HIV蛋白酶抑制剂的药物相互作用研究进展

国外医药抗生素分册２００６年１月第２７卷第１期　・９・　文章编号：１００１—８７５１（２００６）０ｌ－０００９－０７　ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的药物相互作用研究进展　邓万俊　（南华大学附属南华医院，衡阳４２１００２）　摘要：　治疗ＨＩＶ感染时，由于用药种类及数量众多，常不可避免的发生药物相互作用。ＨＩＶ蛋白酶抑制剂　（Ｐｌｓ）的药动学特点，使其易与其他药物发生复杂的药物相互作用。临床医师应充分了解并正确处理ＰＩｓ的药物相互　作用。本文综述近年来有关ＰＩｓ相互作用的研究进展，重点介绍常见ＰＩｓ药物相互作用及其机制，讨论预防及减少不　良相互作用的方法。　关键词：人类免疫缺损病毒；ＨＩＶ；蛋白酶抑制剂；药物相互作用；药动学；药效学　中图分类号：　Ｒ９７８．７　文献标识码：Ａ　高效抗逆转录病毒疗法（ＨＡＡＲＴ）包括３类药　应用时，则可能发生复杂的药物相互作用。这种相　物，即核苷逆转录酶抑制剂（ＮＲＴＩｓ）、非核苷逆转录　互作用可以是单相的，即只引起其中一种药物的血　酶抑制剂（ＮＮＲＴＩｓ）、ＨＩＶ蛋白酶抑制剂（ＰＩｓ）。　药浓度升高或下降；也可以是双相的，即联用的两种　ＨＡＡＲＴ改变了ＨＩＶ感染的自然病史，对ＨＩＶ感染　药物均有血药浓度的升高或下降。其后果是，某种　的治疗产生了革命性的影响，使ＡＩＤＳ发病率及病死　药物血药浓度升高时，药效增强，同时也．有中毒的危　率明显下降，极大地改善了预后。ＰＩｓ是ＨＡＡＲＴ的　险；某种药物血药浓度降低时，药效减弱，有治疗失　重要组成部分，其药动学特点使之易与其他药物发　败的危险。例如，将ＣＹＰ３Ａ４抑制剂利托那韦与另　生复杂的药物相互作用，其中一部分是有利的，多数　一个ＰＩｓ如沙奎那韦联用，利托那韦使沙奎那韦血　是有害的。不利的药物相互作用限制了ＰＩｓ的应　浆浓度明显升高，是一种有利的相互作用。将　用。近年来，有关ＰＩｓ药物相互作用的研究取得了　ＣＹＰ３Ａ４诱导剂奈韦拉平与茚地那韦或安泼那韦联　较大进展。　用，导致茚地那韦或安泼那韦ＡＵＣ下降，甚至使二　１　ＰＩｓ的药物相互作用机制　者血浆谷浓度降至最低的抑制病毒浓度，即抑制　一般地说，药物相互作用分为药效学相互作用　５０％病毒复制所需浓度之下，以致治疗失败　。　及药动学相互作用。药效学相互作用是指两种药物　１．１．２　影响药物的胃吸收　某些ＰＩｓ的生物利用　作用于同一受体或同一生化过程，发生了相互作用　度是ｐＨ依赖性的，即ｐＨ偏低时药物吸收多。许多　后，产生“相加”、“协同”或“拮抗”效应。常无血药浓　抗酸剂、Ｈ　受体拈抗剂及质子泵抑制剂使胃中ｐＨ　度的变化。药动学相互作用使药物的吸收、转运、分　升高，减少ＰＩｓ的吸收，导致ＰＩｓ血浆浓度下降，甚至　布、代谢及排泄发生改变，导致体内血药浓度上升或　抗ＨＩＶ失败　Ｊ。　下降，药效增强或减弱。ＰＩｓ与其他药物多发生药动　１．１．３　Ｐ．糖蛋白的影响Ｐ．糖蛋白是一种膜结合　学相互作用。　的细胞转运蛋白，肠粘膜的上皮细胞是Ｐ一糖蛋白的　１．１　ＰＩｓ的药动学相互作用　主要表达部位，它使药物自细胞内的溢出增加，可看　根据其发生机制，又可进一步分为以下３种。　作是某些口服药的吸收屏障。Ｐ一糖蛋白的抑制或诱　１．１．１　影响药物代谢　目前应用的所有ＰＩｓ均通　导主要影响药物的吸收率，对药物的相互作用有相　过肝脏细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）系统主要是ＣＹＰ３Ａ４　当大的影响。某些ＰＩｓ是Ｐ一糖蛋白的底物及／或抑　酶代谢，即它们是ＣＹＰ３Ａ４的作用底物。此外，某些　制剂，利托那韦是最强大的Ｐ一糖蛋白抑制剂。酮康　ＰＩｓ，如利托那韦、那非那韦等也是ＣＹＰ３Ａ４的抑制　唑是中等Ｐ一糖蛋白抑制剂，与沙奎那韦联用后，使沙　剂及／或诱导剂，如表１…。因此，当ＰＩｓ与其他也经　奎那韦ＡＵＣ上升１５０％…。体内其他许多部位也存　ＣＹＰ３Ａ４代谢的药物、ＣＹＰ３Ａ４抑制剂或诱导剂同时　在Ｐ一糖蛋白。例如，肝细胞中Ｐ一糖蛋白使药物自胆　收稿日期：２００５一Ｏ８—２５　作者简介：邓万俊，男，生于１９４３年，教授，主要从事心内科临床及电生理研究。　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１Ｏ・　ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的药物相互作用研究进展邓万俊　ｓ药物相互作用　系的排出增加，肾小管细胞中的Ｐ一糖蛋白使药物自　２常见的ＰＩ尿中的排出增加，血脑屏障内皮细胞上的Ｐ一糖蛋白　所有ＰＩｓ均抑制ＣＹＰ３Ａ４酶。其中，利托那韦的　是某些药物进入中枢神经系统的人Ｖ－Ｉ。例如，酮康　抑制能力最强，因此最有可能与其他药物发生相互　安泼那韦、那非那韦、洛匹　唑抑制Ｐ　糖蛋白，使沙奎那韦及利托那韦的脑脊液　作用。其次是茚地那韦、浓度大大升高，甚至高于血浆浓度，因此可用于中枢　那韦，沙奎那韦的抑制能力最弱　。除抑制　神经系统并发症的治疗。　表１　影响ＣＹＦ３Ａ４酶的ＰＩｓ及其他用于治疗　ＨＩＶ感染的药物　应当指出，虽然ＣＹＰ３Ａ４调节药物代谢的主要　部位在肝脏，但ＣＹＰ３Ａ４也存在于小肠上皮细胞中。　利托那韦可抑制上述二个部位的ＣＹＰ３Ａ４活性，使　沙奎那韦血浆浓度上升２Ｏ倍；而葡萄柚汁主要选择　性抑制小肠中的ＣＹＰ３Ａ４，使沙奎那韦血浆浓度上　升５０％～１５０％。由于肠壁上ＣＹＰ３Ａ４及Ｐ一糖蛋白　的组织分布及底物特异性错综复杂，明确某些药物　相互作用的机制有时是很困难的，并且难以预ｉ见４联　ｔ　ｎ　；　《　＃　．《，　《｛合用药后的血浆浓度。而且，药物相互作用中涉及　；的ＣＹＰ３Ａ４与Ｐ一糖蛋白的作用并不总是互补的。例　如，饮用葡萄柚汁后，血浆茚地那韦浓度有时下降，　有时不变，表明Ｐ　糖蛋白的活性抵消了ＣＹＰ３Ａ４的　抑制。而Ｐ一糖蛋白对沙奎那韦吸收的影响则甚　微　¨。　１．２　ＰＩｓ的药效学相互作用　ＨＡＡＲＴ中ＰＩｓ、ＮＲＴＩｓ及ＮＮＲＴＩｓ联合应用，产　生协同及／相加的药效，使ＨＩＶ感染患者得到长期　的临床与免疫学改善，是ＰＩｓ的药效学相互作用的　最好例证。此外，在体外已经证实，大剂量茚地那韦　与沙奎那韦联用时可发生拈抗作用，但临床意义未　明。　ＣＹＰ３Ａ４酶外，某些ＰＩｓ尚有诱导酶的特性。例如，　应用利托那韦的２周内，它甚至能诱导ＣＰ￣３Ａ４酶，　从而影响其自身的代谢。利托那韦通过诱导　ＣＹＰ１　Ａ２酶，使氨茶碱血浆浓度降低。利托那韦、那　非那韦通过提高葡萄糖苷酸转移酶活性，使乙炔雌　二醇血浆浓度减低，导致妇女避孕失败。能抑制或　诱导Ｐ４５０酶活性的其他药物也影响ＰＩｓ的代谢。　强力的酶诱导剂能明显减少ＰＩｓ血浆浓度。例如，　利福平使沙奎那韦血浆浓度下降７０％～８０％，甚至　治疗失败。　２．１　ＰＩｓ之间的药物相互作用　单个ＰＩ药物有某些药动学的局限性：血浆清除　半衰期相对较短，口服生物利用度不高，且变异较　大，某些ＰＩｓ易受食物影响，需空腹给药等，使患者　对ＰＩｓ的药物依从性降低。将一种小剂量、强力抑　制ＣＹＰ３Ａ４酶的ＰＩ（通常是利托那韦），与另一种治　疗剂量的ＰＩ联合应用，二者发生药动学相互作用，　使后一种ＰＩ的血浆浓度明显升高，起到“增效”　（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）作用　ｊ。例如，沙奎那韦的生物利用度　较低（＜２０％），需每日给予ｌ８粒胶囊才能达到有　效血浆浓度。但当同时给予利托那韦４００ｍｇ，一日２　次时，沙奎那韦剂量可从１２００ｒａｇ，一日３次减至　４００ｒａｇ一日２次，即沙奎那韦从每日１８粒减至４粒　（每粒２００ｍｇ）。将二者制成复方制剂后，较少受食　物的影响，减小了药丸体积，减少了药物剂量，简化　了给药方案及给药次数，增加了治疗药物的稳态血　《浆浓度。因而，　；《　ｊ｛＃　这种有利的药物相互作用在临床实　ｌ　践中已被广泛采用　Ｊ，并被治疗指南推荐见表２。　洛匹那韦是新上市的ＰＩ，研究表明，洛匹那韦与利托　那韦联用耐受性好，抗病毒活性超过那非那韦－６川。　当然，应用利托那韦使其他ＰＩｓ增效不是没有代价　的，突出的是血脂异常，以及随之而来的心血管事件　的危险性增加，其次为胃肠道不适－８　Ｊ。　鉴于应用单个ＰＩ作为增效剂所积累的经验，最　近提出了应用两种ＰＩｓ的增效方案（ｄｏｕｂｌｅ—ｂｏｏｓ—　ｔｅｄ）。例如，沙奎那韦／Ｎ托那韦与ａｔａｚａｎａｖｉｒ联用，　ａｔａｚａｎａｖｉｒ使沙奎那韦谷浓度、ｃ…及ＡＵＣ分别上升　１１２％、４２％、６０％，使利托那韦ｃ…及ＡＵＣ分别上　升３４％、４１％，除发生高胆红素血症外，无其他不良　　维普资讯 http://www.cqvip.com

幽外医药抗生素分册２００６年１月第２７卷第ｌ期　反应　。另一方面，洛匹那韦／利托那韦与ａｔａｚａｎａ．　次后，安泼那韦血浆浓度可升高，而增加利托那韦剂　ｖｉｒ联用．洛匹那韦／利托那韦使ａｔａｚａｎａｖｉｒ血浆浓度　量却不能克服安泼那韦血浆浓度的降低。表明洛匹　明显升高　…。然而，替拉那韦／利托那韦复方制剂不　那韦／利托那韦与福沙那韦联用后，出现复杂的双向　能与其他ＰＩｓ联合应用，已经证实，替拉那韦／利托　相互作用。此外，对洛匹那韦／利托那韦／沙奎那韦、　那韦明显减少沙奎那韦、安泼那韦、洛匹那韦的血浆　ａｔａｚａｎａｖｉｒ／沙奎那韦／利托那韦、沙奎那韦／福沙那　浓度，因此，上述联合应予避免。福沙那韦是一磷酸　韦／利托那韦等方案也进行了研究，结果令人鼓舞。　酯药物前体．吸收后快速而广泛地水解为安泼那韦。　总之，双增效方案能维持足够的药物浓度，抑制多重　当与洛匹那韦／利托那韦联用时，与应用福沙那韦／　耐药变异的ＨＩＶ病毒，从而增强疗效。但是，鉴于３　利托那韦比较，安泼那韦血浆浓度明显偏低。将福　个ＰＩｓ的相互作用的复杂性，其最终结果难以预料，　沙那韦剂量由７００ｍｇ，一日２次增至１４００ｍｇ，一日２　应进一步研究哪些ＰＩｓ的联用是最好的…Ｊ。　表２　能达到理想血浆浓度的ＰＩｓ增效作用　ｂｉｄ：一１３　２次；ｔｌｄ：一１３　３次　２．２　ＰＩｓ与ＮＮＲＴＩｓ的相互作用　ＮＮＲＴＩｓ地拉韦定（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）也是ＣＹＰ３Ａ４抑　ＮＮＲＴＩｓ依法韦仑（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）使安泼那韦及沙奎　制剂，与ＰＩｓ联用，可使Ｐｌｓ血浆浓度上升。已经证　那韦等血浆浓度降低，给予利托那韦２００ｍｇ，一日２　实，地拉韦定使茚地那韦及沙奎那韦的ＡＵＣ升高，　次后，不仅能防止依法韦仑引起的安泼那韦及沙奎　最近的研究表明，地拉韦定２００ｍｇ，一日２次，可能　那韦ＡＵＣ下降，而且使安泼那韦ＡＵＣ及谷浓度升　替代利托那韦作为升高ＰＩｓ血浆浓度的手段。　高。当利托那韦剂量达２００ｒａｇ，一日２次时，沙奎那　２．３消化系统药物　韦血浆浓度再不受依法韦仑的影响。依法韦仑也使　如前所述，抗酸剂、Ｈ：受体拮抗剂及质子抑制　茚地那韦、洛匹那韦ＡＵＣ或谷浓度降低，联用时，必　剂通过减少胃酸，升高胃内ｐＨ，使某些生物利用度　须增加茚地那韦、洛匹那韦剂量或加用利托那韦。　为ｐＨ依赖性的ＰＩｓ吸收率下降，血浆浓度减低。　最近，Ｂｅｒｇｓｈｏｅｆ等研究发现，洛匹那韦／利托那韦与　研究表明，福沙那韦的溶解性是ｐＨ依赖性的，　依法韦仑联用时，在成人，必须将洛匹那韦／利托那　ｐＨ　３．３时溶解性最大。福沙那韦的磷酸基可与抗　韦剂量上调３０％；在儿童，必须将洛匹那韦／利托那　酸剂中的金属阳离子结合，或改变其溶解性，或阻止　韦剂量上调至每平方米体表面积口服洛匹那韦　福沙那韦转变为安泼那韦。一项研究应用福沙那韦　３００ｍｇ／利托那韦７５ｒａｇ，以抵消依法韦仑的影响　１２］。　１４００ｍｇ与ＭＡＡＬＯＸ　ＴＣ　３０ｍＬ（含氢氧化镁１８００ｍｇ　ＮＮＲＴＩｓ奈韦拉平（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）是ＣＹＰ３Ａ４诱导　＋氢氧化铝３６００ｍｇ）联用，仅使安泼那韦ＡＵＣ下降　剂，与沙奎那韦联用时，可使沙奎那韦血浆浓度下降　１８％；而福沙那韦１４００ｍｇ与雷尼替丁３００ｍｇ联用，　６２％。因此，除非再加用利托那韦，否则，应避免奈　则使安泼那韦ＡＵＣ下降３０％，表明福沙那韦与抗酸　韦拉平与沙奎那韦联用。　剂联用是安全的，但与Ｈ　受体拮抗剂联用，则应小　维普资讯 http://www.cqvip.com

－ｌ２・　ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的药物相互作用研究进展邓万俊　心　。一项研究中，福沙那韦与雷尼替丁或艾美拉　ＣＹＰ３Ａ４诱导剂，与ＰＩｓ之间发生不良相互作用的危　唑（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）联用，血浆中福沙那韦的分解产物　险很大。主要表现为：（１）不能预期的严重肝毒性：　安泼那韦浓度下降３０％，另一项研究未发现艾美拉　例如各种剂量的沙奎那韦／利托那韦与利福平联用，　唑对血浆安泼那韦浓度的影响。总的来说，福沙那　使肝毒性的危险增加；（２）减少ＰＩｓ血浆浓度：通过　韦与质子抑制剂联用是安全的。茚地那韦与奥美拉　诱导肝脏及肠壁中的Ｃ￣Ｐ３Ａ４，使ＰＩｓ血浆浓度明显　唑２Ｏ或４０ｒａｇ联用，茚地那韦血浆浓度几乎下降１／　减低，导致治疗失败。因此，ＰＩｓ应避免与利福平联　２。ａｔａｚａｎａｖｉｒ与奥美拉唑４０ｒａｇ联用，ａｔａｚａｎａｖｉｒ血浆　用。　浓度下降７９％。此外，未发现洛匹那位与奥美拉唑　与利福平不同，利福布汀诱导ＣＹＰ３Ａ４的强度　的明显药物相互作用。　最小，大多数ＰＩｓ可安全地与利福布汀联用。然而，　目前认为，对已知能与ＰＩｓ发生药物相互作用　利福布汀也是ＣＹＰ３Ａ４的底物，ＰＩｓ能使利福布汀及　的消化系统药物，特别是作用持续时间较长的质子　其活性代谢产物的血浆浓度升高，导致不良反应。　泵抑制剂，应避免与ＰＩｓ同时应用。ＰＩｓ与抗酸剂或　为避免这种情况发生，有时须适当减低利福布汀剂　Ｈ：受体拮抗剂必须联用时，应尽可能分开给药，二　量。例如，利托那韦增效的ＰＩｓ与利福布汀联用时，　者间隔１２ｈ　Ｊ。　后者剂量应减至１５０ｍｇ，一日１次或３００ｒａｇ，每周３　２．４抗结核药物　次。如表３治疗ＨＩＶ指南中提出，在同时治疗ＨＩＶ　ＨＩＶ感染不但是发生结核的重要危险因素，也　及结核感染时，为减少不良相互作用的发生，可选择　能加速结核的自然进程；反过来，结核也加速ＨＩＶ　一种非核苷类逆转录酶抑制剂代替ＰＩｓ，这在因资源　的复制。因此，为改善临床结果，常需同时治疗ＨＩＶ　匮乏、无力应用利福布汀的国家具有重要意义。但　感染及结核。　这一方案对不能耐受非核苷类逆转录酶抑制剂者并　利福平是常用的抗结核药物之一，是强力　不实用　。　袭３　主要ＰＩｓ与利福平或利福布汀的相互作用　ｂｉｄ：一日２次　维普资讯 http://www.cqvip.com

国外医药抗生索分册２００６年１月第２７卷第１期　・ｌ３・　２．５　３一羟基－３一甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ—ＣｏＡ）还原　其临床意义未明。反过来，ＰＩｓ也对抗癫痫药产生影　酶抑制剂（他汀类）　　．响。ＰＩｓ，特别是经利托那韦增效的Ｐｌｓ，即诱导又抑　由于ＨＡＡＲＴ可引起代谢并发症，因此，Ｐｌｓ与　制苯妥英钠的代谢，对苯妥英纳的影响是不可预测　调脂药物常同时应用，并可能发生重要的药物相互　的。有时使之血浆浓度升高，有时使之降低，取决于　作用。他汀类中，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀　利托那韦治疗时间的长短等因素。一般地说，卡马　是通过ＣＹＰ３Ａ４代谢的，其代谢明显受ＰＩｓ在内的　西平及苯妥英纳与ＰＩｓ联用时，需减小剂量。但苯　ＣＹＰ３Ａ４抑制剂，尤其是利托那韦的影响，导致血浆　妥英纳与那非那韦联用时需增加苯妥英纳剂量，因　浓度升高，出现他汀类毒性，包括肝毒性及横纹肌溶　为那非那韦通过诱导ＣＹＰ２Ｃ９调节的苯妥英钠的代　解，甚至死亡＿】　。有关ＨＩＶ阳性志愿者的临床试验　谢，使苯妥英钠血浆浓度下降。利托那韦通过抑制　结果表明，沙奎那韦／利托那韦与辛伐他汀联用后，　或诱导Ｐ４５０酶，分别减少拉莫三嗪（１ａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）及　辛伐他汀血浆浓度上升３０００％，沙奎那韦／利托那　丙戊酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ　ａｃｉｄ）血浆浓度，增加卡马西平血浆　韦与阿托伐他汀联用后，阿托伐他汀血浆浓度上升　浓度。　３４３％¨　。因此，ＰＩｓ避免与洛伐他汀、辛伐他汀、阿　由于ＰＩｓ与抗癫痫药之间存在复杂的相互作　托伐他汀联用。　用，因此，最好避免二种药物的联用，必须使用时，应　氟伐他汀主要由ＣＹＰ２ｃ９代谢，小部分由　密切监测ＰＩｓ及抗癫痫药的血浆浓度　Ｊ。　ＣＹＰ３Ａ４及ＣＹＰ２Ｃ８代谢，罗苏伐他汀通过ｃＹＰ２ｃ９　２．８　抗真菌药　与其他药物发生相互作用。只有普伐他汀是例外，　吡咯类抗真菌药酮康唑及伊曲康唑是强力　它被肝脏胞浆中的酶所转化。新上市的匹伐他汀轻　ＣＹＰ３Ａ４抑制剂，中度Ｐ一糖蛋白抑制剂，与ＰＩｓ联用，　度由ＣＹＰ系统代谢，其内酯型对ＣＹＰ３Ａ４无抑制作　使ＰＩｓ血浆浓度升高。例如，酮康唑使沙奎那韦　用。因此，对服用蛋白酶抑制剂的ＨＩＶ感染者，如果　ＡＵＣ上升１５０％。但这种联合可能使酮康唑毒性反　需要调脂治疗，最好选择普伐他汀、氟伐他汀或罗苏　应增加，或发生耐药性霉菌感染。应用洛匹那韦／利　伐他汀。服用利托那韦、沙奎那韦时，普伐他汀需调　托那韦时，使酮康唑血浆浓度明显增加，因此，联用　整剂量。普伐他汀不改变那非那韦药动学，同时服　时需减小酮康唑剂量　ｌ引。虽然氟康唑也是ＣＹＰ３Ａ４　用是安全的。茚地那韦（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）对ＣＹＰ３Ａ４的抑　抑制剂，但与ＰＩｓ的相互作用是剂量依赖性的，氟康　制作用较弱，与通过ＣＹＰ３Ａ４代谢的他汀类合用时　唑＜２００ｍｇ／ｄ时无较大相互作用，大剂量时使　可供选择　。　ＣＹＰ３Ａ４底物，包括ＰＩｓ的血浆浓度升高，因此，氟康　２．６镇痛药　唑与ＰＩｓ的相互作用程度有限，是应用ＰＩｓ时抗真菌　美沙酮主要由ＣＹＰ３Ａ４代谢，因此，ＣＹＰ诱导剂　治疗的最好选择　。。。　通过降低血浆美沙酮水平而缩短美沙酮作用时间，　２．９草药　引起戒断综合征。与此相反，ＣＹＰ抑制剂通过减缓　往往认为，某些草药及营养品是天然的、无害　美沙酮代谢，延长其作用时问，甚至出现美沙酮毒性　的，事实上，它们与ＰＩｓ也可发生相互作用。瑞典及　反应，引起过度镇静或呼吸抑制。然而，临床试验结　英国应用的圣约翰草（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓｗｏｒｔ）诱导ＣＹＰ３Ａ４　果表明，尽管美沙酮与洛匹那韦／利托那韦或那非那　或Ｐ．糖蛋白，使正常人茚地那韦血浆浓度减少５０％　韦联用时，美沙那韦血浆浓度下降５３％及４Ｏ％；美　以上，因此，应用ＰＩｓ时禁用圣约翰草，以免ＨＩＶ耐　沙酮与沙奎那韦／利托那韦或安泼那韦联用，美沙那　药　２　。在体外，生蒜及大蒜注射液抑制ＣＹＰ３Ａ４活　韦的Ｒ异构体血浆浓度下降１３％及１４％，但被研究　性。曾报道２例应用利托那韦时食用生蒜，引起严　对象并未出现阿片戒断症状或需要改变美沙酮剂　重胃肠道毒性。其他能抑制Ｐ４５０系统的尚有紫锥　量。然而，在已经应用美沙酮并病情已平稳者，开始　花、黄芩、人参及其提取物山萘酚（ｋａｅｍｐｆｅｒｏ１）、大蓟　服用ＰＩｓ后可出现戒断综合征Ｌｌ引。　及其提取物蓟奶，其他草药提取物橡黄素（ｑｕｅｒｃｅ—　２．７　抗惊厥药　ｔｉｎ）、金丝桃素（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、贯叶金丝桃素（ｈｙｐｅｒｆｏｒ－　抗癫痫药与ＰＩｓ的相互作用是复杂的。理论　ｉｎ）等，均不能与由ＣＹＰ３Ａ４及Ｐ一糖蛋白代谢的ＰＩｓ　上，苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平均为强力　联用　。　ＣＹＰ３Ａ４诱导剂，与ＰＩｓ联用，可使ＰＩｓ血浆浓度降　２．１０　抗癌药　低。但临床试验中，可使ＰＩｓ血浆浓度升高或减低，　Ｃｒｕｃｉａｎｉ等报道，应用ＣＨＯＰ方案（含多柔比　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１４・　ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的药物相互作用研究进展邓万俊　星、环磷酰胺、长春新碱、强的松龙）治疗ＨＩＶ感染　ＣＹＰ２Ｃ９代谢，利托那韦及那非那韦可诱导　从而使磺脲类疗效降低　。易蒙停与沙　患者并发非霍奇金淋巴瘤时，ＣＨＯＰ使茚地那韦　ＣＹＰ２Ｃ９．使沙奎那韦血浆浓度下降５４％，抗ＨＩＶ　ＡＵＣ上升３８％。因此，应用ＰＩｓ者接受化疗药物时　奎那韦联用，需监测ＰＩｓ血浆浓度　。最近证实，对非雄激素依　疗效减低　。Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃ等提出，洛匹那韦／利托那　赖型前列腺癌患者，利托那韦增强多西他奇（ｄｏ—　韦不能与高度依赖ＣＹＰ３Ａ４或ＣＹＰ２Ｄ６代谢的药物　ｃｅｔａｘｅ１）抗癌作用，给晚期、耐药的前列腺癌患者带　如氟卡胺、普罗帕酮、阿司咪唑、特非那定、麦角衍生　来新的希望　２４　。　２．１１　口服避孕药　物、西沙必利、匹莫齐特、三唑仑、咪达唑仑等联用，　因可发生严重不良反应，甚或致命　。抗精神病药　口服避孕药者，应用ＰＩｓ时，可引起血浆雌激素　改变。例如，那托那韦使血浆炔雌醇ＡＵＣ下降　４１％，Ｃ　下降３２％。那非那韦、洛匹那韦／７１１￣托那　韦也可引起类似的结果。相反，茚地那韦使炔雌醇　及炔诺酮ＡＵＣ上升。因此，服用那托那韦、那非那　韦、洛匹那韦／７１１￣托那韦的妇女，应选择其他方法避　孕，以免避孕失败。　２．１２　地高辛　对健康志愿者的随机对照试验表明，利托那韦　通过抑制Ｐ．糖蛋白，使地高辛的ＡＵＣ上升８６％，分　布容积上升７７％，肾及肾外清除率分别下降４８％及　３５％。因此，联用时有地高辛中毒的危险　。　２．１３细胞因子　某些致炎细胞因子如白介素一１、白介素－２、白介　素　、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ一　）等影响Ｐ４５０酶代谢，　与ＰＩｓ发生相互作用。一项研究表明，ＨＩＶ患者输　注白介素．２，５ｄ后茚地那韦ＡＵＣ上升７５％。　２．１４　环胞素　Ｖｏｇｅｌ等报道，３例ＨＩＶ感染患者肝移植后应用　环胞素，需将洛匹那韦／利托那韦剂量减至标准剂量　的５％～２０％［２６］。　２．１５精神依赖药物　滥用某些精神依赖性药物，包括酒精、大麻、甲　基苯丙胺、海洛因、苯二氮托、类婴粟碱、苯环乙哌啶　等，通过药物相互作用减轻ＰＩｓ的作用，导致治疗失　败［２７，２８】。　２．１６其他药物　回顾性分析发现，强力ＣＹＰ３Ａ４抑制剂ＰＩｓ与红　霉素联用，使红霉素血浆浓度异常升高，增加心脏性　猝死的危险。茚地那韦具有肾毒性，包括肾石病、结　晶尿及间质性肾炎等，动物实验表明，复方新诺明使　茚地那韦的肾毒性增强，而并不影响那非那韦的肾　毒性　】。利托那韦及那非那韦可诱导ＣＹＰ２Ｃ９，使　洛沙坦疗效增强［２引，据报道维生素ｃ可减少稳态　茚地那韦血浆浓度，治疗剂量维生素Ｃ可导致治疗　失败　】。磺脲类降糖药如糖适平、优降糖等主要经　物利哌酮是ＣＹＰ３Ａ４及ＣＹＰ２Ｄ６底物，又是ＣＹＰ２Ｄ６　弱抑制剂，与利托那韦及茚地那韦联用，使利哌酮血　浆浓度上升，甚至发生可逆性深度昏迷。对健康志　愿者的研究表明，饮用塞维利亚桔汁使茚地那韦血　浆浓度明显升高。利托那韦诱导ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ａ４、　ＣＹＰ２Ｃ９、ＶＹＰ２Ｃ１９，导致口服抗凝剂硝苄香豆素过　度代谢，国际标准化比率下降。虽然增加硝苄香豆　素剂量，也不能恢复应用利托那韦前的抗凝效果，因　此，应避免二者同时应用。此外，甲状腺功能减退患　者同时应用茚地那韦及左旋甲状腺素时，因血浆甲　状腺素水平异常升高，可导致甲状腺功能亢进　。　参考文献　［１］Ｐｉｓｃｉｔｅｌｌｉ　ＳＣ，Ｇａｌｌｉｃａｎｏ　ＫＤ，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ａｍｏｎｇ　ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　ＨＩＶ　ａｎｄ　ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　ＩＶｉｅｄ，２００１，　３４４（１３）：９８４　［２］Ｗｉｎｓｔｏｎ　Ａ，Ｂｏｔ］￣ｔｏ　Ｍ．Ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ一１　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａ．ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，５６（１）：１　［３］Ｇａｌｌａｎｔ　ＪＥ．Ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｂｏｏｓｔｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｘｐｅ－　ｒｉｅｎｃｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡＩＤＳ　Ｒｅｖ，２００４，６（４）：２２６　［４］Ｚｅｌｄｉｎ　ＲＫ，Ｐｅｔｕｒｓｃｈｋｅ　ＲＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｒｉｔｏｎａｖｉｒ—ｂｏｏｓｔｅｄ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ＨＩＶ—ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，　５３（１）：４　［５］Ｐｌｏｓｋｅｒ　ＧＬ，Ｓｃｏｔｔ　ＩＪ．Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｂｏｏｓ—　ｔｅｄ　ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｅｒａｔｉｎｇ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００３，６３　（１２）：１２９９　［６］Ｗａｌｍｓｌｅｙ　Ｓ，Ｂｅｍｓｔｅｉｎ　Ｂ，Ｋｉｎｇ　Ｍ，ｅｔ　ｏ２．Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ—ｒｉｔｏｎａｖｉｒ　ｖｅｒｓｕｓ　ｎａｌｉｆｎａｖｉｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｉｉｆａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｎ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００２，３４６（２６）：２０３９　［７］Ｑａｚｉ　ＮＡ，Ｍｏｆｌｅｓｅ　ＪＦ，Ｐｏｚｎｉａｋ　ＡＬ．Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（ＡＢＴ　一３７８／ｒ）［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　ｏｐｉｎ　ｅｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００２，３（３）：３１５　［８］Ｂｅｃｋｅｒ　ＳＬ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐｒｏ－　ｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—ｂａｓｅｄ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　［Ｊ］．Ｅｘｅｐｒｔ　ｏｐｉｎ　ｌｎｖｅｓｔｉｇ　Ｄｒｕｇｓ，２００３，１２（３）：４０１　［９］Ｍａｌｔａ　Ｂ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ，Ｇｕｉｄｏ　Ｋ，ｅｔ口ｆ．Ａｔａｚａｎａｖｉｒ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　８ａ－　ｑｕｉｎａｖｉｒ　ｈａｒｄ——ｇｅｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａ　ｆｉｔｏｎａｖｉｒ——ｂｏｏｓｔｅｄ　维普资讯 http://www.cqvip.com

幽外医药抗生索分册２００６年１月第２７卷第１期　ｏｎｃｅ—ｄａｉｌｙ　ｒｅｇｉｍｅｎ［Ｊ］．Ａ１ＤＳ，２００４，１８（９）：１２９１　［１Ｏ］Ｗｉｎｓｔｏｎ　Ａ，Ｂｌｏｃｈ　Ｍ，Ｃａｎ＂Ａ，ｅｔ　ａｌ，Ａｔａｚａｎａｖｉｒ　ｔｒｏｕｇｈ　ｐｌａｓ—　ｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｉｎ　ａ　ｃｏｈｏｒｔ　ｏｆ　ＨＩＶ一１　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．－，　Ａｍｉｎｄｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，５６（２）：３８０　［１　１］Ｂｏｉｆｔｏ　Ｍ，Ｍａｉｔｌａｎｄ　Ｉ），Ｓａｍａｒａｓｉｎｇｈｅ　Ｙ　ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａ－　ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｔ６ｂｉｔｏｒ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　印ｉｎ　ｈ！ｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００５，１８（１）：１　［１　２］Ｂｅｒｇｓｈｏｅｆｆ　ＡＳ，Ｆｒａａｉｊ　ＰＬ，Ｎｄａｇｉｊｉｍａｎａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｄｏｓｅ　ｏｆ　ｌｏｐｉｎａｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ　ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｓ　ｆｏｒ　ｅｆａｖｉｒｅｎｚ～ｉｎ－　ｄｕｅｅｄ　ｄｒｕｇ—－ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ＨＩＶ—－１　ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　［Ｊ］．－，Ａｃｑｕｉｒ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｄ￣ｉｆｃ　Ｓ３７ｔｄｒ，２００５，３９（１）：６３　［１３］Ｆｏｒｄ　ＳＬ，Ｗｉｒｅ　ＭＢ，Ｌｏｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ａｎｔａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｒａｎｉ—　ｔｉｄｉｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｉｎｇｌｅ——ｄｏｓｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｆｏｓａｍｐｒｅｎａ－　ｖｉｒ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，４９（１）：４６７　［１４］Ｐｏｚｎｉａｋ　Ａ，Ｇａｚｚａｒｄ　Ｂ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒｉｔｉｓｈ　ＨＩＶ　Ａｓｓｏ—　ｅｌａｔｉｏｎ（ＢＨＩＶＡ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ—ｉｎ－　ｆｅｅｔｅｄ　ａｄｕｌｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｈ１Ｖ　Ｍｅｄ，　２００３，４（Ｓｕｐｐｌ　１）：１　［１５］Ｈａｒｅ　ｃＢ，Ｖｕ　ＭＰ，Ｇｒｕｎｆｅｌｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ—ｎａｌｉｆｎａｖｉｒ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｉｎ　ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００２，３５（１０）：ｅｌ１Ｉ　［１　６］Ｆｉｃｈｔｅｎｂａｕｍ　ＣＪ，Ｇｅｒｂｅｒ　ＪＧ，Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ　ＳＬ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａ－　ｃｏｋｌｎｅｔｉｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｓｔ—　ａｔｉｎｓ　ｉｎ　ＨＩＶ　ｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅ　ｖｏｈｍｔｅｅｒｓ：ＡＣＴＧ　ｓｔｕｄｙ　Ａ５０４７　［Ｊ］．ＡＩＤＳ，２００２，１６（４）：５６９　［１　７］Ｆｉｅｈｔｅｎｂａｕｍ　ＣＪ，Ｇｅｒｂｅｒ　ＪＧ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｎｔｌｒｅｔｒｏ－　ｖｉｒａｌ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇｓ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｅｎｃｏｕｎｔｅｒｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００２，４１（１４）：１１９５　［１　８］Ａｎｔｏｎｉｏｕ　Ｔ，Ｔｓｅｎｇ　ＡＩ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｒｅｃｒｅａｔｒｏｎａｌ　ｄｒｕｇ　ａｎｄ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｐｈａｒｍ￣ｃｏｔｈｅｒ，２００２，　３６（１０）：１５９８　［１９］ＣｒｏｍｍｅｎｔｕｙｎＫＭ，Ｍｕｌｄｅｒ　ＪＷ，Ｓｐａｆｉｄａｎｓ　Ｒｗ，ｅｔ　ａ１．Ｄｒｕｇ—　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｔｒａｅｏｎａｚｏｌｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｄｒｕｇ　ｌｏｐｉｎａｖｉ＃ｒｉｔｏｎａｖｉｒ　ｉｎ　ａｎ　ＨＩＶ—Ｉ　ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ　ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００４，３８　（３）：ｅ７３　［２０］Ｃａｓｏｌａｒｉ　Ｃ，Ｒｏｓｓｉ　Ｔ，Ｂａｇｇｉｏ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓａ—　ｑｕｉｎａｖｉｒ　ａｎｄ　ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ｏｎ　Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ　ａｎｄ　Ｃ．ｎｅｏｆｏｒ－　ｍｍ　ｓｔｒａｉｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｓ，２００４，５０（６）：６０５　［２Ｉ］Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ　Ｌ，Ｙｕｅ　ＱＹ，Ｂｏｒｇｑｕｉｓｔ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔ　ｊｏｈｎ　ｗｏｒｔ　（Ｈｙｐｅｒｌｃｕｍ　ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）：ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．　ｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，５４（４）：３４９　［２２］Ｐａｔｅｌ　Ｊ，Ｂｕｄｄｈａ　Ｂ，Ｄｅｙ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　・１５・　ＨＩＶ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｒｌｔｏｎａｖｉｒ　ｗｉｔｈ　ｈｅｒｂａｌ　ｃｏｎｓｔｉｕｅｎｔｓ：　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　Ｐ—ｇＰ　ａｎｄ　ＣＹＰ３Ａ４　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｔｈｅｒ，　２００４，１　１（４）：２６２　［２３］Ｃｒｕｃｉａｎｉ　Ｍ，Ｇａｔｔｉ　Ｇ，Ｖａｃｃｈｅｒ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｉｎ—　ｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏ，－ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍ—　ｐｈｏｎａ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｔｉｆｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ＨＩＶ——１　ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　［Ｊ］．－，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００５，５５（４）：５４６　［２４］ｌｋｅｚｏｅ　Ｔ，ｔｔｉｓａｔａｋｅ　Ｙ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉ－ｆｌＹ一１　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｒｉｔｏｎａｖｉｒ：ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ＣＹＰ３Ａ４．ｅｎｈｅｎｃｅｄ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｉｎ　ａｎｄｒｏｇｅｎ—－ｉｎｄｅｐｅｎｄ—　ｅｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ／ｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｃａｌ，ｃｅｒ　Ｒｅｓ，２１）０４，６４（２０）：７４２６　［２５］Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｄｉｇｏｘｉｎ　ａｎｄ　ｒｉｔｏｎａｖｉｒ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，　２００４，７６（１）：７３　［２６］Ｖｏｇｅｌ　Ｍ，Ｖｏｉｇｔ　Ｅ，Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ　Ｈｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｒｕｇ—－ｔｏ—－ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　Ａ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｌｏｐｉｎａｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ　ｉｎ　ｌｉｖｅｒ—－ｔｒａｎｓ—　ｐｌａｎｔｅｄ　ＨＩＶ—ｉｆｎｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｌｉｖｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｌ，２００４，１０　（７）：９３９　［２７］Ｓｈｉｂａｔａ　Ｎ，Ｋａｇｅｙａｍａ　Ｍ，Ｋｉｎｍｒａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆｆａｃ—　ｔｏｒｓ　ｔｏ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎ　ＨＩＶ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎ—　ｈｉｂｉｔｏｒ，ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ　ｉｎ　ｅｔｈａｎｏｌ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ尸＾。　Ｂｕｌｆ，２００４，２７（２）：２０３　［２８］Ｋｏｓｅｌ　ＢＷ，Ａｗｅｅｋａ　ＦＴ，Ｂｅｎｏｗｉｔｚ　ＲＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｉｎｄｉｎａｖｉｒ　ａｎｄ　ｎｅｆｆｉ，　ｎａｖｉｒ［Ｊ］．ＡＩＤＳ，２００２，１６（４）：５４３　［２９］ＤｅＡｒａｕｊｏ　Ｍ，Ｓｅｇｕｒｏ　ＡＣ．Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ—ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ　（ＴＭＰ／ＳＭＺ）ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ　ｉｎｄｉｎａｖｉｒ　ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ａｎｔｉ一　咖Ｔｈｅｒ，２００２，７（３）：１８１　［３０］Ｓｌａｉｎ　Ｄ，Ａｍｓｄｅｎ　ＪＲ，Ｋｈａｋｏｏ　ＲＡ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｃ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｔｅａｄｙ・　ｓｔａｔｅ　ｐｈａｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏ—　ｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｉｎｄｉｎａｖｉｒ　ｉｎ　ｈｅａｈｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａ—　ｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，２５（２）：１６５　［３１］ＭｉｋｕｓＧ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｌ，Ｂｕｒｈｅｎｎｅ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓａｑｕｉｎ　ａｖｉｒ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｂｙ　ｅｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ：ａ　ｔｗｏ—　ｗａｙ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，　２１）０４，４３（１４）：ｌ０１５　［３２］Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃ　ＲＳ，Ｇｏａ　ＫＬ．Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ／ｒｉｔｏｎａｖｉｒ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００３，　６３（８）：７６９　［３３］Ｌａｎｚａｆａｍｅ　Ｍ，Ｔｒｅｖｅｎｚｏｌ　Ｍ，Ｆａｇｇｉａｎ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｄｉｎｚｖｉｒ　ｉｎ　ａ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ＨＩＣ　ｉｎ—　ｆｅｃ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２００２，３０（Ｉ）：５４