８６８。±堡夔盟匿堂皇堕塑盘查！！！！笙！！旦箜！！鲞箜！！塑垦！也』垦！！！！！坚鲤！竺！！堕！！！里！！！！！！！！！！！：ｉ！！坠：！！・综述・纳米金放射增敏效应的研究进展冯爱慧潘燕王旭飞２００４３３上海，复旦大学现代物理研究所（冯爱慧、王旭飞）；２０００３２上海，复旦大学放射医学研究所（潘燕）通信作者：王旭飞，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｕｆｅｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—５０９８．２０１６．１１．０１４【摘要】以纳米金为代表的高ｚ纳米材料，是当前纳米放射增敏研究的热点和重点。本文总结了纳米材料放射增敏的研究现状，包括纳米金的体内外实验进展、蒙特卡罗模拟计算结果以及铂、银、钆等高ｚ金属纳米材料、金属氧化物纳米材料的放射增敏研究；总结了近年来纳米金放射增敏效应的研究进展，包括细胞特异性、射线类型／能量、生理／生化环境、材料粒径、浓度及表面修饰等众多因素对纳米金放射增敏的影响，与此同时，不少关于纳米金增敏机理的研究也在进行着，基于新近的研究进展，可以看出，纳米金增敏并非局限于物理层面的微观剂量增强效应，而是在多种物理、化学与生物学过程综合影响下的复杂效应。【关键词】纳米金；放射增敏；放射治疗基金项目：国家自然科学基金（１１３７５０４７）ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｇｏｌｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎＦｅ，曙Ａｉｈｕｉ，ＰａｎＹａｈ，ＷａｎｇＸｕｆｅｉｏｆＭｏｄｅｒｎＰｈｙｓｉｃｓ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３，Ｃｈｉｎａ（ｎ增ＡＨ，ＷａｎｇＸＦ）；ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｕｄａｎ‰ｉ口ｅ瑙蚵，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ（ＰａｎＹ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＷａｎｇＸｕｆｅｉ，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｕｆｅｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＨｉｇｈＺｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｉｓｈｏｔＲａｄｉａｔｉｏｎａｓｐｏｔａｎｄｋｅｙｐｏｉｎｔｉｎｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｎｅｗｌｙｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｖｉｔｒｏｉｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｖｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．ｔｈｅＭｏｎｔｅＣａｒｌｏｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｔｈｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｆｏｃｕｓｉｎｇｓｉｌｖｅｒ，ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＯｆｆｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｒｅｏｆｏｔｈｅｒｈｉｇｈＺｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｄｉｓｃｕｓｓｅｄｔｈｅｓｕｃｈａｓｐｌａｔｉｎｕｍ．ｍｅｔａｌｏｘｉｄｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒａｌｓｏａｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｙｐｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄａｎｄｅｎｅｒｇｙ，ｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ，ｓｕｃｈｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｔｈｅｃｅｌｌｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｒａｄｉａｔｉｏｎａｎｄａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｏｕｔｓｉｚｅ，ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｕｒｆａｃｅｔｏｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｉｔｔｕｒｎｓｏｎｔｈａｔｔｈｅｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｓｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｈｅｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｄｏｓｅａｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｐｈｙｓｉｃａｌｌｅｖｅｌ．ｂｕｔｉｓａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｉｎｎｕｅｎｃｅｄｂｙｖａｒｉｅｔｙｏｆｐｈｙｓｉｃａｌ，ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＦｕｎｄＧｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ；Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（１１３７５０４７）放射增敏是提高临床放疗对恶性肿瘤局部控制率的一种有效途径。近年来，国际上围绕肿瘤放疗的增敏问题，特别是安全高效的放射增敏新材料方面，开展了许多全新的探索，其中纳米材料以其在生物医药领域的独特优势和应用潜力，在新型放射增敏材料中脱颖而出，尤其是以纳米金为代表的高Ｚ纳米材料，吸引了广泛关注，是当前纳米放射增敏研究的热点和重点。一、纳米材料放射增敏的研究现状纳米材料在生物医药领域已得到非常广泛的研究和应用。基于金属介质的纳米金、银颗粒或纳米棒、基于半导体材料的纳米量子点如硒化镉，基于金属氧化物如超顺磁性氧化铁以及碳纳米管、石墨烯等的不同成分和结构的纳米材料，经功能化修饰构建的纳米诊疗体系，在靶向递药，磁热／光热治疗以及影像增强等医学诊疗领域均取得了显著进展。而在在放射医学领域，以纳米金为代表的高Ｚ纳米材料，在放射增敏领域也显示出极强的应用潜力，近年来不断有新的研究报道。目前研究最广泛的材料还是纳米金。Ｈｅｒｏｌｄ等１１１首次将纳米金用于肿瘤放疗增敏，发现在２５０ｋＶｐ的ｘ射线照射下，静脉注射ｌ，９ｎｍ纳米金的小鼠ＥＭＴ－６乳腺癌治疗效果显著提高。这一工作开启了纳米金放射增敏研究的先河。之后学者以不同尺度、不同修饰手段的纳米金等材料在不同类型和能量的射线下，对多种类型的肿瘤细胞开展了体外和体内的放射增敏实验研究，多数结果均证实了纳米金可以有万方数据主堡丝盟医堂皇堕塑盘查！！！！生！！旦筮ｉ！鲞箜！！塑鱼！也！旦型ｉ！！丛型！竺！：盟型塑！！！！！！！！！！！：！！！垡！：！！．８６９．效提高肿瘤细胞的放射敏感性。在近期的报道中，Ｗｏｌｆｅ等【２。研究了聚乙二醇（ＰＥＧ）修饰并耦联戈舍瑞林（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）的金纳米棒（ｇＡｕＮＲｓ）对前列腺癌细胞的放射增敏效应。吸收了ｇＡｕＮＲｓ的前列腺癌细胞经６ＭＶｐ的ｘ射线辐照后，细胞克隆形成实验显示ｇＡｕＮＲｓ的放射增敏比为１．３６。而相同照射条件下聚乙二醇修饰的金纳米棒（ｐＡｕＮＲｓ）的放射增敏比为１．１９。Ｚｈａｎｇ等¨研究了纳米金对宫颈癌细胞的放射增敏效应。分别由谷胱甘肽（ＧＳＨ）和牛血清白蛋白（ＢＳＡ）修饰的纳米金团簇（＜２／１／／１）经宫颈癌细胞（ＨｅＬａ）吸收后，在６６２ｋＶｐ的１射线（”７Ｃｓ）辐照下，均观察到明显的放射增敏效应，且ＧＳＨ修饰的纳米金增敏效应优于ＢＳＡ修饰的纳米金，前者的放射增敏比为１．３，而后者的增敏比为１．２１。徐国平等Ｈ。以直径２５ｎｍ，浓度０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ的纳米金颗粒联合６ＭＶｐ的Ｘ射线和４ＭＶｐ的电子柬照射，对肺腺癌细胞ＳＰＣ—ＡＩ的放射增敏比分别为１．１１１和１．２１４。除了体外实验的研究进展，最近几年纳米金用于放疗增敏的体内实验也有新的报道。Ａ１Ｚａｋｉ等。５。开发出的纳米金载药胶束结合ｘ射线放疗，在体内和体外实验中均证实可产生有效的增敏作用，在受照荷瘤小鼠的中位生存期（６８ｄ）内，放射增敏比分别是单纯Ｘ射线照射的１．２和１．７倍。张丽等∽：研究了ＢＳＡ修饰的纳米金对肝癌荷瘤小鼠的ｘ射线放疗的增敏作用，对荷瘤小鼠分别尾静脉注射小粒径（＜３０ｒｉｍ）、中粒径（３０～６０Ｈａ）和大粒径纳米金（＞６０ｒｉｍ）后实施照射ｘ射线，剂量为５Ｇｙ，受照小鼠的肿瘤抑制率分别为５２％、５８％和２９％，与单纯辐照组相比，纳米金增敏系数分别为１．９３、２．０２和１．０５，表明小于６０ＢＩＢ的ＢＳＡ修饰纳米金对Ｈ２２肝癌荷瘤小鼠的肿瘤生长有较强放射增敏效果。Ｗｏｌｆｅ等旧。也利用其ｇＡｕＮＲｓ和ｐＡｕＮＲｓ两种纳米金材料对前列腺癌荷瘤小鼠分别实施静脉注射后实施６ＭＶｐ的Ｘ射线辐照，相比于单纯辐照组，肿瘤生长分别延迟（１７±１）和（３±２）ｄ，可见，ＰＥＧ修饰层耦联了Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ的纳米金后在放射增敏性能上要优于仅以ＰＥＧ修饰的纳米金。与此同时，在纳米材料放射增敏的模拟计算方面也有新的进展。Ｗａｌｚｌｅｉｎ等¨！用蒙特卡罗计算工具ＴＲＡＸ比较了铂、金、银和铁等高ｚ金属纳米颗粒中的电子散射、激发和剂量沉积后，认为铂和金是最好的纳米放射增敏材料，其次是银和钆。王旭飞等¨基于宏观剂量学理论的质能吸收系数、质量阻止本领、电子阻止本领以及传能线密度（ＬＥＴ）概念，推导了组织内均匀分布的高Ｚ纳米介质对ｘ．＾ｖ光子、质子／重离子的宏观剂量增强比，分析表明高ｚ纳米介质可以对Ｘ一１射线和质子／重离子产生宏观剂量增强效应，但基于均匀化假设的宏观剂量增强比对实际放射增敏效应有明显低估。Ｌｉｎ等、９’以蒙特卡罗计算工具ＴＯＰＡＳ建立一个２０ｌ，ｚｍ×２０斗ｍ×２０斗ｍ的水模型，比较质子、兆伏级光子和千伏级光子的纳米金放射增敏效应。计算发现纳米金对质子的微观剂量增强可达１４，且与质子能量无关，对光子的剂量增强则与光子能量有关，对能量１００ｋｅＶ的光子剂量增强比为１００，万方数据而对２５０ｋｅＶ光子的剂量增强为２５０，但并未给出进一步解释。Ｃｈｏ等”建立了细胞的微观结构模型，结合纳米金的胞内分布，采用蒙特卡罗方法定量研究了物理因素（Ｘ．＾ｙ射线、高能二次电子、俄歇电子和活化产物）对纳米金微观剂量增强效应的影响。研究显示，纳米金在细胞内的微观剂量增强效应主要来自低能次级电子的贡献，而纳米金受照激发的ｘ一１射线、高能二次电子或活性自由基的影响并不占主要贡献。除纳米金外，铂、银、钆等材料也引起了研究者的兴趣。Ｌｉｒａ等。“。研究了纳米铂配合ｘ射线辐照对Ｆ９８胶质瘤细胞的增敏效果，细胞和０～４Ｉｚｇ／ｍｌ的三联毗啶铂聚合物（Ｔｙｐ－Ｐｔ）共培养后分别以１６０ｋＶｐ和６ＭＶｐ的Ｘ射线照射，实验结果显示，１６０ｋＶｐ射线下肿瘤细胞的存活分数（ＳＦ）是６ＭＶｐ射线的１／１０。蒙特卡罗模拟工具Ｇｅａｎｔ４计算显示，１６０ｋＶｐＸ射线辐照下纳米铂的剂量增强比为１．８１，而６ＭＶｐ射线下的增强比仅为１．１４，表明与高能Ｘ射线相比，纳米铂对低能Ｘ射线照射下的Ｆ９８细胞有更好的放射增敏效果。纳米银的放射增敏效应也有研究报道。ｘｕ等。１２。用细胞半抑制浓度１／１０～１／５的银纳米粒子进行试验，发现粒径２０和５０ｎｍ的纳米银颗粒在这种几乎无毒的剂量下可以显著增强胶质瘤细胞Ｕ２５Ｉ对ｘ射线的放射敏感性，并发现２０１１１１１的银纳米颗粒比５０ｎｍ的更有效，但弱于】００ｎｍ颗粒的增敏效应。对胶质瘤细胞系ｃ６和ＳＨＧ４４的实验也观察到类似的粒径依赖效应。这些研究表明，银纳米粒子可以增强肿瘤细胞的放射敏感性。但由于纳米银颗粒的毒性偏大，临床应用不多。如Ｒａｈｍａｎ等…’发现，对小鼠鼻饲不同剂量的２５ｎｍ银粒子２４ｈ后，小鼠的脑组织活性下降，表明银粒子产生了神经毒性。Ｋｕｍａｒｉ等¨４的近期研究也发现，银纳米粒子能够对处于分裂期的植物细胞染色体造成损伤而导致染色体解体，证明其存在遗传毒性。钆基材料因其高弛豫率和高细胞摄取率等特性，已成为磁共振造影剂的重要材料。由于其具有较高的原子序数，近年来针对钆材料的放射增敏研究也引起了重视。Ｔａｕｐｉｎ等。”ｌ在比较钆造影剂（ＧｄＣＡ）和３ｒｉｍ钆颗粒（ＧｄＮＰｓ）的放射增敏效果时发现，在６５ｋＶｐ的ｘ射线照射下，质量浓度２．１ｍｇ／ｍｌ的ＧｄＮＰｓ对Ｆ９８小鼠胶质瘤细胞的放射增敏比可达２．４４，远大于相同浓度钆造影剂的增敏比（仅为１．５）。由于钆纳米材料既可作为ＭＲＩ造影剂又可作为放疗增敏剂。…。，目前已成为功能化纳米诊疗载体研发的一个重要方向。当然，高Ｚ金属介质放射增敏效应的探索也有一些失败的案例。如Ｓｉｄｄｉｑｕｉ等“ｎ发现钼纳米颗粒能够诱导氧化应激，使Ｌ９２９细胞阻滞在Ｇ：／Ｍ期并造成ＤＮＡ损伤。数据显示纳米钼诱导的Ｇ：／Ｍ期阻滞与浓度相关，高浓度的钼纳米颗粒有明显的细胞毒性，因此，不适用于放射增敏的临床应用。金属氧化物的放射增敏研究也有新的报道。比如・８７０・史堡丝盟匿堂皇堕塑盘查！！！！生！！旦箜！！鲞箜！！塑垦！ｉ！！垦！！型丛型！型！堕！！！竺！竺！！！！！！！！：！！！堕！：！！Ｐｏｔｔｉｅｒ等。１“研究的负电性外壳包裹的５０ｉｌｉａ氧化铪颗粒，因具有良好的生物相容性和较长的瘤内滞留时间，已用于中晚期软组织肉瘤、头颈部肿瘤的临床放射治疗，美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）也批准其作为放疗增敏剂用于治疗前列腺癌放疗的临床试验。马佳’。…利用其合成的水溶性Ｆｅ，０。纳米颗粒开展了纳米磁流体热疗联合４Ｇｙ剂量Ｘ射线放疗的实验研究，发现相同条件的Ｆｅ，Ｏ。纳米磁热疗对ＣＮＥ一２细胞和Ｈ４６０细胞的放射增敏比分别为１．１９和１．１６。裸鼠Ｈ４６０肺癌移植瘤的体内实验显示，Ｆｅ，Ｏ。纳米磁热疗联合ｘ射线放疗能够增加肿瘤细胞ＨＳＰ７０蛋白、Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白的表达，实验抑瘤率高达８０％，相比于单纯放疗（抑瘤率４６％），Ｆｅ，Ｏ。纳米磁热疗协同增敏的Ｘ射线放疗显示出更好的治疗效果。二、纳米金放射增敏效应的影响因素在以效应验证为主的前期研究基础上，近年来针对纳米金等高ｚ纳米材料的放射增敏研究已逐渐深入到细胞特异性、射线类型／能量、生理／生化环境、材料粒径、浓度及表面修饰等因素的影响方面，已有不少更为深入的研究报道。Ｔａｇｇａｒｔ等。２…利用１．９ｎｌ／ｔ的纳米金增敏ＭＤＡ—ＭＢ一２３Ｉ、Ｔ９８Ｇ和ＤＵ一１４５细胞，在２２５ｋＶｐ的ｘ射线２Ｇｙ剂量照射下，得到的增敏比为１．９０，１．２３和１．Ｏｌ。与对照组相比，纳米金增敏的ＭＤＡ—ＭＢ－２３１和Ｔ９８Ｇ细胞受照后存活率均有明显下降，而ＤＵ一１４５细胞存活率却观测不到显著变化，表明纳米金的放射增敏效应存在细胞特异性。射线类型和能量也会对纳米金的放射增敏效应产生影响。Ｋｈｏｓｈｇａｒｄ等’２…发现以叶酸耦联的５２ｌｑｌｍ纳米金增敏的ＨｅＬａ细胞，在”ｃｏ１射线照射后的存活率与单纯１辐照组相比基本没有改变，放射增敏比仅为１．０２，而在４个不同能量的ｋＶｐ级Ｘ射线（１２０、１８０、２００及２５０ｋＶｐ）照射下，这种叶酸耦联的纳米金对ＨｅＬａ细胞均有更高的增敏比（分别为１．２６、１．３０、１．２３和１．２９），由此推测ＭｅＶ级的光子照射下纳米金没有明显的增敏效应。Ｌｉｎ等‘９１用蒙特卡罗模拟计算比较了质子、ＭＶｐ级光子和ｋＶｐ级光子辐照下，５０ｎｍ纳米金的微观剂量增强模型。计算表明，在距离纳米金表面约１０ｕｍ范围内，ｋＶｐ级光子辐照纳米金产生的次级电子微观剂量增强是质子辐照和ＭＶｐ级光子辐照下微观剂量效应的２０倍。因此，纳米金在质子和光子辐照下的放射增敏机理不同。事实上，大部分纳米金通过细胞内吞会停留在溶酶体而非直接进入细胞核中，这部分核外分布的纳米金在ｋＶｐ级光子辐照下产生的次级电子中，除射程足够进入细胞核的电子可以对核内ＤＮＡ造成直接损伤外，更多射程终止于核外的低能次级电子还可对核内ＤＮＡ产生自由基诱导的间接损伤。而在质子辐照下，纳米金出射的次级电子射程短，仅有接近或直接进入核内的纳米金，可以在质子辐照下产生次级电子而可对核内ＤＮＡ造成直接损伤，但因为进入细胞核的纳米金数目相当少，因而纳米金对质子辐照的剂量增强远小于ｋＶｐ光子。随后Ｌｉｎ等、２２｜利用局部效应模型建立了细胞在质子辐照下生物效应模型，比较质子和光子在内吞纳米金万方数据的细胞中受照后产生的生物效应，证实在ｋＶｐ光子、ＭＶｐ级光子和质子３种射线辐照下，纳米金对ｋＶｐ级光子辐照下的细胞产生的增敏效应最大。Ｘｉｅ等¨３’的计算结果得到相似结论。由于质子与纳米金碰撞产生的次级电子射程短，因此，对质子治疗的纳米金增敏而言，将纳米金导入到细胞内的辐射敏感靶点附近就尤为重要。Ｒａｈｍａｎ等¨４ｌ在近期报道中利用同步辐射单能射线研究了光子能量对纳米金增敏牛主动脉内皮细胞的影响，射线能量从３０ｋｅＶ递增至１００ｋｅＶ，发现最大增敏比对应的光子能量是４０ｋｅＶ，但因技术限制，暂未给出具体解释。除射线类型和能量外，照射剂量似乎也会影响纳米金的增敏效果。Ｔａｇｇａｒｔ等旧虬对Ｔ９８Ｇ细胞进行２２５ｋＶｐ的ｘ射线辐照实验发现，纳米金的增敏比随着剂量增加呈下降趋势，２Ｇｙ剂量下的增敏比为１．９，而８Ｇｙ剂量下增敏比降至１．３５，由此可以推测，纳米金的放射增敏效应中有其他生物或化学过程参与，并非单纯来自微观剂量增强的物理增敏效应。至于纳米金粒径的影响，早在２０００年Ｈｅｒｏｌｄ等…已发现较小的纳米金有更高的增敏作用，推测是由于粒径小的纳米金更易进入细胞乃至细胞核内，因而更容易导致核内ＤＮＡ的损伤。Ｙａｏ等、２５。制备了纳米金与质粒ＤＮＡ结合的ＧＮＰ—ＤＮＡ复合薄膜，并以１０ｅＶ电子直接辐照，凝胶电泳检测ＤＮＡ损伤显示，相同照射条件下，带正电荷的５ｎｍ纳米金导致的增强因子（有无纳米金时的ＤＮＡ断链数目之比）与附着在ＤＮＡ表面的纳米金数量呈１：１的上升比例。而带负电荷的１５ｎｍ纳米金，并没有因其附着于ＤＮＡ上的数量增加而导致更高的ＤＮＡ辐射损伤。他们认为纳米金尺寸越小，与ＤＮＡ结合得越加紧密，更容易产生放射增敏效应。Ｃｈｉｔｈｒａｎｉ等口…用２２０ｋＶｐ的Ｘ射线分别照射内吞不同粒径纳米金的ＨｅＬａ细胞，结果显示，５０ｎｍ纳米金的放射增敏比约为１．４４，而】４和７４ｎｍ的增敏比分别为１．２和１．２５。Ｗａｎｇ等伸。研究葡聚糖修饰的纳米金对乳腺癌细胞ＭＤＡ．ＭＢ一２３１的增敏效应发现，ＭＶｐ级ｘ射线下，１６ｎｍ纳米金的放射增敏比为ｌ，４９，而４９ｒｉｍ粒径下的增敏比则上升到了１．８６。可见纳米金粒径对其放射增敏效应存在直接影响，并呈现非线性特点，可以推测，除与粒径直接相关的次级电子微观剂量分布因素外，纳米金增敏效应的粒径影响还涉及到内吞效率和排出机制等细胞学过程。从纳米金粒径的间接影响来看，目前也有很多研究发现纳米金的细胞内吞效率、胞内分布和代谢过程也与其粒径有密切关联。Ｃｈｉｔｈｒａｎｉ等＂”用２２０ｋＶｐ的ｘ射线分别照射含不同粒径纳米金的ＨｅＬａ细胞，发现纳米金粒径在１４—７４ｎｍ之问时，５０ｎｍ纳米金的增敏比最高，由此推测５０ｎｍ的纳米金在细胞中摄取率最高。Ｓｏｕｚａ等∞“认为，细胞内吞时，受体的扩散动力和包裹纳米颗粒的外膜所需的能量之问要达到一种动态平衡，这可能是５０ｎｍ最佳入胞粒径的原因旧“。但也有研究者发现，细胞对于粒径为１８ｎｍ的纳米金颗粒摄取数目要高于３５和６５ｎｍ‘２…。由此看来，充分利用纳米金的放射增敏效应，还需要研究粒径相关的细胞摄取效率和安全性等因素的影响。主圭型噬韭墼釜皇堕塑蔓童型生Ｕ旦箜！！鲞箜！！塑垦！！！！曼型型塑型￡竺！！堕！！塑！竺垫！！！！型：！！！塑！：Ｕ细胞对纳米金的摄取效率是直接影响其放射增敏效应的重要因素，因而用于放射增敏的纳米金浓度也很重要。在Ｗｏｌｆｅ等‘２。的研究中，叶酸修饰的耦联戈舍瑞林的金纳米棒ｇＡｕＮＲｓ放射增敏效果（增敏比为１．３６４－０．０６）好于聚乙二醇修饰的金纳米棒ｐＡｕＮＲｓ（增敏比１．１９±０．０４），原因就在于前者纳米金摄取到细胞内的浓度比后者高５倍。需要注意的是，由于细胞毒性的影响，用于放射增敏的纳米金浓度不能无限增加。表面修饰的成分和结构影响纳米金的细胞摄取效率，从而对其放射增敏效应及其优化途径也有直接影响。如Ｚｈａｎｇ等”虬研究发现谷胱甘肽（ＣＳＨ）修饰的纳米金（ＧＳＨ—Ａｕ）比牛血清蛋白（ＢＳＡ）修饰的纳米金（ＢＳＡ—Ａｕ）更快抵达肿瘤部位，且在肿瘤部位积蓄得更多，因而可产生更强的放射增敏效应。Ｃｈｉｔｈｒａｎｉ与Ｃｈａｎ”‘发现，ＨｅＬａ细胞摄取纳米金的机制主要是通过细胞表面蛋白质介导的内吞作用，细胞吞入颗粒的数量和速度与颗粒大小、形状、表面修饰和电荷有密切的关系。因此有学者认为构建主动靶向纳米金是增加放射增敏作用的有效方法。”。。Ｋｈｏｓｈｇａｒｄ等‘２０比较了与叶酸耦联的纳米金和不加修饰的纳米金后证实，前者在ＨｅＬａ细胞中具有高水平的叶酸受体。在１８０ｋＶｐＸ射线的辐照后，与叶酸耦联的纳米金其增敏比为１．６４，比不加修饰的纳米金要高一些。这归因于叶酸受体的靶向作用，靶向纳米金的细胞摄取率是非靶向纳米金的６倍。除了叶酸之外，靶向表皮生长因子受体也被证明可以大大提高纳米金的细胞摄取率㈨１。除粒径、浓度、表面修饰等纳米金自身属性影响外，受照细胞的生理生化环境如ｐＨ值、氧含量等因素也会对纳米金的放射增敏效应产生影响。Ｈａｉｎｆｉｅｌｄ等‘”１发现１５ｎｍ纳米金在酸性条件下（ｐＨ＜６．５）发生聚团现象，而在中性ｐＨ值下（ｐＨ一７．４）则可保持单分散形态。纳米金颗粒聚团因尺寸变大而难以进入细胞乃至细胞核，阻碍了其放射增敏作用的充分发挥，而且大尺寸的纳米金颗粒会在肝脏脾脏内沉积，使肝脏脾脏受到损伤。Ｊａｉｎ等。３５。发现乏氧环境也会对纳米金在肿瘤细胞中的摄取产生影响。ＤＵｌ４５、ＭＤＡ—ＭＢ一２３１和Ｌ１３２细胞在氧含量１％的环境下，对纳米金的摄取率分别下降至常氧环境（氧含量２０％）下的２９％、５３％和５６％。同时，Ｊａｉｎ等”“还发现在１６０ｋＶｐＸ射线的辐照下，纳米金对中度缺氧（氧含量为１％）与常氧状态（氧含量２０％）的ＭＤＡ—ＭＢ一２３１细胞的放射增敏比分别为１．４１和１．３９，相差不大。但在极度缺氧（氧含量０．１％）条件下受照则几乎观察不到纳米金的增敏效应，增敏比仅为１．１。Ｎｅｓｈａｔｉａｎ等‘驯认为细胞缺氧使得ＡＴＰ产生方式由磷酸化转为低效率的无氧糖酵解，能量的减少或许是导致肿瘤对纳米金摄取率降低的原因。三、纳米金放射增敏的机制研究在纳米金放射增敏的前期研究中，多数观点认为其作用机制主要来自纳米金受照的次级电子能量沉积所导致的微观剂量增强效应，作为一种高原子序数的贵金属材料，纳米万方数据金具有较高的电子密度和良好的生物惰性，分布于受照组织中的纳米金，可以有效地增加组织与射线的平均作用截面和吸收系数，提高射线在受照细胞中物理剂量的转移和沉积。“。。然而，近期研究逐渐发现，作为放射增敏材料的纳米金诱发的化学和生物学效应，对其放射增敏效应的贡献或影响也不可忽视。目前的观点认为，纳米金放射增敏中化学效应的贡献，首先来自其由受照产生的低能次级电子激发的自由基效应，通过攻击碱基、核糖、寡核苷酸等造成ＤＮＡ的间接损伤，或通过脂质过氧化作用造成生物膜及蛋白质的直接损伤。这些自由基介导的间接损伤效应已经被大量研究证实∞“”。。如Ｍｉｓａｗａ与Ｔａｋａｈａｓｈｉ”虬研究发现，在１００ｋＶｐ的Ｘ射线的辐照下，纳米金颗粒使水模型中的羟基自由基（・ＯＨ）增加１．４６倍，使超氧阴离子（Ｏ２‘）增加７．６８倍。而小尺寸和高比表面积特性导致的晶体结构破坏和表面电子构型改变，也使纳米金自身产生出更高的催化活性，在细胞环境内诱导生成超氧自由基等氧化物。Ｍｉｋａｍｉ等。４１。认为是纳米金表面的催化活性促进了成肌细胞Ｃ２Ｃ１２中自由基的产生。纳米金放射增敏的化学效应还可能通过对ＤＮＡ稳定性的影响，而提高受照细胞的放射敏感性。Ｙａｏ等。”在利用１０ｅＶ电子辐照ＤＮＡ—ＧＮＰ复合体的实验研究中，发现带正电的５ｎｍ纳米金可与ＤＮＡ紧密结合，在ＤＮＡ与纳米金含量１：１的情况下导致ＤＮＡ损伤的增强因子是４，５，而带负电的１５ｒｉｍ纳米金与ＤＮＡ的结合更弱且更随机，对ＤＮＡ损伤的增强因子很小。由此认为，除粒径对纳米金与ＤＮＡ结合程度的影响外，纳米金受照产生的低能电子也可能诱导短寿命负离子的形成，而这些负离子削弱了ＤＮＡ链之间的作用力，使其对电离辐射更敏感。从生物学效应层面的研究来看，作为放射增敏介质的纳米金，还可以体现出３种效应即氧化应激、细胞周期阻滞以及ＤＮＡ修复抑制。纳米金在非照射条件下即可诱导多种活性氧自由基（ＲＯＳ）的产生，由此引发的氧化应激成为其对细胞毒性主要作用机制。尽管纳米金诱导氧化应激的确切机制尚未完全清楚，但总体上认为是活性氧水平的升高破坏了线粒体的功能。如Ｗａｈａｂ等”“在用ＤＣＦＨ．ＤＡ染料检测成肌细胞Ｃ２Ｃ１２中的自由基时发现，在非照射的条件下，含纳米金的Ｃ２Ｃ１２比不含纳米金的细胞荧光强度增强，表明其中自由基数目上升，且增强程度与纳米金浓度有关，纳米金浓度分别为１００、５００和１０００ｎｇ／ｍｌ的细胞其ＤＣＦ荧光强度是不含纳米金细胞的１．１９、１，４８和１．６５倍，并证实纳米金诱导的细胞内ＲＯＳ水平的上升与Ｃａｓｐａｓｅ一３、Ｃａｓｐａｓｅ一７的上升有关，诱导线粒体功能紊乱而导致细胞凋亡。Ｌｉｕ等…≯发现在细胞内培育活性多肽修饰的纳米金团簇可以抑制硫氧还蛋白还原酶，进而导致ＲＯＳ水平的上升。迄今为止，已有足够证据证实纳米金作为一种典型的纳米金属介质，可以在细胞环境内诱导ＲＯＳ的产生，但该机制对纳米金放射增敏效应产生的确切影响仍然需要迸一步研究。８７２虫堡丝盟堕堂皇堕塑苤查！！！！生！！旦箜！！鲞箜！！塑竺！鱼！垦型丛坚塑！！坐！坠！墨生‘旦堕』堕Ｌ墨生坠Ｌ坐细胞周期的改变也是纳米金放射增敏的可能途径。Ｗｉｌｓｏｎ等。４发现２００ｋＶｐ的ｘ射线照射下，粒径１５ｎｍ的谷氨酸修饰的纳米金（Ｇｌｕ—ＧＮＰｓ）能激活细胞周期蛋白依赖性激酶，降低细胞周期蛋白Ａ和Ｐ５３的表达，提高细胞周期蛋白Ｂ１和Ｅ的表达，从而导致前列腺癌细胞株ＤＵ一１４５加速从Ｇ。到Ｇ．期，并积聚在对放射线敏感的Ｇ！／Ｍ期，导致细胞的放射敏感性显著提高。““发现叶酸耦联二氧化硅包裹的金纳米棒作用下，经”’Ｉ的．ｙ射线（３５ｋｅＶ）照射后细胞被阻滞在辐射敏感的Ｇ，／Ｍ期。徐国平等４在研究纳米金对ＳＰＣ．Ａ１肺癌细胞放射增敏作用时也发现，实验细胞与纳米会共培养后，放射抗拒的Ｇ。／Ｇ．期比空白对照组显著降低，而放射敏感的Ｇ，／Ｍ期与窄白对照组相比则有所增加。这些实验均显示了纳米金放射增敏的作用过程导致了细胞周期的变化，从而导致受照细胞放射敏感性的提高。此外，Ｂａｍｉｔｈ等“利用３＇－Ｈ２ＡＸ位点检测含有纳米金的细胞核内的ＤＮＡ双链断裂数，证实纳米金诱导ＤＮＡ双链断裂的修复水平明照降低。Ｃｕｉ等”也证实，在有纳米金存在的情况下，辐照２５０ｋＶｐＸ射线后３０ｒａｉｎ残余ＤＮＡ损伤数并未变化，而在２４ｈ后却大量增加，提示纳米金的存在抑制了受照细胞内ＤＮＡ双链断裂的的修复过程，也是其放射增敏的作用途径之一四、结语近年来纳米金的放射增敏研究取得更多的新进展，包括纳米金放射增敏的效应验证、剂量学模型、物理及生化影响因素，以及功能化修饰的影响和优化等：【作，都在向着更高水平推进，获得了＇越来越多的新发现和新结论一通过体内外实验和模拟计算等多种研究手段更加了解了纳米金细胞毒性、细胞摄入机制及其放射增敏机制，并町以看出纳米金增敏并非局限于物理层面的微观剂量增强效应，而是在多种物理、化学与生物学过程综合影响下的复杂效应。从目前的研究趋势来看，应用领域的研发重点集中于利用纳米金放射增敏的材料选择、优化与多功能化合成，发展集影像学增强（ＣＴ成像、光声成像、表面增强拉曼散射）、靶向药物递送、光热治疗及增敏放疗（如光动力学疗法、放射增敏）于一身的综合性纳米诊疗体系。与此同时，在利用体外实验和模拟计算等手段深入研究纳米金放射增敏机制的基础上，还需进一步开展更多的动物实验和临床前试验，以确保纳米金放射增敏材料及其多功能体系早日实现高效安全的临床应用。利益冲突本人与本人家属、其他研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献申明冯爱慧负责文献搜集整理与论文撰写；潘燕提供撰写协助；王旭飞负责论文修改参考文献［１］ＨｅｒｏｌｄＤＭ，ＤｅｓＩＪ，ＳｔｕｂｂｅＣＣ，ｅｔａ１．Ｇｏｌｄｍｉｅｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ａ万方数据ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｆｏｒｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｏｓｅｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＩｎｌＪＲａｄｉａｔＢｉｏｌ，２０００，７６（１０）：１３５７－１３６４．ＤＯＩ：１０．１０８０／０９５５３００００５０１５１６３７．［２］ＷｏｌｆｅＴ，ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＤ，ＬｅｅＪ，ｅｔａｌ，ＴａｒｇｅｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓｅｎｈａｎｃｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｔｕｍｏｒｓｔｏｍｅｇａｖｏｈａｇｅｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎＶｉＶｏ［Ｊ］．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，１１（５）：１２７７－１２８３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．１ｌａｎｏ．２０１４．１２．０１６．Ｃ３ｊＺｈａｎｇＸＤ，ＣｈｅｎＪ，ＬｕｏＺ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄｔｕｍｏｒａｃｅｕｍｕｌａｌｉｏｎｏｆｓｕｂ．２ｎｍｇｏｌｄｎａｎｏｅｌｕｓｔｅｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａ【ｌｖＨｅａｈｈｃＭａｔｅｒ，２０１４，３（１）：１３３・１４１ＤＯＩ：１０．１００２／ａｄｈｍ．２０１３００１８９．［４］徐国平，姚志峰，杨航，等．纳米金对ＳＰＣ—ＡＩ肺癌细胞体外放射增敏作用的研究［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１５，２０（６）：４９２－４９６．ＸｕＧＰ，ＹａｏＺＦ，ＹａｎｇＨ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｏ”ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＳＰＣ—ＡＩｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＣｈｉｎＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１５，２０（６）：４９２．４９６．［５ｊＡ１ＺａｋｉＡ，ＪｏｂＤ．ＣｈｅｎｇＺ，ｅｔａ１．Ｇｏｌｄ・ｌｏａｄｅｄｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓｆｏｒｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ－ｇｕｉｄｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｆｉｚａｔｉｏｎ［Ｊｊ．Ａｔ－ｓＮａｎｏ．２０１４．８（１）：１０４．１１２．Ｄ０１：１０．１０２１／ｎｎ４０５７０１ｑ．［６］张丽，刘鹏，刘云才，等ＢＳＡ修饰纳米金对Ｈ２２肝癌荷瘤小鼠放射增敏作用［Ｊ］．齐鲁医学杂志，２０１６，３１（２）：】２７．１２９．ＤＯＩ：１０．１３３６２／ｊ．ｑｌｙｘ，２０１６０２００１．ＺｈａｎｇＬ，ＬｉｕＰ，ＬｉｕＹＣ，ｅｔａ１．Ｒａ（１ｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｊ“ｇｅｆｆｅｃｔｏｆＢＳＡｍｏｄｉｆｉｅｄｇｏｈｌｎａｎｏｐａｒｔｉ｝（’ｌｅｓｏｎＨ２２ｈｅｐａｔｏｍａ・ｈｅａｒｉｎｇｉｎｉｃｅ［Ｊ］ＭｅｄＪＱｉｌｉｕ．２０１６，３１（２）：１２７－１２９．ＤＯＩ：１０．１３３６２／ｊ。ｑｌｙｘ２０１６０２００１．［７］ＷａｌｚｌｅｉｎＣ，ＳｃｉｆｏｎｉＥ，Ｋｒ／ｉｍｅｒＭ，ｅｔａ１．ＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｄｏｓＰｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｆｏｒｈｅａｖｙａｔｏｍｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｒｒａｄｉａｔｅｄｂｙｐｌ（）ｔＯｌｌＳｉＪ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１４，５９（６）：１４４１・１４５８．Ｄ０１：１０．１０８８／＇００３ｌ＿９１５５／５９／６／１４４１．［８ｊ王旭飞，石｛６６玛，洪嘉琪．高ｚ纳米介质放射增敏的宏观剂量效应评价及其局限［Ｊ］．中国医学物理学杂志，２０１３，３０（６）：４５６５－４５７３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－２０２Ｘ．２０１３．０６．０２３．ＷａｎｇＸＦ，ＳｈｉＨＹ，ＨｕｎｇＪＱ，ｅｔａ１．Ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃｄｏｓｉｍｅｔｒｉｃｅｖａｌｕｉａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｆｏｒｈｉｇｈ－Ｚｎａｎｏｐａｎｉｃｌｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ［Ｊｊ．ＣｈｉｎＪＭｅｄＰｈｙｓ，２０１３，３０（６）：４５６５－４５７３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５—２０２Ｘ．２０１３．０６．０２３．［９］ＬｉｎＹ，ＭｃｍａｈｏｎＳＪ，ＳｅａｒｐｅｌｌｉＭ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｎｇｇｏｌｄｌｌａｎｏ—ｐａｒｔｉｃｌｅｅｎｈａｎｃｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｐｒｏｔｏｎｓ，ｍｅｇａｖｏｈａｇｅｐｈｏｔｏｎｓａｎｄｋｉｌｏｖｏｈａｇｅｐｈｏｔｏｎｓ：ａＭｏｎｔｅＣａｒｌ（）ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ【Ｊ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１４，５９（２４）：７６７５—７６８９．ＤＯＩ：１０．１０８８／００３１－９１５５／５９／２４／７６７５．［１０］ＣｈｏＪ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－ＬｅｐｅｒａＣ．ＭａｎｏｈａｒＮ，ｅｔａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｐｈｙｓｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐｒｏｔｏｎｄｏｓｅｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１６，６１（６）：２５６２－２５８１．ＤＯＩ：１０．１０８８／００３１－９１５５／６１／６／２５６２．［１１］ＬｉｍＳＮ，ＰｒａｄｈａｎＡＫ，ＢａｒｔｈＲＦ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌｏｗ・ｅｎｅｒｇｙ１６０－ｋＶｖｅｒｓｕｓ６－ＭＶＸ－ｒａｙｓａｇａｉｎｓｔｐｌａｔｉｎｕｍ・ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ史生塑塑型至堂圭监氇芝基釜型幽Ｊ旦箜！！鲞箜！！塑鱼！虫！旦鲤！！！塑！！！！堕！盟皇！旦里曼望呈Ｑ！鱼：！型：！！！型旦：！！８７３Ｆ９８ｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊｊ．ＪＲａｄＲｅｓ，２０１４，５６（１）：７７－８９ＤＯｔ：１０．１０９３／ｊｒｒ／ｒｒｕ０８４．［１２］ＸｕＲＺ，ＪｕｎＭ，ＳａｎＺＰ，ｅｔａ１．ＡｇｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｓｅｎｓｉｔｉｚｅＩＲ．ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｉｎｇｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２００９，１９（８）：１０３１—１０３４．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｃｒ．２００９．８９．［１３］ＲａｈｍａｎＭＦ，Ｗａ“ｇＪ，ＰａｒｌｅｒｓｏｎＴＡ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ。ｆｇｅｎｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅｂｒａｉｎａｆｔｅｒｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｓｉｈ，ｅｒ－２５ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓ［Ｊ］ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔ，２００９．１８７（１）：１５－２１．ＤＯＩ：１０，１０１６／ｊ．ｔｏｘｌｅｔ．２００９．０１．０２０．［１４］ＫｕｍａｒｉＭ，ＭｎｋｈｅｒｊｅｅＡ，ＣｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎＮ．ＧｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｓｉｌｖｅｒｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎＡｌｌｉｕｍｃｅｐａ［Ｊ］．ＳｃｉＴｏｔａｌＥｎｖｉｒｏｎ，２００９，４０７（１９）：５２４３・５２４６．ＤＯＩ：１０１０１６／ｊ．ｓｃｉｔｏｔｅｎｖ．２００９．０６，０２４．［１５］ＴａｕｐｉｎＦ，ＦｌａｅｎｄｅｒＭ，ＤｅｌｏｒｍｅＲ．ｅｔａｌ。Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔａｓｒａｄｉａｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１５，６０（１１）：４４４９．４４６４．ＤＯＩ：１０．１０８８／００３１－９１５５／６０／ｌ１／４４４９．！１６］ＭｉｌａｄｉＩ，ＡｌｒｉｃＣ，ＤｎｆｏｒｔＳ，ｅｔａ１．ＴｈｅｉｎｖｉｖｏｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｂａｓｅｄＭＲＩｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔｓ［ＪＪ．Ｓｍａｌｌ，２０１４．１０（６）：１１１６．２４ＤＯＩ：１０．１００２／ｓｍｌｌ．２０１３０２３０３．［１７］ＳｉｄｄｉｑｕｉＭＡ，ＳａｑｎｉｂＱ，ＡｈａｍｅｄＭ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，Ｇ２／Ｍａｒｒｅｓｔ，ａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅｉｎｍｏｕｓｅｓｋｉｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｓ（Ｌ９２９）［Ｊ］．ＣｏｌｉｎｉｄｓＳｕｒｆＢＢｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．２０１４，１２５Ｃ：７３—８１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｌｓｕｄｂ．２０１４．ＩＩ．０１４．［１８］ＰｏｔｔｉｅｒＡ，ＢｏｒｇｈｉＥ，ＬｅｖｙＬＮｅｗｕｓｅｏｆｍｅｔａｌｓａｓｎａｎｏｓｌｚｅｄｒａｄｉｏｅｎｈａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１４，３４（１）：４４３－４５３．［１９］马佳．Ｆｅ３０４纳米磁流体热疗增加鼻咽癌ＣＮＥ－２细胞、大细胞肺癌Ｈ４６０细胞放疗敏感性的研究［Ｄ］．武汉：华中科技大学．２叭４．ＭａＪ．ＳｔｕｄｙｏＨｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔ｝ｚａｔｉｏｎｏｆＦｅｊ０４ｎａｎｎｍａｇｎｅｔｉｃｆｌｕｉｄｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａｉｎＣＮＥ－２ａｎｄＨ４６０ｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ［Ｄ］．Ｈｕａｚｈｏｎｇ：ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４［２０］ＴａｇｇａｒｔＬＥ，ＭｅｍａｈｏｎＳＪ＋ＣｕｒｒｅｌｌＦＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇｏｌｄｎａｎｏｐａｎｉｅｌｅｍｅｄｉａｔｅｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＮａｎｏｔｅｃ，２０１４，５（１）：１—１２．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１２６４５－０１４－０００５—７．［２１］ＫｈｏｓｈｇａｒｄＫ，ＨａｓｈｅｍｉＢ，ＡｒｂａｂｉＡ，ｅｔａ１．ＲａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆＭａｔｅ—ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｏｎＨｅＬａｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｏｒｔｈｏｖｏｈａｇｅｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１４，５９（９）：２２４９・２２６３．ＤＯ［：１０．１０８８／００３１・９１５５／５９／９／２２４９．［２２］ＬｉｎＹ，ＭｃＭａｈｏｎＳＪ．ＰａｇａｎｅｔｔｉＨ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｅｎｈａｎｃｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｏｔｏｎｔｈｅｒａｐｙ［ＪＪ．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉ０１．２０１５，６０（１０）：４１４９－４１６８ＤＯＩ：１０．１０８８／００３１—９１５５／６０／１０／４１４９．ｆ２３１ＸｉｅＷＺ。ＦｒｉｅｄｌａｎｄＷ，ＬｉＷＢ，ｅｔａ１．ＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｆｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｎｉｃｌｅｓｉｎｃｅｌｌｓｉｒｒａｄｉａｔｅｄｂｙＸ．ｒａｙｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓＭｅｄＢｉｏｌ，２０１５，６０（１６）：６１９５－６２１２．ＤＯＩ：１０．１０８８／００３ｌ－９１５５／６０／１６／６１９５．［２４］ＲａｈｍａｎＷＮ，ＣｏｒｄｅＳ，ＹａｇｉＮ，ｅｔａｌＯｐｔｉｍａｌｅｎｅｒｇｙｆｏｒｃｅｌｌ万方数据ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｂｙｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｕｓｉｎｇｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ—ｂａｓｅｄｍｏｎｏｅｎｅｒｇｅｔｉｅｐｈｏｔｏｎｂｅａｍｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，９：２４５９－２４６７．ＤＯＩ：１０．２１４７／ＩＪＮ．￥５９４７１．［２５］ＹａｏＸ．ＨｕａｎｇＣ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ。ＣｈｅｍｉｃａｌｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｖｏｆＤＮＡｉｎｄｕｃｅｄｂｙｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅｓＣＪ］．ＪＢｉｏｍｅｄＮａｎｏｔｅｃｈｎｏ［，２０１５，１１（３）：４７８－４８５．［２６］ＣｈｉｔｈｒａｎｉＤＢ，ＳａｌｏｍｅｈＪ，ＦａｒｉｄＪ，ｅｔａ１．Ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｓｒａｄｉａｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔＲｅｓ，２０１０，１７３（６）：７１９－７２８．ＤＯＩ：１０．１６６７／ＲＲｌ９８４．１［２７］ＷａｎｇＣ。ＪｉａｎｇＹ，ＬｉＸ，ｅｔａ１．Ｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ－ｂｏｕｎｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｉｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆａｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ（ＭＤＡ・ＭＢ－２３１）［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，２０１３，２２：１－８．ＤＯＩ・１０．１００７／ｓ１２２８２－０１３－０４９６－９．［２８］ＳｏｕｚａＧＲ，ＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎＤＲ，ＳｔａｑｕｉｃｉｎｌＦＩ，ｅｔａ１．Ｎｅｔｗｏｒｋｓｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｎｄｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅａｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｅｎｓｏｒｓａｎｄｃｅｌｌ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｅｉＵＳＡ，２００６，１０３（５）：１２１５－ｔ２２０．ＤＯＩ：ｔＯ．）０７３／ｐｎａｓ．０５０９７３９１０３，［２９］ＦｒｅｅｓｅＣ，ＧｉｂｓｏｎＭＩ．ＫｉｎｋＨＡ，ｅｔａ１．Ｓｉｚｅ—ａｎｄｃｏａｔｉｎｇ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｕｐｔａｋｅｏｆｐｏｌｙｍｅｒ—ｃｏａｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｄｅｒｍａｌｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］，Ｂｉｏｍａｅｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１２，１３（５）：１５３３－１５４３．ＤＯｔ：１０．１０２１／ｂｍ３００２４８ｕ．［３０］ＺｈａｎｇＸＤ，ＣｈｅｎＪ，ＬｕｏＺ，ｅｔａ１．ＥｎｈａｎｃｅｄｔｕｍｏｒａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｕｂ－２¨ｍｇｏｌｄｎａｎｏｃｌｕｓｔｅｒｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｄｖＨｅａｈｈｃＭａｔｅｒ，２０１４，３（１）：１３３—１４１．ＤＯＩ：１０．１００２／ａｄｈｍ．２０１３００１８９．［３Ｉ］ＣｈｉｔｈｒａｎｉＢＤ，ＣｈａｎＷＣＷ．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｔｉｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅａｎｄｒｅｍｏｖａｌｏｆｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏａｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｎｉｃｌｅｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｚｅｓａｎｄｓｈａｐｅｓ［Ｊ］．ＮａｎｏＬｅｔｔ，２００７，７（６）：１５４２－１５５０．ＤＯＩ：１０．１０２】／ｎ１０７０３６３ｙ．［３２］ＳａｍａｄｉａｎＨ．Ｈｏｓｓｅｉｎｉ．ＮａｍｉＳ．ＫａｍｒａｖａＳＫ，ｅｌａ１．Ｆｏｌａｔｅ・ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅａｓａｎｅｗｎａｎｏｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，１４２（１１）：２２１７－２２２９．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００４３２－０１６－２１７９．３．［３３］ＬｉｕＪ，ＬｉａｎｇＹ。ＬｉｕＴ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉ－ＥＧＦＲ・Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｈｏｌｌｏｗｇｏｌｄｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓｅｎｈａｎｃｅｒａｄｉｏｃｙｔｏｔｏｘｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒａｔｍｅｇａｖｏｈａｇｅｒａｄｉａｔｉｏｎｅｎｅｒｇｉｅｓ［Ｊ］．ＮａｎｏｓｃａｌｅＲｅｓＬｅｔｔ，２０１５，１０（１）：１．１２．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１１６７１－０１５－０９２３－２．［３４］ＨａｉｎｆｅｌｄＪＦ，ＬｉｎＬ，ＳｌａｔｋｉｎＤＮ。ｅｔａｌ，ＧｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｈｙｐｅｎｈｅｒｍｉａｒｅｄｕｃｅｓｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｄｏｓｅｆＪ］．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，１０（８）：１６０９—１６１７．ＤＯｔ：１０．１０１６／ｊ．ｎａｎｏ２０１４．０５．００６．［３５］ＪａｉｎＳ，ＣｏｕｌｔｅｒＪＡ，ＢｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈＫＴ．ｅｔａ１．Ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅ，ｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎｉｎｈｙｐｏｘｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＲａｄｉｏｔｈｅｒＯｎｃｏｌ，２０１４，１ｌＯ（２）：３４２—３４７．Ｄ０１：１０．１０１６／ｊ．ｒａｄｏｎｅ．２０１３．１２．０１３．［３６］ＮｅｓｈａｔｉａｎＭ，ＣｈｕｎｇＳ，ＹｏｈａｎＤ，ｅｔａｌＤｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｔｈｅｓｉｚｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｆｃｏｌｌｏｉｄａｌｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｆｉｃｌｅｕｐｔａｋｅｉｎａｔｕｍｏｒ・ｌｉｋｅｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ｈｙｐｏｘｉｅ）［Ｊ］．ＣｏｌｌｏｉｄｓＩｎｔｅｆｆＳｃｉ，２０１４，１（１）：５７－６１ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｌｃｏｍ．２０１４．０７．００４［３７］ＧｕｉｄｅｌｌｉＥＪ，Ｂａｆｆａ０．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐｈｏｔｏｎｂｅａｍｅｎｅｒｇｙｏｕｔｈｅｄｏｓｅ・８７４ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃａｕｓｅｄｂｙｇｏｌｄａｎｄｓｉｌｖｅｒｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａｎｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｆＴｒｘＲｌ）ａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎｒｅｄｕｃｔａｓｅｌｉｔｓａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．ＭｅｄＰｈｙｓ，２０１４，４１（３）：１３９—１４２．ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎＤＯＩ．１０．１１１８／１．４８６５８０９．（Ｃａｍｂ），２０１４，５０（７３）：１０６８７—１０６９０．ＯＯｌ：ｌＯ．１０３９Ｌ，ｅｔａ１．／ｎｖｉｔｒｏｃｙｔｏｔｏｘｉｅｉｔｙｏｆｇｏｌｄ／ｃ４ｃｃ０３３２０ｅ．［３８］ｒｉｎｇＴ，ＳｈｅｎＹ，ＨｕａｎｇｎａｎｏｒｏｄｓｉｎＡ５４９ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｎｖｉｒｏｎＴｏｘｉｃｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５，３９［４４］ＷｉｌｓｏｎＲ，Ｘｉａｏｊｉｎｇｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｚ，ＬｉｎｇｈｏｎｇＧ，ｅｔｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒａ１．Ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ（２）：８７Ｉ－８７８．ＤＯｔ：１０．１０１６／ｊ。ｅｔａｐ．２０１５，０２．００３．［３９］ＭａｒｃｏＤ，ＭｏｒａｌｅｓＰ，ＡｖａｌｏｓＡ，ｅｔａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｔｏｓｔｒｅｓｓｃｅｌｌｓｈｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅ［Ｊ］．Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，２０（３７）：３７５１０１．ＤＯＩ：ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．１０．１０８８／０９５７－４４８４／２０／３７／３７５１０１．ＴｏｘｉｃｏｌＭｅｃｈＭｅｔｈｏｄｓ，２０１４，２４（３）：１６１—１７２．ＤＯＩ：１０．３１０９［４５］李爱华．金纳米棒联合碘一ｔ２５粒子照射治疗盱癌的体外细胞实验研究［Ｄ］．徐州：徐州医学院，２０１３．／１５３７６５１６．２０１３．８６９７８３．［４０］ＭｉｓａｗａＭ，ＴａｋａｈａｓｈｉｇｏｌｄＪ．ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓＬｉＡＨ．ＳｔｕｄｙｏｆｇｏｌｄｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｎａｎｏｒｏｄｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｏｆＨｅｐａｔｏｍａＩｏｄｉｎｅ一１２５ｓｅｅｄｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｎａｎｏｐａａｉｃｌｅｓｕｎｄｅｒＸ－ｒａｙａｎｄＵＶｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｓ．ａｐｏｐｔｏｓｉｓＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｄ］．［Ｊ］．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１ｌ，７（５）：６０４．６１４，ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．１ｌａｎｏ．２０１１．０１．０１４．Ｘｕｚｈｏｕ：ＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，２０１３．［４６：ＢａｎｄｔｈＡ．ＡｌｖａｒｏＭ，ｅｔａ１．ＣａｔａｌｙｔｉｃＳｃｉＴｅｃｈｎｏｔ，ａｓａＪＰ，ＯｌｉｖｅＰＬ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｈｉｓｔｏｎｅ１１２ＡＸｃｒｅａｔｅ【４１ｊＭｉｋａｍｉＹ，ＤｈａｋｓｈｉｎａｍｏｏｎｈｙｓｕｒｒｏｇａｔｅｏｆｃｅｌｌｋｉｌｌｉｎｇｂｙｄｒｕｇｓｔｈａｔＤＮＡｄｏｕｂｌｅ—ｓｔｒａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｕｎｓｕｐｐｏ『ｔｅｄｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．Ｃａｔａｌｂｒｅａｋｓ！Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，６３（１５）：４３４７－－４３５０．［４７］ＣｕｉＬ，ＴｓｅＫ，ＺａｈｅｄｉＰ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｘｉａａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｇｏｌｄｉｎｂｒｅａｓｔｃｓｎｃｅｒ２０１２，３（３）：５８－６９．ＤＯＩ：１０．１０３９／ｃ２ｃｙ２００６８Ｌ［４２］ＷａｈａｂＲ．ＤｗｉｖｅｄｉＳ，ＫｈａｎＦ，ｅｌａ１．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｇｏｌｄｓｔｒｅｓｓｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＡｕＮＰｓ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｙｏｂｌａｓｔｃｅｌｌｓ［Ｊ］。ＲａｄｉａｔＲｃｓ，２０１４，１８２（５）：２１８－２２７．（Ｃ２Ｃ１２）ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｏｌｌｏｉｄｓＳｕｒｆＢＢｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．２０１４，１２３：６６４－６７２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｌｓｕｒｉｂ．２０１４．１０．０１２．ＤＯＩ：１０．１６６７／ＲＲｌ３６４２．１，［４３］ＬｉｕＲ，ＷａｎｇＹ，ＹｕａｎＱ．ｃｔａ１．ＴｈｅＡｕｃｌｕｓｔｅｒｓｉｎｄｕｃｅｔｕｒｎｏｒ（收稿日期：２０１６－０３．１４）——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————一一（上接第８４１页）［１０］孙全富，秋叶澄伯，陶祖范，等．阳江天然放射性高本底辐射慢性照射与实体癌超额危险［Ｊ］．中华放射医学与防护杂志，２００２，２２（Ｉ）：５１—５４．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４－５０９８．２００２．０１．０２６．Ｓｕｎｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ：ｅｘｅｃｕｔｉｖｅＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｓｕｍｍａｒｙｏｆｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ，２０１０，３３（５Ｓｕｐｐｌ）：２８７．２９１．ＤＯＩ：１０．３２７５／７０４８．［１４］ＤｅａｎＤＳ，ＧｈａｒｉｈＨ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊｊ．ＢｅｓｔＤＯＩ：ＱＦ，ＡｋｉｂａＳ，ＴａｎＺＦ，ｅｉａ１．ＥｘｃｅｓｓｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋｆｏｒｓｏｌｉｄｄｕｒｉｎｇｐｒｏｌｏｎｇｅｄｅｘｐｏｓｕｒｅｏｆｔｏＰｒａｃｔＲｅｓＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００８，２２（６）：９０１－９１１ｃａｎ（１ｅｌ＂ｍｏｒｔａｌｉｔｙｈｉｇｈ—ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄＪＲａｄｉｏｌｉｓｓｎ．１０．１０１６／ｊ．ｂｅｅｍ．２００８．０９．０１９．［１５］ＡｄｉｂｉＡ，ＲｅｚａｚａｄｅＡ，ＨｏｒｓｅｐｉａｎＳ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉＤｎａｔｕｒａｌｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎＭｅｄＹａｎｇｊｉａｎｇａｒｅａＣｈｉｎａ（Ｊ］．ＣｈｉｎＰｒｏｔ，２００２，２２（１）：５１－５４０２６．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉｂｅｔｗｅｅｎｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｒａｄｉａｔｉｏｎＲｅｓＭｅｄｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｊ０２５４．５０９８．２００２．０１Ｓｃｉ，２０１２，１７（５）：４３４－４３８．ＦＳ，ＲｏｍａｎｏＰ，ＢｏｎｆｉｇｔｉｏｌｉＲ，ｅｔａ１．Ｌａｃｋｏｆａｓｓｏｅｉａｔｉｏｎｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｒａｄｉａｔｉｏｎｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓｉｎ［１１］ＴａｎｉｇｕｃｈｉＮ，ＨａｙａｓｈｉｄａＮ，ＳｈｉｍｕｒａＨ．ｅｔａｌ，ＵｈｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌａｒｆｉｎｄｉｎｇｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅ［１６］Ｖｉｏｌａｎｔｅｂｅｔｗｅｅｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］，ＪＭｅｄＵｈｒａｓｏｎ，２０Ｉ３，４０（３）：２１９－２２４．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０３９６旬１３４３４５６一１．ｈｅａｈｈｃａｒｅａｎｄｐｅｒｓｏｎｎｅｌ［】］．ＩｎｔＡｒｃｈＯｃｃｕｐＥｎｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈ，２００３，［１２］ＦｒａｔｅｓＭＣ，ＢｅｎｓｏｎＣＢ，ＤｏｕｂｉｌｅｔＰＭ．ｅｔａＩ，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｎ７６（７）：５２９—５３２．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００４２０－００３－０４４３培．ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｏｌｉｔａｒｙａｎｄｍｕｈｉｐｌｅ［１７］中华人民共和国国务院令第１６３号．食盐加碘消除碘缺乏危害管理条例！ｚ］．１９９４－０８．２３．Ｐｅｏｐｌｅ’ｓＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＣｈｉｎａＳｔａｔｅＣｏｕｎｃｉｌｔｏｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２００７，２００７（９）：４８９－４９１．ＤＯＩ：１０．１２１０／ｊｃ．２００６－０６９０．ＯｒｄｅｒＮｏ．１６３．Ｔｏｏｆｉｏｄｉｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［１３］ＧｈａｒｉｂｏｆＨ，ＰａｐｉｎｉＥ，ＰａｓｃｈｋｅＲ．ｅｔａｌ，ＡｍｅｒｉｃａｎＥｎｄｏｃ“ｎｏｌｏ只ｉｓｔｓ，ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｚｉｏｎｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｍｅｄｉｃａｌｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｉｏｄｉｚｅｄｓａｌｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔｅｌｉｍｉｎａｔｅｔｈｅｈａｚａｒｄＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ【ｚ］．１９９４４）８－２３．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉ，ａｎｄＴｈｙｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｒａｅｎｔ（收稿日期：２０１６－０４－２９）万方数据
