２０１３年第２１卷 第３期，３６４～３６６ 合成化学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２１．２０１３ Ｎｏ．３，３６４—３６６ ・制药技术・ 合成３．羟基．２．（４ 吡啶基）．１Ｈ．茚．１．酮的工艺改进 李顺来，汪阿鹏，王新磊，杜洪光 （北京化工大学理学院，北京１０００２９） 摘要：以邻苯二甲酸酐和４－甲基吡啶为起始原料，正十二烷为溶剂，氯化锌为催化剂，于１９０℃反应２４ ｈ合成 了抗癌药物瓦他拉尼的关键中间体——－３一羟基＿２一（４一吡啶基）一１ 茚－１一酮，收率９０．６％，其结构经 Ｈ ＮＭＲ，ＩＲ 和ＭＳ确证。 关键词：瓦他拉尼；药物中间体；３－羟基－２一（４－吡啶基）一１ 茚一１一酮；合成；工艺改进 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５．１５１１（２０１３）０３－０３６４－０３ 中图分类号：Ｒ９１４．５；０６２６．３２ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３－Ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙ１）－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－１－ｏｎｅ ＬＩ Ｓｈｕｎ—ｌａｉ， ＷＡＮＧ Ａ—ｐｅｎｇ， ＷＡＮＧ Ｘｉｎ－ｌｅｉ，ＤＵ Ｈｏｎｇ—ｇｕａｎｇ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００２９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ），３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（ｐｙｒｉｄｉｎ－４一ｙ１）－ １ Ｈ—ｉｎｄｅｎ一１一ｏｎｅ，ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｗｉｔｈ ４－ｐｉｃｏｌｉｎｅ ｕｓｉｎｇ ｃｈｏｏｓｅ ｄｏｄｅｃａｎｅ ａｓ ｔｈｅ ｓｏｌｖｅｎｔ ａｎｄ ＺｎＣ１２ ａｓ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｓｔ ａｔ １９０ ｑＣ ｆｏｒ ２４ ｈ．Ｔｈｅ ｓｔｕｃｔｒｕｒｅ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ Ｈ ＮＭＲ．ＩＲ ａｎｄ ＭＳ．Ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ９０．６％． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｖａｔａｌａｎｉｂ；ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；３－ｈｙｄｒｏｘｙ－２一（ｐｙｒｉｄｉｎ－４一ｙ１）一１Ｈ－ｉｎｄｅｎ一１一ｏｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ 琥珀酸瓦他拉尼［Ⅳ一（４一氯苯基）４一（４一吡啶 甲基）酞嗪。１。胺琥珀酸盐］是由Ｎｏｖａｒｔｉｓ和Ｓｃｈｅｒ— ｉｎｇ ＡＧ公司联合开发研制，可抑制ＶＥＧＦ和 和，收率（５２％）稳定等优点，但所用原料苯酞和 ４ 吡啶甲醛较贵，后处理需经减压浓缩，萃取和调 ｐＨ等步骤，比较繁琐，不是一条理想的合成路 线 。（２）邻苯二甲酸酐（２）与４－甲基吡啶（３） 于１７０℃熔融反应，经乙醇重结晶得１。该路线 具有原料便宜易得，收率（５７％）中等等优点 ．５ Ｊ。 本文采用路线（２）合成１，但对其工艺条件进 行改进。以正十二烷为溶剂，氯化锌为催化剂，于 １９０℃反应２４ ｈ合成了１（Ｓｃｈｅｍｅ １），收率从 ＰＤＧＦ等受体信号转导过程中的磷酸化过程，进 而抑制肿瘤细胞的生长…的药物，目前正处于Ⅲ 期临床阶段。 ３．羟基－２．（４．毗啶基）一１ 茚一１一酮（１）是合成 琥珀酸瓦他拉尼的关键中间体，其合成路线主要 有两条：（１）苯酞和４．吡啶甲醛在ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ 存在下经缩合反应合成１。该路线是２Ｏ世纪５Ｏ 年代发展起来的经典方法，具有反应条件比较温 ５７％Ｌ４．５ 提高至９０．６％，其结构经 Ｈ ＮＭＲ，ＩＲ和 ＭＳ确证。 收稿１３期：２０１２－０９—１３ 基金项目：北京化工大学青年教师科研基金资助项目 作者简介：李顺来（１９７０一），男，汉族，江苏金坛人，博士，副教授，主要从事药物分子的设计与合成研究。 通信联系人：、杜洪光，教授，Ｅ－ｍｍｌ：ｄｈｇ＠ｍａｉｌ．ｂｕｃｔ．ｅｄｕ．ｅｌｌ 第３期 李顺来等：合成３．羟基－２．（４．吡啶基）一１ 茚．１．酮的工艺改进 Ｏ ｃｌ２Ｈ２６，ＺｎＣ１２ Ｏ １９０℃．２４ ｈ Ｏ ２ ３ ＯＨ １ 改进后的合成路线具有成本低，产率高，溶剂 可以回收套用及操作简单等优点，具有应用价值。 １实验部分 １．１仪器与试剂 １ ６７９（Ｃ＝Ｏ），１ ５９４，１ ４２６（芳环骨架），１ ３８８ （Ｃ—Ｎ）ｃｍ。。；ＥＳＩ—ＭＳ ｍ／ｚ：２２４．２ｌ［Ｍ＋Ｈ］ ｝。 ２结果与讨论 在按文献 方法合成１时，有固体出现，不 利于搅拌，而且还会有部分产物碳化。实验中采 ＸＴ４Ａ型显微熔点仪（温度未校正）；ＪＮＭ— ＥＣＡ ３００ ＭＨｚ型核磁共振谱仪（ＤＭＳＯ—ｄ 为溶 剂，ＴＭＳ为内标）；Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２型红外光谱仪 （ＫＢｒ压片）；ＶＧＴ０一ＳＥ型气相色谱一质谱联用仪。 所用试剂均为分析纯。 １．２合成 用增加３的量来提高产率，但收率未见提高。为 此设想添加一种合适的高沸点惰性溶剂，是否可 以避免上述缺点。 于１９０℃反应２４ ｈ，其余反应条件同１．２，考 察溶剂对收率的影响，结果见表１。由表１可见， 以十二烷为溶剂的产率最高（７０．３％）。所有溶 剂可以回收套用。 在四口烧瓶中加入２ １２．０ ｇ（８１ ｍｍｏ｜），３ ７．５４ ｇ（８１ ｍｍｏ１），正十二烷５０．０ ｍＬ及氯化锌 １．０８ ｇ，搅拌下于１９０℃反应２４ ｈ（ＴＬＣ检测）。 冷却至室温，抽滤，滤饼依次用水和乙醇洗涤，乙 以十二烷为溶剂，于１９０℃反应２４ ｈ，其余反 应条件同１．２，考察催化剂对收率的影响，结果见 表２。从表２可见，最佳的催化剂为氯化锌。 综上所述，合成１的最佳反应条件为：以正十 二烷为溶剂，氯化锌为催化剂，２和３于１９０℃反 应２４ ｈ合成了１，收率９０．６％。 醇重结晶得黄色固体１ １６．３６ ｇ，产率９０．６％ （５７％【 ），ｍ．Ｐ．３０６℃～３０７℃； Ｈ ＮＭＲ ： ｌ３．２４（Ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４９ （ｍ，４Ｈ）；ＩＲ ：３ ２４１（Ｏ—Ｈ），２ ９２７（Ｃ—Ｈ）， 表１ Ｔａｂｌｅ １ 溶剂对收率的影响’ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｌｖｅｎｔ ０１１ ｙｉｅｌｄ ’以十二烷为溶剂，于１９０℃反应２４ ｈ，其余反应条件同１．２ 参考文献 ［１］Ｇｉｌｅｓ Ｆ Ｊ，Ｌｉｓｔ Ａ Ｆ，Ｃａ￣ｏＵ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４，ａ ｓｍＭ１ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉＭ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）， ｈａｓ ｍｏｄｅｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａ－ ．－——３６６－－—— ｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ，２００７，３１：８９１—８９７． 合成化学 ２３１Ｏ一２３２３． Ｖｏ１．２１，２０１３ ［２］ Ｍａｓａｈｉｓａ Ｙ，Ｋｅｎｓｈｉ Ｋ，Ｔａｋａｋｉ Ｋ．Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｕａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２ ｓｙｎ— ［４］ Ｇｕｉｄｏ Ｂ，Ｊｏｒｇ Ｆ，Ｐａｓｃａｌ Ｆ．ＣＥＰ７９７８７Ｄ（ＰＴＫ７８７）， ＣＧＰ８４７３８，ＮＶＰ－ＡＡＣ７８９，ＮＶＰ－ＡＡＤ．７７７ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ．１．２．２－［（１－ｉｍｉ・ ｄａｚｏｌｙ１）ａｌｋｙ１］一１一（２Ｈ）一ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９３，３６：４０５２—４０６０． １－ａｎｉｌｉｎｏ－（４－ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｙ１）ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ ｏｆ ＶＥＧＦ ａｎｄ ｂＧＦＦ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｍｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００２，２７（１）：４３—５５． ｄｏ Ｂ，Ｋａｒｌ—Ｈｅｉｎｚ Ａ，Ｊｏｒｇ Ｆ．Ｎｅｗ ａｎｉｌｉｎｏｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅｓ ［３］ Ｇｕｉａｓ ｐｏｔｅｎｅ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｗｅｌｌ ａｂｓｐｒｂｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ［５］ Ｍｉｃｈｅｌｌｙｓ Ｐｉｅｒｒｅ—Ｙｖｅｓ，Ｗｅｎ Ｋｅ，Ｐｅｔｒａｓｓｉ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈ， ｅｔ ａ１．Ｄｉａｒｙｌａｍｉｎｅ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉ－ ｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ／ｔ８ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｕｍｏｒ—ｄｒｉｖｅｎ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３： ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｐ］．ＷＯ ２００６／１０８ １０７ Ａ１，２００６． （上接第３２６页） ［５］Ｊｕｌｕｒｉ Ｂ Ｋ，Ｋｕｍａｒ Ａ Ｓ，Ｌｉｕ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｃｔｕａｔｏｒ ｄｒｉｖｅｎ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｂｙ ａｒｔｉｉｆｃｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｊ Ｆ．Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ ｓｅ－ ［１２］ Ｒａｙｍｏ Ｆ Ｍ，Ｈｏｕｋ Ｋ Ｎ，Ｓｔｏｄｄａｒｔｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ：Ｓｏｌ— ｖｅｎｔ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍ． ｍｕｓｃｌｅｓ［Ｊ］．ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００９，３（２）：２９１—３００． ［６］Ｌｉ Ｈ，Ｆａｈｒｅｎｂａｃｈ Ａ Ｃ，Ｄｅｙ Ｓ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｒａｄｉｃａｌ ｔｅｍｐｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ，２０１０，４９（４４）：８２６０—８２６５． ｅｒｉｓｍ ｉｎ［２］ｃａｔｅｎａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９８，６３ （１９）：６５２３—６５２８． ａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ Ａ Ｂ，Ｄｉｃｈｔｅｌ Ｗ Ｒ，Ｍｉｌｊａｎｉｃ Ｏ Ｓ，ｅｔ ［１３］ Ｂｒａ１．Ｍｏｄｕｌａｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｄｏ— ｎｏｒ—ａｃｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｃｌｉｃｋ ［７］Ｂｏｙｌｅ Ｍ Ｍ，Ｆｏｒｇａｎ Ｒ Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｄ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｎｏｒ— ａｃｃｅｐｔｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｇｕｒｅｓ—ｏｆ－ｅｉｇｈｔ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ Ｃｏｍ— ｍｕｎ，２０１１，４７：１１８７０—１１８７２． ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ Ａｓｉａｎ Ｊ，２００７，２：６３４—６４７． ［１４］ 席海涛，孙小强，魏海林，等．“黑洞型”缺电子联 毗啶环蕃的合成［Ｊ］．有机化学，２００７，２７（１２）： １５４７—１５５１． ［８］Ｍｉｌｊａｎｉｃ Ｏ Ｓ，Ｄｉｃｈｔｅｌ Ｗ Ｒ，Ｋｈａｎ Ｓ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒ— ａｌ ａｎｄ ｃｏ—ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｋｙｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｂ— ｕｎｉｔｓ ｉｎ ｃｈａｒｇｅｄ ｄｏｎｏｒ—ａｃｃｅｐｔｏｒ［２］ｃａｔｅｎａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００７，１２９（２６）：８２３６—８２４６． ［１５］ Ｘｉ Ｈ Ｔ，Ｙｉ Ｔ Ｔ，Ｓｕｎ Ｘ Ｑ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒ－ ｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｘ－－ｒａｙ ｄｉｆｒａｅｔｏｍｅｔｙ ｓｔｒｕｃｔｒｕｒｅ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎｅ・－ ［９］Ｌｉ Ｑ ｗ，Ｓｕｅ Ｃ Ｈ，Ｂａｓｕ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃａｔｅｎａｔｅｄ ｓｔｒｕｔ ｉｎ ａ ｃａｔｅｎａｔｅｄ ｍｅｔｌａ－ｏｒｇａｎｉｃ ｒｆａｍｅｗｏｒｋ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ，２０１０，４９（３８）：６７５１—６７７５． ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｙｃｌｏｂｉｓ（ｐａｒａｑｕａｔ－ｐ—ｐｈｅｎｆｌｅｎｅ）ｔｅｔｒａｃａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１０，６：６３３—６３６． ［１０］ Ｃｏｓｋｕｎ Ａ，ＳｐｒｕｅＨ Ｊ Ｍ，Ｂａｒｉｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｔｅｔｒａｔｈｉａｆｕｌｖａｌｅｎｅ ｒａｄｉｃａｌ ｄｉｍｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２０１１，１３３（１２）：４５３８—４５４７． ［１６］ 易田田，席海涛，孙小强，等．１，３一二溴甲基＿５一氟苯 的合成［Ｊ］．化学试剂，２０１０，３２（１２）：１１２１—１１２３． ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ［１７］ Ｃａｓｔｒｏ Ｒ，Ｎｉｘｏｎ Ｋ Ｒ，Ｅｖａｎｓｅｃｋ Ｊ Ｄ，ｅｔｓｉｄｅ ａｒｍ ｌｅｎｇｔｈ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐａｒａ－－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｈｅ－－ ｎｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｃｙｃｌｏｂｉｓ ［１１］Ｂａｌｌａｒｄｉｉｎ Ｒ，Ｂａｈａｎｉ Ｖ，Ｃｒｅｄｉ Ａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｃａｔｅｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｉｎｇ・・ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｍｏｖｅ－・ ｒｒＩｅｎｔｓ ｉｎ ｃａｔｅｎａｎｅｓ ｗｉｔｈ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｕ ｈｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ （ｐａｒａｑｕａｔ－ｐ—ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ）［Ｊ］．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，１９９６，６１： ７２９８—７３０３． ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，１９９７，１１９（５１）：１２５０３—１２５１３．
