临床与实验病理学杂志Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｆｅｂ；２７（２） ・１１３・ ・专家论坛・ 乳腺癌个体化诊治相关的病理问题 水若鸿，杨文涛 关键词：乳腺肿瘤；个体化治疗；临床病理 中图分类号：Ｒ ７３７．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—７３９９（２０１１）０２—０１１３—０４ 乳腺癌是危害女性健康最常见、发病率最高的恶性肿 瘤。乳腺癌的发病率逐年升高，全世界乳腺癌发病率每年上 升０．２％～８％，每年新增病例约１２０万，而乳腺癌的病死率 却逐年下降，这主要得益于乳腺癌早期诊断率的提高和有效 的治疗方法。乳腺癌是一组高度异质性的肿瘤，形态学、免 疫表型、分子遗传学上的差异…导致了对临床治疗的不同方 应及预后的不同。根据最新的权威乳腺癌诊疗指南，如ＮＣ— ＣＮ乳腺癌临床实践指南 和Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ国际乳腺癌治疗共 识 Ｊ，都表明乳腺癌的治疗已经进入了个体化治疗的阶段。 而为个体化治疗提供依据的很多指标都来源于病理，如肿瘤 大小、淋巴结转移情况、组织学分型和分级、脉管侵犯、以及 激素受体和ＨＥＲ２／ｎｅｕ的表达水平等 。这些病理指标不 仅影响了治疗方案的选择，对预测乳腺癌的生物学行为也非 常重要。病理学在乳腺癌个体化治疗中的作用已不仅仅局 限于明确诊断，而且在治疗方案的选择和预后预测中也扮演 了越来越重要的角色。 １乳腺癌的病理分期 乳腺癌的病理分期（ｐＴＮＭ）是个体化治疗和预后评估 的重要依据。病理分期中的两个重要因素是肿瘤的大小和 淋巴结的转移情况。 １．１肿瘤大小第７版ＡＪｃＣ乳腺癌分期 对肿瘤大小的 测量做出了更详尽的规定。肿瘤大小的测量有多种方法，包 括临床体检、影像学评估、病理大体测量和显微镜下测量。 需要强调的是。乳腺癌分期中涉及到的肿瘤大小是指浸润癌 的大小，如果肿瘤组织中有浸润性癌和原位癌两种成分，肿 瘤的大小应该以浸润性成分的测量值为准。由于体检、影像 学及大体检查均无法区分浸润性癌和导管内癌，因此镜下测 量应是最准确的测量方式。但浸润性癌范围较大，无法用一 个蜡块全部包埋，则以临床眼观时的肿瘤大小为准。若浸润 性癌病灶局限，可以用１个蜡块全部包埋，则肿瘤大小以镜 收稿日期：２０１１—０２—１４ 作者单位：复旦大学上海医学院肿瘤学系／复旦大学附属肿瘤医院病 理科，上海２０００３２ 作者简介：水若鸿，女，博士，副教授。Ｔｅｌ：（０２１）６４１７５５９０，Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｈｕｉｒｈ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 杨文涛，女，教授，通讯作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｗｅｎｔａｏ２０００＠ｙａｈｏｏ． ｏｍ 下测量的大小为准。如果肿瘤组织完全由导管原位癌或小 叶原位癌组成，应尽量测量其范围。对于肉眼能确定的２个 以上的多个肿瘤病灶，应在病理报告中注明为多灶性肿瘤， 并分别测量大小。对新辅助化疗后的标本，应根据新辅助化 疗前的体检和影像学评估确定瘤床的位置，并测量瘤床的大 小。 １．２淋巴结状态淋巴结状态是决定乳腺癌患者治疗和预 后的重要因素 。目前国际权威乳腺癌诊疗指南均达成共 识，在临床腋窝淋巴结阴性的Ｉ、Ⅱ期患者中，传统的腋窝淋 巴结清扫术（ａｘｉｌｌａｒｙ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＬＮＤ）可以被前 哨淋巴结活检（ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｂｉｏｐｓｙ，ＳＬＮＢ）所取代。 ＳＬＮＢ的损伤和副作用小，可以避免ＡＬＮＤ带来的并发症 Ｊ。 ＡＪｃｃ乳腺癌分期 将乳腺癌腋窝淋巴结中的肿瘤细胞分为 孤立肿瘤细胞（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ，ＩＴＣ）、微转移（ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓ— ｔａｓｉｓ）、宏转移（ｍａｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）３种，定义如下：（１）ＩＴＣ：淋 巴结中的肿瘤细胞团最大径≤０．２ ｍｍ。ＡＪＣＣ将ＩＴＣ视为 ｐＮ０（ｉ＋），ＩＴＣ可以通过ＨＥ形态观察或免疫组化（ＩＨＣ）检 测证实。第７版ＡＪＣＣ乳腺癌分期对ＩＴＣ的定义给予了补 充，即单张淋巴结切片中的肿瘤细胞数应小于２００个。（２） 微转移：肿瘤转移灶最大径＞０．２ ｍｍ但≤２．０ ｍｍ。ＡＪＣＣ定 义其为ｐＮｌｍｉ。因此ＩＴＣ和微转移两者的分期有本质区别， 前者为ｐＮ０，后者为ｐＮ１。（３）宏转移：肿瘤转移灶的最大径 ＞２．０ ｍｍ。对于ＳＬＮ有ＩＴＣ的患者，绝大部分患者无腋窝 淋巴结转移，一般情况下无需做ＡＬＮＤ＿８ Ｊ。ＳＬＮ中出现微转 移的患者，腋窝淋巴结的转移率为１０％～１５％Ｌｇ Ｊ，一般应做 ＡＬＮＤ。对于ＳＬＮ中出现宏转移的患者，则必须行ＡＬＮＤ。 病理医师在观察ＳＬＮ时，需仔细区别ＩＴＣ、微转移和宏转移， 因为这会影响到患者治疗方案的选择。ＳＬＮ的病理检测方 法主要包括细胞学（术中细胞印片）、组织学（术中冷冻切 片、术后石蜡切片和ＩＨＣ）、分子生物学（逆转录聚合酶链反 应检测相关标志物）。ＳＬＮ术中诊断的目的在于发现较大的 转移灶，并尽可能发现微小的转移灶，从而避免二次手术的 不便和风险，使大多数ＳＬＮ阳性患者一次完成ＡＬＮＤ，因此 Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ国际乳腺癌治疗共识 推荐在术中对ＳＬＮ进行细 胞印片和快速冷冻病理检查。但ＳＬＮ的术中诊断存在一定 的假阴性和假阳性率。ＮＣＣＮ乳腺癌临床实践指南 未提 及ＳＬＮ的术中检查，明确指出ＳＬＮ转移情况需通过连续切 片的ＨＥ染色确定，细胞角蛋白的ＩＨＣ可用于ＨＥ染色无法 确定的病例。 ２乳腺癌的组织学分型和分级 乳腺癌的组织学分型和分级对个体化治疗方案的选择 ・１ １４・ 临床与实验病理学杂志Ｃｈ／ｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｆｅｂ；２７（２） 和预后评估有重要指导意义。乳腺导管原位癌、小叶原位癌 和浸润性癌的治疗方案和预后各不相同 。 ２．１原位癌导管原位癌的治疗方案为肿块局部广泛切除 （保证切缘阴性）或单纯乳腺切除，可选择性进行前哨淋巴 结活检及术后放疗。而经典型小叶原位癌则主要采取随访 观察和内分泌治疗，形成明确肿块时可行肿块切除术。某些 小叶原位癌的变型，如多形性小叶原位癌 ，具有与导管原 位癌相似的生物学行为，有文献报道其治疗方案应参照导管 原位癌，但尚有争议。因此在病理工作中将导管原位癌和不 同类型的小叶原位癌区分开具有重要的临床意义。形态学 观察结合Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＰＩ２０等抗体的免疫组化检测有助于鉴 别诊断。对原位癌必须强调取材的充分性，因为原位癌和浸 润癌的治疗差别很大。对于范围较广或肿块较大（＞２ ｅｍ）、多灶性（＞３灶）或高级别（粉刺型）的导管原位癌，尤 其要充分取材以防止遗漏少量的浸润性癌成分。 ＡＪＣＣ乳腺癌分期 对导管原位癌伴微浸润的定义为： 癌细胞突破导管基底膜进入邻近间质，浸润灶最大径＜ｌ ｍｍ；当存在多灶浸润灶时，应以长径最大者作为测量依据， 而不累加，但需注明浸润灶的数量。导管原位癌伴微浸润的 患者是否需行腋窝淋巴结清扫目前尚有争议，对这些患者行 前哨淋巴结活检也许是一个更好的选择。在ＮＣＣＮ乳腺癌 临床实践指南 中，主张对腋窝淋巴结阴性的微浸润性癌不 进行术后辅助治疗。 ２．２浸润性癌的组织学分型根据２００３版ＷＨＯ乳腺肿瘤 的分类 ，浸润性癌共有１９个组织学类型，不同组织学类 型的乳腺浸润性癌生物学行为有所区别。预后较好的有小 管癌、黏液腺癌、浸润性筛状癌、浸润性乳头状癌、腺样囊性 癌、腺泡细胞癌等，预后较差的包括富于糖原的透明细胞癌、 浸润性微乳头状癌、化生性癌、炎性乳癌等。对乳腺浸润性 癌进行准确的组织学分型对患者的个体化治疗具有非常重 要的临床意义。在ＮＣＣＮ乳腺癌临床实践指南 有关乳腺 浸润性癌的术后辅助治疗方案中，针对小管癌、黏液腺癌这 两类预后较好的乳腺癌，制定了与其它类型的浸润性癌不同 的内分泌治疗及放化疗方案。对于炎性乳癌这类预后较差 的乳腺癌，则制定了有别于其它浸润性癌的手术及术前术后 辅助治疗方案。过去认为髓样癌预后较好，但目前的研究表 明其转移风险与其它高度恶性的浸润性癌相当，其诊断重复 性在不同观察者之间的差异也很明显。因此ＮＣＣＮ指南建 议，对髓样癌患者应根据其临床和病理分期接受与浸润性导 管癌一样的治疗。 ２．３组织学分级和脉管侵犯在２００９版的Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ国际 乳腺癌治疗共识 中，专家小组制定的乳腺癌危险分级定义 了３个危险度：低危、中危和高危。用来评估肿瘤危险度的 指标大部分与病理密切相关，如病灶大小、激素受体和 ＨＥＲ２／ｎｅｕ基因的表达情况、病理分级和广泛的脉管侵犯 等。目前采用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良 Ｓｃａｒｆｆ－Ｂｌｏｏｍ—Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ分级系统，根据腺管形成的比例、细 胞的异型性和核分裂的计数，将浸润性癌划分为高、中、低３ 个级别¨ ，”］。乳腺浸润性癌的危险评估体系 中，低级别 是低度危险指标，中级别和高级别是中度危险指标。在淋巴 结阴性患者中，广泛的淋巴管／血管侵犯（１ｙｍｐｈｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎ— ｖａｓｉｏｎ，ＬＶＩ）被认为是中度危险的指标。广泛的ＬＶＩ是指在 ≥２个肿瘤组织蜡块中看到脉管内癌栓。需要注意的是，乳 腺癌标本中经常出现由于组织收缩引起的腔隙，要避免将其 误认为脉管。相对而言，这些腔隙在肿瘤组织内更常见。因 此在肿瘤主体外围寻找脉管侵犯更可靠，Ｒｏｓｅｎ建议在距肿 瘤周界一个高倍视野以外寻找脉管侵犯” 。 ３保乳标本的处理和切缘评价 随着乳腺癌手术方式的不断发展，越来越多的外科医生 和患者会选择保乳手术（肿块局部广切）＋前哨淋巴结活 检／腋窝淋巴结清扫 Ｊ。保乳标本的评估主要为两方面：病 变性质的诊断和切缘的评价。其中切缘状态是目前影ｎｌａＪ￣Ｌ 腺癌患者局部复发的重要因素，准确的切缘评价是病理医生 面对的新课题。保乳手术需要报告６个手术切面（前、后、 上、下、内、外侧）的切缘状态。病理报告中对切缘的评价应 包括以下内容：手术标本的定位、大体检查时各切缘距肿瘤 的肉眼距离、镜下各切缘距肿瘤的距离，以及距切缘最近处 肿瘤的类型（原位癌或浸润性癌）。保乳标本切缘的术中评 估能在短时间内明确切缘情况，以便及时采取进一步的手术 方案，避免２次手术的不便和风险，因此被部分外科医师所 推崇。但保乳标本的术中冷冻切片检查在实际操作中存在 很多问题。首先是切缘取材的局限性，术中由于时间所限， 只能在６处手术切面抽样取材做冷冻切片检查，并不能代表 所有切缘的情况。其次，由于切缘组织常含有较多脂肪，冷 冻制片有一定难度，可能会影响诊断的准确性。第三，多块 组织的取材、制片和报告耗时较长，从而影响手术进度。笔 者所在病理科通过与外科的沟通和交流，形成了一套行之有 效的保乳标本术中处理流程，具体如下：（１）首先根据手术 医师的定位正确摆放好标本；（２）将标本的前、后、上、下、 内、外侧６处切缘涂上６种不同颜色的染料；（３）垂直基底由 内到外将标本切成间隔５ ｍｌＴｌ的薄片；（４）观察每个切面的 情况，描述肿瘤大小、所在位置及肿瘤距各切缘的距离，尤其 要观察肿瘤与最近处切缘的距离；（５）若大体上切缘均在安 全范围，则不需要做冷冻切片。但若肿瘤距切缘较近，则需 与手术医生沟通是否需要在最近切缘处行冷冻切片或补送 切缘。上述保乳标本的术中处理流程，能全面观察到切缘的 情况，对可疑切缘选择性进行冷冻切片检查，保证了切缘术 中评价的可靠性，同时也大大缩短了手术等待时间。常规取 材时包含有多块带有各个切缘的肿瘤组织，保证了切缘的充 分取材。镜下观察时也能根据不同颜色对切缘作出准确的 定位，并通过目镜中的标尺，准确测量切缘与肿瘤的距离。 ４分子分型和靶向治疗 ４．１分子分型乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性 的疾病，组织形态相同的肿瘤，其分子遗传学改变不尽相同， 临床与实验病理学杂志Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ脚Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｆｅｂ；２７（２） ・１１５・ 从而导致肿瘤治疗和预后的差别。２０００年，Ｐｅｒｏｕ等 通过 ＤＮＡ微阵列分析，提出了５种乳腺癌的分子分型，分别是腔 面Ａ型、腔面Ｂ型、ＨＥＲ２过表达型、基底样型和正常乳腺样 型，免疫组化检测能大致与基因表达谱确定的亚型进行对 应 。各亚型除具有独特的分子和免疫表型外，其预后、对 治疗的反应以及转移途径都各不相同［１ 。腔面Ａ、Ｂ型预 后较好，对他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗反应 好；Ａ型对化疗的敏感性明显高于Ｂ者，预后也好于Ｂ型； ＨＥＲ２过表达型可用赫赛汀靶向药物治疗，容易转移至淋巴 结，预后较差；基底样型目前缺乏针对性的治疗，容易转移至 内脏器官，预后最差。基底样型乳腺癌是近几年乳腺癌研究 的热点之一 。这类乳腺癌的免疫表型特征为ＥＲ、ＰＲ和 ＨＥＲ２／ｎｅｕ三阴性，并且表达ＣＫ５／６和（或）ＥＧＦＲ等基底样 表型。基底样乳腺癌的形态学特征可表现为肿瘤边缘呈膨 胀式浸润、地图样坏死、高核级、核分裂象多、化生性改变等。 在基底样乳腺癌中，ＢＲＣＡ１基因的突变率也高于其它分子 亚型的乳腺癌。在日常工作中，需尽量通过免疫组化检测与 分子分型相对应，以利于临床治疗和预后判断。 ４．２ ＥＲ、ＰＲ和ＨＥＲ２／ｎｅｕ的检测 ＥＲ、ＰＲ和ＨＥＲ２／ｎｅｕ 的准确检测对患者的分子分型、靶向治疗方案的选择和预后 估计都十分重要。ＥＲ和ＰＲ阳性患者可采用他莫昔芬和芳 香化酶抑制剂等内分泌治疗，ＥＲ和ＰＲ表达缺失是乳腺癌 的高危因素 ｊ。ＨＥＲ２／ｎｅｕ阳性患者可采用赫赛汀等靶向 药物治疗，ＨＥＰ，２／ｎｅｕ基因的过表达或扩增也是乳腺癌的高 危因素 Ｊ。免疫组化是目前公认的检测ＥＲ、ＰＲ受体状态的 最佳方法。２０１０年美国临床肿瘤协会（ＡＳＣＯ）／美国病理医 师学院（ＣＡＰ）发布了ＥＲ、ＰＲ免疫组化检测的最新指南 。 指南明确所有新诊断和复发的乳腺癌患者均需检测ＥＲ、ＰＲ 水平。为提高ＥＲ、ＰＲ检测的准确性，制定了ＥＲ、ＰＲ免疫组 化检测实验室所需的标准化条件，并对组织处理提出了明确 的规定。ＥＲ、ＰＲ检测的可靠性在不同实验室之间差异很 大，这可能是由于不统一的检测方法及检测结果判断标准而 造成的。目前国内尚未推出针对ＥＲ和ＰＲ的检测指南，我 们期待国内的的指导性共识尽早问世。ＮＣＣＮ乳腺癌临床 实践指南 中特别指出，对组织学类型良好的乳腺癌，如果 ＥＲ和ＰＲ阴性，建议重复检测以明确受体状况。这意味着 如果我们碰到激素受体阴性的小管癌或黏液腺癌等分化良 好的乳腺癌，应再次确认诊断是否正确或激素受体检测结果 是否可信。ＨＥＲ２结果不仅影响到患者的靶向治疗，而且影 响到辅助化疗的选择。２００７年ＡＳＣＯ／ＣＡＰ联合发布了乳腺 癌ＨＥＲ２检测指南 ，对乳腺癌ＨＥＲ２检测的技术路线、结 果判读标准、质量控制等诸方面提出了新的要求。中国病理 专家也于２００９年提出了乳腺癌ＨＥＲ２检测指南（２００９ 版） 。指南推荐免疫组化染色与ＦＩＳＨ和（或）显色原位 杂交（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｄｄｉｚａｔｉｏｎ，ＣＩＳＨ）相结合的检测 策略，建议使用ＡＳＣＯ／ＣＡＰ指南和中国乳腺癌ＨＥＲ２检测指 南（２００９版）推荐的评分系统进行ＨＥＲ２检测结果的判 读 ２１，２２］。 ５多基因分析和个体化治疗 随着分子生物学技术的迅速发展，ＤＮＡ微阵列等新技 术的应用，乳腺癌的基因表达谱得到了深入研究。多基因分 析模型已被用来更准确地预测患者的预后 。获得美国 ＦＤＡ认证的一个多基因检测系统是包含２１个基因的Ｏｎｃｏ． ｔｙｐｅ ＤＸ，其对ＥＲ阳性、淋巴结阴性肿瘤复发可能性的预测 似乎比单纯的临床病理指标更为准确 ｊ。这个多基因检测 体系已被纳入ＮＣＣＮ乳腺癌临床实践指南 和Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ国 际乳腺癌治疗共识 ，为ＥＲ阳性、淋巴结阴性的临床Ｉ、Ⅱ 期乳腺癌患者提供了术后是否需要辅助治疗的重要参考。 除Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ外，其它多基因预测系统包括包含７Ｏ个基 因的预测系统（ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ） 、基因组分级（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｇｒａｄ． ｉｎｇ）心 、ＰＡＭ５０基因表达技术 、创伤信号 。 等。分子表 达基因谱的研究无疑会大大提高我们对乳腺癌异质性的认 识，并在个体化治疗中发挥积极的指导作用。目前对这些预 测系统的前瞻Ｉ生临床研究正在进行中。 综上所述，病理在乳腺癌个体化治疗方案的选择和预后 预测中起着至关重要的作用。在原发性乳腺癌的病理报告 中建议包括以下内容：肿瘤的组织学类型、组织学分级、肿瘤 大小、脉管侵犯、标本切缘、淋巴结状态（包括有无转移，转移 灶的数量、最大转移灶的最大径）、激素受体状态和浸润性癌 的ＨＥＲ２／ｎｅｕ基因表达情况等。病理医师也需要了解乳腺 治疗中的新进展，并加强与临床医生的沟通和交流，充分发 挥病理诊断在乳腺癌个体化诊治中的作用。 参考文献： ［１］Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｐ Ｔ，Ｒｅｉｓ－Ｆｉｌｈｏ Ｊ Ｓ，Ｌａｋｈａｎｉ Ｓ Ｒ．Ｂｒｅａｓｔ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ：ｂｅ— ｙｏｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ，２０１０，２７（１）：９１—６． ［２］ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（２０１０）．ＮＣＣＮ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［ＯＬ］／／ｈｔｔｐ：ｗｗｗ． ｎｅｃｎ．ｔｏｍ ［３］Ｇｏｌｄｈｉｒｓｅｈ Ａ，Ｉｎｇｌｅ Ｊ Ｎ，Ｇｅｌｂｅｒ Ｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａ— ｐｉｅｓ：ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ２００９［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００９，２０（８）：１３１９—２９． ［４］Ｒａｖｄｉｎ Ｐ Ｍ，Ｓｉｍｉｎｏｆｆ Ｌ Ａ，Ｄａｖｉｓ Ｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ ｔｏ ａｓｓｉｓｔ ｉｎ ｍａｋｉｎｇ ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ ａｂｏｕｔ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００１，１９（４）：９８０－９１． ［５］ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｈａｎｄ— ｂｏｏｋ［Ｍ］．７ｔｈ ｅｄ．Ｃｈｉｃａｇｏ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１０：４１７—６Ｏ． ［６］Ｃａｒｔｅｒ ｃ Ｌ，Ａｌｌｅｎ Ｃ，Ｈｅｎｓｏｎ Ｄ Ｅ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ，ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｓｔａｔｕｓ，ｎａｄ ｓｕｒｖｉｖａｌｉｎ ２４，７４０ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｅ— ｅｒ，１９８９，６３（１）：１８１—７． ［７］ Ｍａｎｓｅｌ Ｒ Ｅ，Ｆａｌｌｏｗｆｉｅｌｄ Ｌ，Ｋｉｓｓｉｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｍｕｌｔｉ・ ｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉｌａ ｏｆ ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｎｏｄｅ ｂｉｏｐｓｙ ｖｅｒｓｕｓ ｓｔｎａｄａｒｄ ａｘｉｌｌａｒｙ ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｉｎ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ＡＬＭＡＮＡＣ Ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００６，９８（９）：５９９—６Ｏ９． ［８］Ｃａｌｈｏｕｎ Ｋ Ｅ，Ｈａｎｓｅｎ Ｎ Ｍ，Ｔｕｒｎｅｒ Ｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｎｓｅｎｔｉｎｅｌ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ 临床与实验病理学杂志Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１ Ｆｅｂ；２７（２） ［１９］Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｔ Ｏ，Ｈｓｕ Ｆ Ｄ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｃｈｏｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｎｏｄｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ ａｘｉｌｌａｒｙ ｎｏｄｅ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ，２００５，１９０（４）：５８８—９１． ［９］Ｃｓｅｒｎｉ Ｇ，Ｇｒｅｇｏｒｉ Ｄ，Ｍｅｒｌｅｔｔｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ‘ｓｅｎｔｉ＿ ｎｅｌ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏｍｅｔｓｔａａｔｉｃ ｓｅｎｔｉｎｅｌ ｎｏｄｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０（１６）：５３６７—７４． ［２Ｏ］Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍ Ｅ，Ｈａｙｅｓ Ｄ Ｆ，Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｒｅｃ— ｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｒｏ— ｉｎ ｂｒｅｓｔａ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，２００４，９１（１０）：１２４５—５２． ［１０］Ｓｎｅｉｇｅ Ｎ，Ｗａｎｇ Ｊ，Ｂａｋｅｒ Ｂ Ａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ，ａｎｄ ｂｉｏ— ｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｌｏｂｕｌａｒ（ｄｕｃｔａｌ—ｌｏｂｕｌａｒ）ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｇｅｓｔｅ）ｎｎｅ ｅｒｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ， ２０１０，１３４（６）：９０７—２２． ｓｉｔｕ ｏｆｔｈｅ ｂｒｅｓａｔ：ａ ｍｐｏｎ ｏｆ２４ ｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＭＯｄ Ｐａｔｈｏｌ，２００２，１５ （１Ｏ）：１０４４—５０． ［２１］Ｗｏｌｆ Ａ Ｃ，Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍ Ｅ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ Ｊ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｍｅｉｒｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｔｅｓ— ［１１］Ｅｌｌｉｓ Ｉ Ｏ，Ｓｃｈｎｉｔｔ Ｓ Ｊ，Ｓａｓｔｅｒ—Ｇａｒａｕ Ｘ，ｅｔ ｏ１．Ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉ－ ｎｏｍａ［Ｍ］／／Ｔａｖａｓｓｏｌｉ Ｆ Ａ，Ｄｅｖｉｌｅｅ Ｐ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ ｎｄ ｆａｅｍａｌｅ ｇｅｎｉｔａｌ ｏｒｇａｎｓ．Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ．２００３：１３—５９． ｉｒｎｇｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ ＬａｂＭｅｄ，２００７，１３１（１）：ｌ８ —４３． ［１２］Ｅｌｓｔｏｎ Ｃ Ｗ，Ｅｌｌｉｓ Ｉ Ｏ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｉ．Ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｅｘｐｅｒｉ— ［２２］《乳腺癌ＨＥＲ２检测指南（２００９版）》编写组．乳腺癌ＨＥＲ２检 测指南（２００９版）［Ｊ］．中华病理学杂志，２００９，３８（４）：８３６— ４ｏ． ｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｓｔｕｄｙ ｗｉｈｔ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ— ｙ，１９９１，１９（５）：ｇ４０３—１０． ［２３］ｖｎ ｄａｅｒ Ｖｅｇｔ Ｂ，ｄｅ Ｂｏｃｋ Ｇ Ｈ，Ｈｏｌｌｅｍａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｅｎ）ａｒｒａｙ ｍｅｔｈ－ ｄｓ ｔｏｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｆａｃｔｏｒｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ｐｅ— ［１３］Ｆｆｉｅｍｏｎ Ｈ Ｆ Ｊｒ，Ｗｏｌｂｅｒ Ｒ Ａ，Ｂｅｒｅａｎ Ｋ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ ｅ・ｒ ｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ ｔｅｎｔｉａｌｓ，ｌｉｍｉａｔｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ， ２００９，７０（１）：１一ｌ１． Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｇｒａｄｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ ｏｒｆ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｄｕｅｔａｌ ｃａｒｅｉｎｏ— ｍａ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ，１９９５，１０３（２）：１９５—８． ［１４］Ｒｏｓｅｎ Ｐ Ｐ．Ｔｕｍｏｒ ｅｍｂｏｌｉ ｉｎ ｉｎｔｒａｍａｍｍａｒｙ ｌｙｍｐｈａｔｉｃｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆ— ［２４］Ｐａｉｋ Ｓ，Ｓｈａｋ ｓ，Ｔａｎｇ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｈｉｇｅｎｅ ｓａｓａｙ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｃｕｒ－ ｅｎｃｅ ｏｆ ｒｔａｍｏｘｉｆｅｎ—ｔｅａｔｒｅｄ，ｎｏｄｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎ— ｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５１（２７）：２８１７—２６． ｃａｎｃｅ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌ Ａｎｎｕ，１９８３，１８（Ｐｔ ２）：２１５—３２． ［１５］Ｐｅｒａｕ Ｃ Ｍ，Ｓｏｄｉｅ Ｔ，Ｅｉｓｅｎ Ｍ Ｂ，ｅｔ ．Ｍｏｌｅｃｕｌｒ ｐｏｒｔａａｉｒｔｓ ｏｆ ｈｕ— ｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６（６７９７）：７４７—５２． ［１６］Ｂｌｏｗｓ Ｆ Ｍ，Ｄｒｉｖｅｒ Ｋ Ｅ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｂｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｃｈｅｍｉｏｓｔｒｙ ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ａ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅ— ｔｗｅｅｎ ｓｕｂｔｙｐｅ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ａ— ［２５］Ｂｕｅｎｏ—ｄｅ—Ｍｅｓｑｕｉｔａ Ｊ Ｍ，ｖａｎ Ｈａｒｔｅｎ Ｗ Ｈ，Ｒｅｔｅｌ Ｖ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ７０・－ｇｅｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｄｅ－ｎｅｇａ・－ ｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ—ｂａｓｅｄ ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ （ＲＡＳＴＥＲ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００７，８（１２）：１０７９—８７． ［２６］Ｉｖｓｈｉｎａ Ａ Ｖ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｊ，Ｓｅｎｋｏ ０，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｒｃｌｓａｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｅ ｇｒａｄｅ ｄｅｌｉｎｅａｔｅｓ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄａｔａ ｆｏｒ １０，１５９ ｃｓａｅｓ ｆｒｏｍ １２ ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ， ２０１０，７（５）：ｅ１０００２７９． ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（２１）：１０２９２—３０１． ［２７］Ｐａｒｋｅｒ Ｊ Ｓ，Ｍｕｌｌｉｎｓ Ｍ Ｃ，Ｃｈｅａｎｇ Ｍ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ ｒｉｓｋ ｐｒｅ－ ｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｔｉｒｎｓｉｃ ｓｕｂｔｙｐｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ— ｃｏｌ，２００９，２７（８）：１１６０—７． ［１７］Ｓｏｒｌｉｅ Ｔ，Ｐｅｍｕ Ｃ Ｍ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ ｔｕｍｏｒ ｓｕｂｃｌｓｓａｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍ— ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐｎ）ｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００１，９８（１９）：１０８６９—７４． 【１８］Ｓｏｒｌｉｅ Ｔ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ Ｒ，Ｐａｒｋｅｒ Ｊ，ｅｔ ．Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｓｅｔｓ ［２８］Ｃｈａｎｇ Ｈ Ｙ，Ｎｕｙｔｅｎ Ｄ Ｓ，Ｓｎｅｄｄｏｎ Ｊ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ，ｓｃｌａａｂｉｌｉ． ｔｙ，ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｗｏｕｎｄ—ｅｓｐｏｎｓｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｐｒｃ Ｎａｔｌｏ Ａｅａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００５，１０２（１０）：３７３８—４３． ［Ｊ］．Ｐｎ）ｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００３，１００（１４）：８４１８—２３． 简 投入运行 讯・ 《临床与实验病理学杂志））２０１１年改为月刊及网站和远程办公系统即将 本刊自２０１１年开始改为月刊，每月２８ １３出版，邮发代号２６—５４，定价２５ 期。欢迎订阅，欢迎投稿！在本刊远程稿件 处理系统运行初期投稿信箱（１ｃｓｙｂｌ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ）和修回稿信箱（１ｃｓｙｂｌ＠ｙｈｏｏ．ｃｎ）仍继续开通。ａ 《临床与实验病理学杂志》专用网站（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｅｐ．ｃｏｎ１）已正式上线。该网站内容包括作者投稿、作者查询、远程编 辑、专家审稿、过刊浏览和期刊检索等功能模块。随着杂志专用网站的初步建成，远程办公系统也即将进入运行阶段。将杂 志的办公流程网络化是《临床与实验病理学杂志》顺应期刊数字化潮流发展的第一步。该系统的应用不仅可以实现作者在线 投稿、专家在线审稿，而且编辑、排版、校对以及电子期刊的网上发布等工作均可在流程中完成。相信，远程办公系统的投入 运行，将为杂志的广大读者、作者、审者和编者提供一个方便、快捷的交流平台，并凭借互联网的强大优势，在提高杂志审稿效 率、缩短刊出周期、扩大知名度等方面取得突破。
