５６ 中日友好医院学报２０１４年第２８卷第１期Ｊｏｕｍｏｌ ｏｆＣｈｉｎ 却 Ｆｒｉｅ ＾ Ｈｏ印ｉｔａｌ２０１４ Ｆｅｂ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．Ｊ ，奥沙利铂致周围神经病变的中医外治研究进展 柯丹丹，贾立群 ，娄彦妮 （中日友好医院中医肿瘤科，北京 １０００２９） 中图分类号：Ｒ２４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—００２５（２０１４）０１—００５６—０３ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－００２５．２０１４．０１．０１８ 恶性肿瘤发病率逐年升高，临床上治疗肿瘤的化疗药 物的应用日益广泛，抗肿瘤疗效提高的同时也出现了许多 化疗不良反应，成为肿瘤临床难治的并发症。以奥沙利铂 为代表的化疗药物导致的周围神经病变（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ— ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＰＮ）是目前肿瘤临床常见 的不良反应，严重时影响肢体功能、导致痛性残疾，降低患 者生活质量，还可能使有效的治疗被迫中断．间接影响患 者的治疗获益ｌ】１。奥沙利铂（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，Ｌ—ＯＨＰ），为第３代 铂族金属抗肿瘤药物，是进展期结直肠癌、胃癌等恶性肿 瘤的常用药物，周围神经毒性是其剂量限制性毒性．发生 率高达８５％～９５％。成为目前国内外肿瘤领域的研究重点 之一，其神经毒性的机制比较复杂，研究者经过进一步研 究又发现了如下相关机制：损伤背根神经节（ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ，ＤＲＧ）的感觉神经元［２１：神经生长因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）表达下调 ：兴奋性氨基酸（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，ＥＡＡｓ）神经递质对中枢的敏化 ；累及感觉神经纤维 细胞膜表面的电压门控性Ｎａ 通道１５，６１；诱导过氧化 ：诱导 神经细胞凋亡嘲：激活瞬态电压感受器阳离子通道Ａ１ （ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａ１，ＴＲＰＡ１）受体［９１。 奥沙利铂致周围神经毒性临床表现为急性神经毒性 和慢性累积性神经毒性两种类型。急性神经毒性在低累积 量时即可发生，发生率为８５％一９５％，临床常见肢体末端麻 木、感觉异常（异物感及针刺感），有时见咽喉部感觉麻木 甚至急性喉痉挛等，通常遇冷刺激会激发和加剧。慢性累 积性神经毒性的发生率与累积剂量密切相关．达７８０— ８５０ｍｇ／ｍ 时发生率接近３０％。１５％伴功能障碍，表现为周 围神经感觉麻痹、缺失，上下肢麻木持续不退，感觉共济失 调，严重时可影响肢体功能。对其的治疗目前缺乏明确的 方法 ，目前中医药治疗在此方面有自己的优势。 １ 中医对奥沙利铂神经毒性的病机认识 《素问・五脏生成》日：“血凝于肤者，为痹”。汪机《医学 原理》日：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者。有因血 基金项目：国家自然科学基金面上项目，编号：８１１７３４２１。 本文通讯作者。 作者简介：柯丹丹（１９８６一），女，硕士研究生。 收稿日期：２０１３－０９—０５修回日期：２０１４—０１—０６ 虚无以荣养筋肉。以致经隧涩而作麻木者”。沈金鳌在《杂 病源流犀烛》中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝 滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”《灵素节注类 编》：“惟络脉既通经之首尾，而又散布周身，其孙络浅在皮 腠之间而脉愈细，故受邪则气闭不通。凡麻木、痹痛及游走 不定者皆为络病。”自清代叶天士就提出“久病人络”的重 要学术思想。依据古代经典分析认为Ｌ—ＯＨＰ致周围神经 毒性属于“血痹”、“络病”的范畴。 络病：分析奥沙利铂神经毒性的临床特征可以看出。 络病与奥沙利铂神经毒性确实很有相似处。奥沙利铂慢性 神经毒性是一种剂量依赖性的神经毒性，需要时日较久， 化疗神经毒性逐渐叠加表现出明显肢端麻木等表现，这与 络病学说中“久病人络”的思想相似。奥沙利铂神经毒性的 作用靶点是脊髓背根神经节。而非其他中枢神经，其中缘 由是该神经节微血管丰富，且没有明显血脊髓屏障，化疗 药物易进入神经节。而导致神经元细胞受损．符合络病病 位在络脉这一特点 血痹：血痹是以身体麻木为主症的疾病。“邪凝于血”、 血脉痹阻是血痹的关键病机，与血瘀相似但其内涵较丰 富．包含了血瘀、营卫失调或不足，加上外感轻微外邪。奥 沙利铂神经毒性患者怕冷、感寒则加重，提示可能存在营 卫失调或不足之卫气卫外失职，营气推动无力可致气血痹 阻脉络而表现为肢端麻木。 现代医者对奥沙利铂周围神经毒症状病机的认识可 谓百家争鸣。孔颖泽等认为属中医血痹证气虚血瘀型…ｌ。 而杨宏丽提出血痹病从肝论治 。朱宝龙考虑其发病机制 为阴寒凝滞，经脉不畅㈣。归纳起来大多数医者认为奥沙 利铂周围神经毒症状的病机为气虚失运，血虚不荣，寒凝 经脉．脉络痹阻，四末不荣。此外也有少数观点如黄欣等则 认为其基本病机为阴虚阳燥㈣。赖义勤等认为病机以脾肾 虚损为主ｌ１ 。 ２奥沙利铂神经毒性的中医外治法 中医外治源远流长，具有简、便、廉、验等特点。医者林 良才认为“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所 异者法耳”。针灸、推拿以及用药物熏、洗、熨、敷、贴等均 属中医外治法的范畴。查近几年文献发现医者多从疏经通 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｉｎａ－Ｊｃ￣ｐａｎ Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔｌ，ａ２０１４ Ｆｅｂ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．Ｊ中日友好医院学报２０１４年第２８卷第１期 ５７ 络、益气温阳、活血化瘀人手治疗。 ２．１中药泡洗 中药泡洗属于传统中医外治法的一种，按照中医辨证 施治的原则，根据不同的疾病，加入不同的药物进行治疗， 通过熏蒸、浸泡身体的某些部位，利用水温本身对皮肤、经 络、穴位的刺激和药物的透皮吸收，促进药物吸收，使药物 通过皮肤直接进入循环而发挥药效，避免了ＶＩ服给药可能 发生的对胃肠道及肝脏损害和影响，达到治疗疾病、养生 保健的目的，是临床值得推荐使用的方法。贾立群等采用 温经通络法外治化疗所致的ＣＩＰＮ，中药组即采用自拟温 络通方（老鹳草、淫羊藿、川乌、ＪＩＩ芎、红花等）浸泡手足，结 果中药组３０例患者治疗后手足麻木的症状明显减轻、临 床症状持续时间明显缩短，有效率９３－３％，其中治愈率 ８３．３％，对照组总有效率３２．１％，其中治愈率２１．４４％，研究 认为温经通络法外用能够减轻症状，可有效治疗化疗所致 周围神经毒性［１６１。刘新平等 对３５例应用含奥沙利铂方案 化疗后出现神经毒性的患者，以自拟中药处方（桂枝、于 姜、红花、伸筋草、威灵仙）进行泡洗治疗１４ｄ。结果３５例 周围神经毒性分级治疗后周围神经毒性较治疗前减轻（ ｐ＜ ０．０５）。治疗后患者周围神经毒性分级变化显示总有效率 为８２．９％。３５例ＫＰＳ评分治疗后较治疗前提高（Ｐ＜０．０５）。 治疗后患者ＫＰＳ评分变化显示：提高２７例（７７．１％），稳定 ８例（２２．９％），总有效率为７７．１％。刘雅锋嗍观察了６０例奥 沙利铂化疗后周围神经毒性反应的患者．随机分为研究组 ３ｌ例，以活血化癖、温经通络法治疗；对照组２９例，采用对 症支持治疗．观察２组周围神经毒性的改善情况。结果研 究组总有效率为９３．５％（３０／３１），其中治愈率８３．８％（２６／ ３１）。对照组总有效率为３４．４％（１０／２９），其中治愈率２４．１％ （７／２９），二者具统计学差异（Ｐ＜０．０１）。 ２．２ 针灸推拿 针灸治疗可以改善周围神经损伤，并且治疗越早越 好，临床常采用的有针刺治疗、温针、穴位注射及推拿，早 期疏经通络、益气活血化瘀：后期补益肝肾、养血柔筋。崔 德利等ｌｌ圳将６２例因应用奥沙利铂出现周围神经毒性的患 者随机分为治疗组和对照组。２组均继续给予奥沙利铂化 疗，治疗组在还原型谷胱甘肽减轻毒性反应基础上，给予 温针灸治疗以缓解奥沙利铂的神经毒性。治疗组总有效率 为８７．５％，对照组总有效率为６３＿３３％，２组比较有统计学 差异（Ｐ＜０．０５）。提示应用温针灸可以防治奥沙利铂的神经 毒性，与西药还原型谷胱甘肽合用具有协同治疗作用。许 炜茹等［２Ｏｌ将６４例紫杉醇或奥沙利铂引起ＣＩＰＮ的患者随 机分为针刺组和西药组，针刺组以疏经通络、益气活血化 瘀、补益肝肾、养血柔筋为治则，穴取合谷、太冲、三里、气 海、曲池等；西药组采用肌肉注射腺苷钴胺，通过问卷评价 ２组治疗前后神经毒性反应情况．针刺组总有效率为 ６６．７％（２０／３０），西药组总有效率为４０．０％（１２／３０），针刺优 于腺苷钴胺治疗。 ２．３中药贴敷 中药贴敷是中医内病外治的一种独特疗法。中药贴敷 既可刺激穴位，激发经络之气，药物经皮肤吸收由表人里． 循经络传至脏腑，发挥药物作用，调节阴阳平衡，以达到治 疗疾病的目的。《医学源流》日：“用膏贴之，闭塞其气，使药 性从毛孔而入其腠里，通经贯络，或提而出之，或攻而散 之，较服药大为有力。”吴燕等 １采用贴敷防治奥沙利铂的 周围神经毒性，以自拟温经通络、活血化瘀中药方（桂枝、 干姜、麻黄、吴茱萸、乳香、红花、冰片）用姜汁调成糊状，分 别于化疗前点揉八邪、阳池、阳溪、阳谷、中诸等上肢穴位 或商丘、丘墟、太冲、足三里、阳陵泉、足临泣等下肢穴位， 后贴敷上述药膏并用麝香壮骨膏固定，对照组化疗期间使 用热水袋暖手，以增加被子内的温度。结果表明穴位贴敷 可以预防和缓解奥沙利铂化疗后引起的周围神经毒性。 ２．４综合治疗 中药外治联合西药或／和中药口服等治疗手段一起用 于化疗所致周围神经毒性的治疗，使其相互促进，加强治 疗作用。李风姣等 将１２６例手术后用奥沙利铂和／或氟 尿嘧啶静脉化疗出现周围神经毒性症状的肿瘤患者，随机 分为治疗组６６例．对照组６Ｏ例，化疗后２组均于化疗当 日口服弥可保０．５ｍｇ，３次／ｄ，连服７ｄ。治疗组口服弥可 保＋中药熏蒸（１次／ｄ，每次２０—３０ｍｉｎ，１０ｄ为１个疗程，共 ３个疗程）＋服用补阳还五汤加减汤剂（化疗前１ｄ开始， １０ｄ为１个疗程，服用３个疗程）。治疗３个疗程后，治疗 组控制在Ｉ级范围内的患者达８１．８２％，对照组为４５％，２ 组比较，治疗组疗效优于对照组（Ｐ＜０．０５）。 综上所述，近年来中医外治在防治奥沙利铂神经毒性 方面已经取得了较好的疗效，改善了患者生活质量，且方 法多样、简便，副作用小，患者易于接受，但还需诸如多中 心、双盲、随机对照研究的大宗临床观察；目前奥沙利铂神 经毒性的机制尚不明确，而且也不清楚中药通过何机制发 挥作用，因此尚需进一步的实验研究以阐明奥沙利铂致神 经毒性的发病机制以及中医药的起效、治疗机制，从病 理、药理方面使中医药防治奥沙利铂神经毒性得到证实， 从而指导临床用药，减轻患者的痛苦。 ３参考文献 ［１】Ｗｉｌｓｏｎ ＲＨ，Ｌｅｈｋｙ Ｔ，Ｔｈｏｍａｓ ＲＲ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｉｎ・ ｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｃｅ ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ＩＪ】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００２，２０（７）：１７６７—１７７４． 【２］马艺，王娟，王鑫，等．奥沙利铂对大鼠后根神经节及神经生 长因子表达的影响叨．实用肿瘤杂志，２００５，２０（４）：２９３－２９６． ［３】Ｄｅ Ｓａｎｔｉｓ Ｓ，Ｐａｃｅ Ａ，Ｂｏｖｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ— ｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒａｇｓ ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ａｌｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒ— ｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｌｏｗ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６（１）：９０—９５． 【４】 Ｖａｌｅｎｔｉｎａ Ｃ，Ａｌｅｓｓｉａ Ｃ，Ａｎｎａｌｉｓａ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃａｌ＂一 ｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ・ ｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｒａｔ【ＪＪ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ， ２０ｌＯ。（１７）：３８０—３９１． ５８ 中日友好医院学报２０１４年第２８卷第１期Ｊｏｕｒｎａｌ ０， ｎｎ－Ｊ＿叩０ｎ Ｆｒｉｅｎｄｓｈｉｐ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，２０１４ Ｆｅｂ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ． ［５】 Ａｄｅｌｓｂｅｒｇｅｒ Ｈ，Ｑｕａｓｔｈｏｆｆ Ｓ，Ｇｒｏｓｓｋｒｅｕｔｚ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ａｌｔｅｒｓ ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ Ｎａ（＋） 大学学报，２０１０，３４（５）：６９５． 温经汤防治奥沙利铂外周神经毒性疗效观察『Ｊ１．现 ［１３］ 朱宝龙．ｃｈａｎｎｅｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｎ ｒａｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊｌ＿Ｅｕｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０００，４０６（１）：２５—３２． 代中西医结合杂志，２００８，１７（３４）：５３２０． 柔肝养血法治疗肠癌化疗致周围神经病 ［１４】 黄欣，钱垠，朱翔．变３２例临床观察ｌＪ１．江苏中医药，２０１０，４２（４）：３７—３８． 健脾益肾法预防奥沙利铂周围 ［１５】 赖义勤，陈乃杰，吴丹红，等．神经毒性２７例ＩＪ】．福建中医药，２００９，４０（５）：２２—２３． ［６】 Ｇｒｏｌｌｅａｕ Ｆ，Ｇａｍｅｌｉｎ Ｌ，Ｂｏｉｓｄｒｏｎ－Ｃｅｌｌｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｏｓｓｉ ｂｌｅ ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｏｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２００１，８５（５）：２２９３－２２９７． ［１６】 贾立群，娄彦妮．中医外治化疗性周围神经病变的临床研见 中国科学技术学会．中医药中青年科技创新与成果展示论 【７］ Ｒｏｍｉｎａ Ｎａｓｓｉｎｉ，Ｍａａｒｔｅｎ Ｇｅｅｓ，Ｓｅｌｅｎａ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａ１．０ｘａｌｉ— ｐｌａｔｉｎ ｅｌｉｃｉｔｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｎｄ ｃｏｌｄ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｖｉａ 坛论文集『Ｃ１．２００９．１ １０—１ １３． 中药泡洗治疗奥沙利铂所致周围神经毒性 ［１７】 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１００１－００２５，ＣＮ １１－２６２２／Ｒ）１９８７年６月创－ＴＩＪ，系由 国家卫计委主管、中日友好医院主办的、国内外公开发行的综合性医学科技期刊。办刊宗旨 是：服务广大临床医师和医学研究人员，鼓励学术创新，及时报道医学研究领域的最新进 展，促进国内外医学学术交流和医学科学发展。设主要栏目有：述评、临床论著、实验研究、 综述、经验交流、医院管理、教学研究、中医园地、短篇报道、技术与方法、病例报告及护理园 地等。本刊自１９８９年起为“中国科技核心期刊”、“中国科技论文统计源期刊”。 本－Ｔ＇ｊ ６４页．大１６开本．双月１５日出版，邮发代号：８２－４５８。欢迎广大医务工作者积极 投稿。投稿时请附打印稿２份、单位科研部门的介绍信及审稿费５０元。联系地址：北京市朝 阳区中日友好医院内《中日友好医院学报》编辑部，邮编：１０００２９。电话：（０１０）８４２０５６３２；电子 邮箱：ｚｒｙｈｙｙｘｂ＠１６３．ｃｏｍ。