肝细胞癌诊治新进展

就全球而言，2002年肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，hcc）约占所有新诊断恶性肿瘤的6%，其中半数以上发生在我国［1］。慢性乙型肝炎病毒（hbv）感染和慢性丙型肝炎病毒（hcv）感染是hcc最重要的病因。我国主要由hbv感染引起，西方和日本等地区则多由hcv感染所致。近年来我国酒精性肝硬化发病率上升，对hcc发病率的影响不容忽视。 1 hcc的诊断 随着影像学技术的进步和对乙型肝炎及肝硬化定期检测人群的增加，对小hcc（＜2 cm）患者的检出增多，为hcc的早期治疗提供了有利条件。然而，部分小hcc的确诊困难，经放射学或病理检查难以确定。其不典型增生结节与早期hcc的鉴别问题尚未解决，特别是影像学不典型的患者（如无造影剂动脉期摄取与静脉期或后期迅速廓清的征象）。此类小结节的病理诊断对于资深的病 理学 医师来说非常具有挑战性。 血清学标记物对hcc早期诊断准确性不高。已有报道探讨组织标记物用于hcc的诊断，包括全基因组dna芯片或定量实时逆转录聚合酶链反应研究鉴别早期hcc的标记物（如热休克蛋白70和端粒酶逆转录酶等）。也有提出包含13个基因组合的分子指标，包括端粒酶逆转录酶、拓扑异构酶ⅱa基因和血小板源性生长因子受体。最近报道，基因芯片产生的120个基因标记可鉴别hbv患者中的不典型增生结节和hcc。蛋白质组学研究迄今尚未发现可提供信息的hcc标记物。近来已提出将3个基因（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、淋巴管内皮细胞透明质酸受体1和survivin）组合作为早期hcc的分子诊断，在70多例标本中检验其准确率为85%～95%。另一项研究以pcr的阵列平台为基础分析了hcc患者中3 072个基因的表达，确定了一种20个基因的标签，可作为复发的独立预测指标。最新研究表明，hcc患者癌周肝组织的基因表达谱与患者的生存高度相关，提示癌周肝组织中存在与患者生存密切相关的基因表达标记［2］。 2 hcc的分期 对癌症患者通过分级或分期系统进行预后评估，是确定治疗方向的重要环节，是选择最恰当的治疗方案、避免过度医疗的重要依据，而且是对不同治疗方案进行研究比较的基础工具。由于hcc的生物学特性，且多数伴有病毒性肝炎和肝硬化的背景，干扰对其预后判断的准确性。1985年提出的okuda分期因难以区分早期肝癌和进展期肝癌现已被废弃。许多资料显示传统的tnm分期对hcc患者预后的分类作用局限，已很少用于肝癌患者。clip（cancer of the liver italian program score）［3］评分将肿瘤负荷分为肝脏受累超出或低于50%，因而无法确认早期患者。1999年巴塞罗那肝癌小组提出了bclc分期系统（the barcelona clinic liver cancer staging）［4-5］，其目的是能区分出较早期的、有可能在“根治”中受益的患者，并能给予治疗选择上以指导。该系统将hcc患者分为0、a、b、c、d等5期，0期和a期为能接受根治性治疗的患者，b期和c期为不能采用根治的患者，d期为晚期患者（预计生存时间不超过3个月）。bclc分期的有效性已获外界验证，并获美国和欧洲肝病学会认可。

3 根治性治疗 肝切除术和肝移植术是hcc患者首选的治疗手段，早期病例的5年存活率达60%～70%。术前充分评估肝储备功能和大hcc潜在肿瘤转移的可能性使肝切除术的并发症发生率显著降低，大hcc患者的长期存活率有了明显提高。肝功能评估已从child-pugh分级的大体评估改进为更加精细的测量，如15 min吲哚青绿潴留率和肝静脉压梯度≥10 mm hg（1 mm hg=0.133 kpa）等指标。 hcc肝切除术后5年复发率可达70%，大部分复发属肝切除术时未发现的肝内转移灶，而小部分属新发肿瘤。前者多发生在肝切除术后2年内。我们对355例hcc患者行肝切除术（1996～2005年），其总体1、2、5和10年存活率分别为90.52%、78.92%、54.25%和23.57%，统计学分析表明肿瘤大小、肿瘤数目、卫星灶、肝外侵犯和肝门淋巴结癌转移、门静脉癌栓和病理组织学分化等因素是影响患者生存的高危因素。其中肿瘤直径＜2 cm、2～5cm与＞5 cm的患者其肝切除术后的平均生存时间是120、102和45个月；不伴有与伴有门静脉癌栓的hcc患者相比平均生存时间是90和38个月（p＜0.000）。 肝移植是hcc伴有严重肝功能失代偿患者的首选治疗。单结节≤5 cm

或多结节（3个结节＜3 cm）、无大血管侵犯和转移者是hcc肝移植的适应证（milan标准）。虽然符合milan标准的hcc患者肝移植后的复发率低，但使一部分肝功能差的hcc患者失去了救治的机会。国内外不少学者提出了多个不同的肝移植扩展标准，除均限制大血管侵犯，淋巴结转移及肝外转移的要求外，主要对肿瘤大小和数目的要求不尽相同。此虽能使更多的hcc患者受益，尚有待高水平的循证医学证据验证。 射频消融（radiofrequency ablation，rfa）已被广泛用于hcc小结节的治疗。直径＜3 cm的肿瘤完全缓解率超过80%，而直径3～5 cm的肿瘤的缓解率仅为50%。随机对照研究表明，rfa与肝切除术治疗小hcc的存活率相似［6］。rfa适用于较大肿瘤（3～5 cm）、多发肿瘤（3个结节＜3 cm）、肝功能失代偿（child-pugh b级）的患者。小hcc经rfa治疗后的1年复发率18%～22%、2年复发率30%～48%、5年复发率83%，多因素分析表明复发与低血小板水平（＜1.0×1011 l-1）、肝纤维化的程度、肝硬化、凝血酶原时间＞80%、多发结节和组织学edmondson分级（ⅱ、ⅲ级）有关。由于rfa对邻近器官（如胃肠道、胆囊、胆管和肺）潜在的热损伤，约15%的hcc患者不适合rfa治疗。邻近大血管（直径＞3 mm）的肿瘤（距离＜5 mm）由于热衰减作用需在rfa前应用无水乙醇注射来弥补，或阻断邻近的静脉或手术中阻断肝门应用［7］。尽管这

些治疗获得了较好的效果，但即使作为首选时仍不能取得与手术切除相同的缓解率和转归。 由于无水乙醇扩散被肿瘤内纤维间隔和（或）肿瘤包膜阻断，从而削弱了该治疗的根治效能，尤其是在＞2 cm的肿瘤。相反，rfa所产生的能量可诱导肿瘤凝固性坏死，产生一个非肿瘤组织的“安全环”，从而可消除邻近的小卫星灶。rfa+经皮无水乙醇注射联合治疗的疗效（肿瘤控制和长期生存）优于单独rfa治疗。

4 姑息性治疗 经肝动脉栓塞（transarterial embolization，tae）或栓塞化疗（transarterial chemoembolization，tace）是hcc姑息治疗的方法之一，主要适用于无法获得根治性治疗的患者，近年来，也用于hcc患者肝移植等待供体时的过渡治疗。对于不可切除的hcc，存在大血管供血的hcc，tae的部分缓解率可达15%～55%，可显著缓解肿瘤的进展。