内源性神经干细胞激活 增殖的研究进展

内源性神经干细胞激活 增殖的研究进展

脑血管疾病已经成为人类致死、致残最主要的原因之一，其发病率有逐年上升的趋势，且其发病呈现年轻化的趋势。近年来大量研究证实内源性神经干细胞（NSCs）在治疗中枢神经系统疾病方面有其独特的优势，本文针对能够刺激NSCs激活的各类文献进行了综述，分析了这一领域目前存在的问题，并就今后发展进行了积极的思考。

标签： NSCs激活综述

1 NSCs的激活、增殖

正常机体内的神经干细胞存在于特定的位置，处于静息状态，在中枢神经系统受到损伤的情况下，如脑缺血，可以受到刺激而被激活，并迁移到受损的区域发生增殖、分化，但是激活、增殖NSCs的数量有限，分化受到很大的限制，且分化后的神经组织通常会大量的凋亡，限制了修复受损组织的能力。许多化学、物理等的因素能够促进NSCs的激活。

1.1 细胞因子

神经营养因子具有增加神经出芽、突触发生、神经递质传递和促进神经递质释放的作用。研究表明，在脑缺血坏死后，会有大量的吞噬细胞浸润在梗死及梗死周边区，并分泌细胞因子和趋化因子，这些因子可使脑内多个部位的神经干细胞激活，促使其向损伤区迁移，并在多种因子、基因调控等的调节下在良好适合的微环境中发生增殖、迁移和分化等连续的变化，使受损神经组织得到不同程度的修复。

脑源性神经营养因子（(BDNF）主要分布于海马和皮质，在中枢神经系统发育过程中对神经元的生存、分化、生长和维持神经元的正常的生理功能中起关键性的作用，近来研究证实其还有抗伤害性刺激，促使神经损伤后的再生等作用[1]。白血病抑制因子[2]是一种能提升NSCs的激活、调控其朝向神经元及少突胶质细胞分化的神经营养因子，其不但促进NSCs的增殖，而且能够显著降低多巴胺能神经元的凋亡，从而使发生分化的神经元继续存活。许多其它的细胞因子，如粒细胞集落刺激因子，促红细胞生成素等在中枢神经系统疾病的治疗过程中能明显促进大鼠缺血周围脑组织神经细胞的增殖，及向神经元和神经胶质细胞发生分化；显著减少引起的神经细胞凋亡，增加缺血周围脑组织Bcl-2的表达、抑制Bax、Caspase-3的表达，促进神经细胞再生；明显改善大鼠的神经功能症状、减轻脑组织病理改变。

1.2 物理因素

对于NSCs激活、增殖，许多外源性的物理刺激证实有较大的作用，且现在物理治疗在临床上促进脑出血、脑梗死患者术后神经运动功能的恢复，也说明外

部的物理治疗在促进中枢神经系统疾病方面有着较好的应用前景。

重复经颅磁刺激（rTMS）是在磁刺激基础上发展起来的神经电生理技术。临床运用rTMS治疗缺血性脑卒中发现可明显改善运动功能和语言表达能力。低频rTMS(<1Hz)减少神经细胞兴奋性，抑制皮质活动；而高频刺激(5~25Hz)增加细胞兴奋性，增强皮质活动[3]。李柱一等通过研究发现IHz，100mT的rTMS每日10min，可以促进成年大鼠海马及齿状回神经干细胞的增殖，且不会引起胶质细胞的活化及原代培养的海马神经元的损伤，尚有一定神经保护作用。而亚低温通过保护脑的作用保护神经干细胞，增加神经生长因子分泌[4]，从而促进神经干细胞的增殖和分化，亚低温降低脑代谢，改善神经干细胞微环境，为NSCs的增殖分化提供良好的环境，更有利于中枢神经系统缺失神经功能的恢复。

1.3传统医学

传统的祖国医学包括针灸、中医药等，在治疗神经系统疾病中有着独到的作用和特点。众多的实验研究表明，通过针刺和电流的刺激可以引起神经干细胞的增殖和分化，促进损伤的神经的修复。高剑峰[5]等发现通过刺激肩髃、髀关、足三里、外关穴位，能使局灶脑缺血再灌注后成体脑内海马DG区域的神经干细胞发生增殖更加明显，有效提高神经干细胞的神经元分化。利用电针与其它的治疗措施联合应用，会加强电针的刺激作用。如电针结合重复经颅磁刺激促进缺血侧不同脑区NSCs的增殖、分化，可能是其治疗缺血性脑卒中的重要作用机制之一。

中药具有多机制、多靶点、多途径、多种中药可联合应用等特点，所以近年来，国内有大量的研究显示中药对神经干细胞的自我更新和定向分化具有显著的影响。如补肾填髓中药能促进神经元细胞能量代谢和利用，刺激组织细胞分泌内源性神经营养因子，激活大脑NSCs，诱导其增殖、分化，对神经系统细胞损伤进行修复。许多药物能够运用于维护神经系统的稳定，保护神经组织，修复神经元，防治继发性的损伤。利用大鼠急性脊髓损伤模型也说明环磷酸腺苷葡甲胺不仅可以减轻脊髓继发性病理损伤，还能促进损伤区NSCs的增殖与分化，诱导新生神经元的生长。

2 展望

神经干细胞具有低免疫原性、良好的组织融合性等特性，为我们利用外源性的神经干细胞来治疗中枢神经损伤性的疾病提供了理论基础和新的研究方向，但是现在利用外源性的干细胞受到法律及伦理的限制。所以，大多数的研究多针对NSCs。许多实验证实，无论是体内还是体外，NSCs可被不同的因素影响，发生激活、增殖，尽管神经干细胞增殖后，能自我更新，具有分化成神经元、神经胶质细胞的潜能，但其诱导分化和可塑性的机制十分复杂。虽然大量的研究针对NSCs的激活、增殖等，仍有许多更深层次问题亟待分析，例如：如何延长刺激因素的作用时间，使NSCs适量的增殖；如何使增殖后的干细胞朝向理想的神经元分化；如何改善干细胞增殖分化的内环境等。

现在我们的研究有了较大的进展，NSCs可以用于治疗脑缺血性、脑出血性疾病、中枢神经系统创伤、中枢神经系统慢性退变性等疾病，而且可用于神经细胞的替代疗法、充当基因治疗的载体，相信在不远的未来，利用神经干细胞治疗疾病将成为一种主要的治疗手段，为我们解决许多健康问题提供了新的方向。

参考文献

[1]K0ng-Chul Choi,M.D.,Do-SungYoo,M.D.,KyLing-sockCho, et al. Effect of Single Growth Factor and Growth Factor Combinations on Differentiation of Neural Stem Cells. [J]. Korean Neurosurg Soc, 2008, 44(6):375-38.

[2]李亚丹、林玉凤、臧大维，白血病抑制因子抑制神经元凋亡及促进NSCs的增殖 [J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2011, 15(40):7497-7500

[3]Emara TH,Moustafa RR,Elnahas NM,etaL.Repetitive transcranial magnetic stimulation at 1Hz and 5Hz produces sustained improvement in motor function and disability after ischa emic.Stroke.Eur [J]. Neurol 2010 ,17(9):1203-1209

[4]张隽、祝平、王连坤等，亚低温可促进脑出血大鼠NSCs的增殖 [J]. 中国组织工程研究与临床康复. 2011, 15(32):5941-5944

[5]高剑峰、吕风华、朱长连，电针干预对老龄大鼠脑缺血再灌注海马NSCs增殖分化的影响 [J]. 中华中医药杂志 2010，25(7):1077-1079