究和应用。Aquacoat和Surelease是两种EC水分散体品种,可用于制备多种释药速率的缓释制剂,选择适宜的增塑剂和适宜的配比,可改变聚合材料的物理性质及增强其成膜性能。在相同包衣增重和增塑剂用量下,Aquacoat、Surelease包衣微丸均具有和EC乙醇溶液包衣样品相似的缓释效果,说明水分散体可以达到与有机溶液型包衣方法相似的衣膜致密性182。张火亘等192以EC水分散体为包衣材料,双氯芬酸钠为模型药物,考察了衣膜厚度的影响,以癸二酸二丁酯(DBS)用量为24%的包衣液进行包衣,增重分别5%,10%,15%,20%,结果发现,一定的衣膜厚度是维持药物释放的保
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ChineseArchivesofTraditionalChineseMedicine October2002,Vol.20,No.5
刺激性,为了提高药物疗效,减少不良反应和服药次数,使传统的中药剂型现代化,满足高效、长效、毒副作用低等要求,国内有不少学者以EC为辅料将中药制剂改成缓释剂型。潘琦等1232将左金水泛丸改制成左金缓释胶囊,体外释药特征明显平稳,持续释药达12小时以上,达到了预期的缓释效果。郭建平等1242以EC-PEG作为难溶性药物葛根黄酮的载药系统,调节EC-PEG-葛根黄酮的比例为50.41时,载药系统可在1小时内突释(60.51?3.63)%,后按零级释放,在10小时左右释放完全(95.07?3.12)%。
7 结 语
EC既适用于水溶性药物,又适用于水不溶性药物,广泛应用于多种形式的缓释制剂中,在不同制剂中具有不同的溶解性,与其他辅料以一定比例混合而产生不同释药速率,使药物形成稳定而有效的缓控释体系,使药物较长时间保持有效的血药浓度,方便了患者,保证了药物的疗效。随着缓释固体分散体及缓释微囊等技术的深入研究,EC在缓释制剂中应用必将有新的进展。参考文献
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证:若衣膜过薄,易出现衣膜破裂,造成药物释过快;若衣膜过厚,则出现时滞现象。所以通过适当调节衣膜的厚度可达到控制药物释放的要求。国家已将/乙基纤维素水性包衣技术的研究0列为/九五0攻关项目,随着制剂工业的发展,水性包衣技术在国内将得到普及和发展。
3 制成缓控释固体分散体
近年来,人们用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体,从而使固体分散体的研究进入新的发展阶段。EC固体分散体常采用溶剂蒸发法制备,将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中,再将溶剂蒸发除去,剩余物干燥即得。Najib等1102用此法制备了磺胺嘧啶的EC固体分散物,体外溶出试验表明,这种固体分散物中药物按零级动力学释放。程紫骅等1112用固体分散技术(溶剂法)制备难溶性药物酮洛芬缓释固体分散体,并进行DSC和体外释放度研究。DSC结果表明,药物与EC比例为1:2和1:3时药物以非晶态存在于载体中。体外释放度试验结果表明,药物体外释药行为均符合Higuchi方程。Nakano等用水不溶性聚合物EC和硬脂酸的不同比例组合制备了顺氯氨铂固体分散体,体外溶出实验表明,当处方为顺氯氨铂:EC:硬脂酸=1:10:5时,顺氯氨铂以零级方式释药。EC固体分散物中释药速度受扩散控制,EC粘度和用量均影响释药速度,尤其是EC用量对释药速度有更大影响113~142。在EC固体分散物中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作孔道剂可以调节释药速度,获得理想缓释效果。另外,月桂醇硫酸钠等表面活性剂也可加入载体中,增加载体润湿能力,调节释药速度115~172。
水溶性及难溶性药物均可用来制备缓释固体分散体,特别是难溶性药物用固体分散技术开发缓释产品,尤为一种值得研究发展的新途径。选用适宜的药物与载体材料、致孔剂的配比,可获得理想释药速率的缓释固体分散体。
4 制成缓释微囊
Zhang等1182用喷雾干燥的方法制备了反胺苯环醇树脂缓释微囊,体外溶出试验表明,除用EC粘度为100cp制成的微囊有突释作用外,EC粘度为10、20、45cp制成的微囊缓释效果好。Zinutti等以EC为囊材,用蒸发/溶剂提取法制备了5-FU微囊,分别用溶液和微囊给家兔给药,两种剂型的缓释特征很明显,微囊的MRT和MAT分别为304min和279min,而溶液的分别只有34min和9min,5-FU在溶液和微囊的绝对生物利用度分别为5%和17%。李药兰等1202以EC为囊材,采用乳液溶剂挥发技术制备茶多芬缓释微囊,微囊中药物体外溶出结果表明,该微囊有一定的缓释作用。5 制成缓控释微丸
徐坚等采用液相中药物球型结聚技术制备了水不溶性药甲氧氯普胺微丸,微丸具有一定的缓释作用,溶出速率主要取决于EC用量,产品粒径大小,制备过程中,甲氧氯普胺与EC间可能形成了氢键结合。张淑秋等1222用EC、丙烯酸树脂Ò及硬脂醇为缓释材料,制备了卡托普利控释微丸,经体外实验证明,制得的控释微丸能明显延缓药物释放,释放过程符合零级动力学。6 在中药制剂中的应用传统中药服药频繁,每天需3~4次,且对胃肠道有一定
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ComparisonStudyonofAntiaanphylaxisofSiwuDecoctionwithSteamed
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Abstract:Objective:ToobserveandcomparetheeffectsonexperimentalallergicreactionsofSi-Wu-Tangpreparedbysteamed(SRG-SWT)ordriedroots(DRG-SWT)ofRehmanniaglutinosaLibosch.Meth-ods:Anaphylacticshockandscratchingbehaviorwereinducedbycompound48/80inmice,andthemortalityratein1handscratchingin10minafterinjectionofcompound48/80werecounted,respectively.Histaminere-leasefromratperitonealmastcellswaselicitedbycompound48/80.Thecontentofreleasedandresidualhis-taminewasdeterminedspectrofluorometrically.Inaddition,Delayedtypehypersensitivitywascausedbypicrylchlorideinmouseears.Results:SRG-SWT(500mg/kg)significantlyinhibitedtheanaphylacticshockinducedbycompound48/80inmice,butDRG-SWTdidnot.BothSRG-andDRG-SWT(500mg/kg)inhibitedthescratchingbehaviorinducedbycompound48/80andearswellingcausedbypicrylchlorideinmice.ThepotencyofSRG-SWTwasstrongerthanthatofDRG-SWT.Invitro,SRG-SWT(100~400Lg/ml)showedastrongerinhibitionthanDRG-SWTonhistaminereleasefromratmastcellsinducedbycompound48/80.SRGalsoreducedhistaminerelease,butDRGdidnot.Conclusion:SRG-SWTshowsmorepotentinhibitoryeffectsthanDRG-SWTonmastcell-dependentimmediatetypeandTlymphocyte-dependentdelayedtypeallergicreactions,whichmaybemainlyduetothedifferencesinantiallergicactivitiesbetweenSRGandDRG.
Keywords:Si-Wu-Tang;anaphylacticshock;scratchingbehavior;mastcell;delayedtypehypersensi-(2002-07-26收稿;2002-08-13修回)tivity
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