８４８ 中国抗生素杂志２０１６年１１月第４１卷第１１期 文章编号：１００１—８６８９（２０１６）１１－０８４８－０５ 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂有关物质测定方法的比较研究 沈丹丹１，２吴群１，２胡幸１，２刘映倩１，２姜学美１，２张涛３， （１重庆市食品药品检验检测研究院，重庆４０１１２１；２重庆市药物过程与质量控制工程技术研究中心，重庆４０１１２１； ３福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司，重庆４０１１２１） 摘要：目的 比较不同标准中阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂有关物质的测定方法。方法 采用２０１５年版《中国药典》（以 下简称ＣｈＰ ２０１５）、２０１４版《英国药典》ｆ以下简称ＢＰ２０１４）、同品种进口注册标准（ＪＸ２００４０２２６）所收载的阿莫西林／克拉维酸钾 干混悬剂质量标准中有关物质的方法，分别测定其有关物质，对色谱行为、己知杂质系统适用性、有关物质测定结果等进行比 较。结果 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂有关物质的测定方法存在较大差异，ＢＰ２０１４中有关物质的色谱条件对阿莫西林／克拉 维酸钾杂质的分离效能更好。结论 建议在以后的标准制定中利用系统适用性中各杂质的色谱信息，参照ＢＰ２０１４色谱条件，提 高本品有关物质的测定方法。 关键词：阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂；有关物质；系统适用性；中国药典；英国药典；进口注册标准 中图分类号：Ｒ９１７ 文献标志码：Ａ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｓｈｅｎ Ｄａｎ—ｄａｎ ，一，Ｗｕ Ｑｕｎ ，一，Ｈｕ Ｘｉｎｇ ，一，Ｌｉｕ Ｙｉｎｇ－ｑｉａｎ ，一，Ｊｉａｎｇ Ｘｕｅ—ｍｅｉ ， ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｔａｏ （１ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１１２１；２ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｒｆ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１１２１；３ Ｆｕａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｙｂｏｎ Ｐｈａｒｍ－ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０１１２１） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊ ｅｅｔｉｖｅ Ｔｏ ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆ０ｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａｄｏｐｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｖｅｒｓｉｏｎ ２０ １ ５（ＣｈＰ２０ １ ５），Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｅｄｉｔｉｏｎ ２０ １４ （ＢＰ２０ １ ４）ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｂｒｅｅｄ ｉｍｐｏｒｔ ａｎｄ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ（ＪＸ２００４０２２６）．Ｔｈｅｉｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ． ｋｎｏｗｎ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｒｅ１ａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｈａｖｅ ｌａｒｇｅ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ａｍｏｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｑｕａｌｉｙ ｔｓｔａｎｄａｒｄ．Ｔｈｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ ＢＰ２０ １ ４ ｗａｓ ｂｅｔｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｉｔ ｉｓ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｔｅｒ ｓｔａｎｄａｒｄ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ． ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｗｉｌｌ ｂｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ＢＰ２０ １ ４．ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｃｈ ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ ａｎｄ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｏｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ；Ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ；Ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ：Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ；Ｉｍｐｏｒｔ ａｎｄ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ 收稿日期：２０１６．０４．０９ 作者简介：沈丹丹，女，生于１９８６年，硕士，工程师，主要从事药物分析研究，Ｅ－ｍａｉｌ：４９９２５８０７７＠ｑｑ．ｃｏｍ ‘通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｚｈｔａｏ＠ｑｑ．ｃｏｒｎ 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂有关物质测定方法的比较研究沈丹丹等 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂为具有杀菌作 用的Ｄ．内酰胺类抗生素和具有强力而广谱的ｐ一内酰 胺酶抑制剂组成的复方制剂，对革兰阳性及革兰 阴性细菌均有效【．．ｚ】。２０１４版《英国药典》（以下简 称ＢＰ２０１４）、２０１５年版《中国药典》（以下简称ＣｈＰ ２０ １ ５）［３］及进口注册标准（ＪＸ２００４０２２６）均收载了该品种 有关物质检测方法，但色谱条件与控制限度各不相 同。根据文献报道，由ｐ．内酰胺类抗生素与ｐ．内酰胺 均为分析纯，乙腈、甲醇为色谱纯。 ２ 方法与结果 ２．１色谱条件 ２．１．１ ＣｈＰ２０１５色谱条件 色谱柱：Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎｔ Ｚ Ｏ Ｒ Ｂ ＡＸ Ｓ Ｂ—Ｃ 柱 （２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｇｍ），流动相：以０．０１ｍｏｌ／Ｌ磷酸 二氢钾（用２ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠调ｐＨ值至６．０）为流动相Ａ， 以０．０１ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾（用２ｍ０ｌ／Ｌ氢氧化钠调ｐＨ傅 至６．０１．乙腈（２０：８０）为流动相Ｂ，检测波长２３０ｎｍ，柱 酶抑制剂组成的复方制剂的杂质谱，并不是其单独 存在时的简单加和，两者组方后复方样品会产生新 的未知杂质［４］。阿莫西林杂质在贮存期间含量可能增 加，这是由于ｐ一内酰胺环的水解以及随后的转化， 包括青霉酸的脱羧反应，或分子内氨解［５－６］，产生其 他已知杂质包括０ｔ．和Ｂ一阿莫西林青霉噻唑酸（欧洲药 典杂质Ｄ），阿莫西林青霉噻唑酸异构体１和２（欧洲药 典杂质Ｅ），和阿莫西林二酮哌嗪（欧洲药典杂质Ｃ）， 欧洲药典对阿莫西林原料药【，］和阿莫西林／克拉维酸 钾片中的己知杂质均进行归属和控制，但这些杂质 在阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂各标准有关物质检 查中均未研究和了解。本研究针对阿莫西林／克拉维 酸钾干混悬剂有关物质检测差异，首次对该品种有 关物质检测方法进行比较，拟建立更严格的有关物 质测定方法。 １仪器和试药 安捷伦液相色谱系统：美［￣Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高效液 相色谱仪，Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＤ检测器，Ａｇｉｌｅｎｔ色谱工作 站；沃特世液相色谱系统：美国Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５型高效 液相色谱仪，Ｗａｔｅｒｓ ２４８９型紫外检测器，Ｗａｔｅｒｓ色谱 工作站。Ｋ５１５０２６５３型电子天平（赛多利斯）。 阿莫西林对照品（中国食品药品检定研究院， 批号：１３０４０９—２０１０１１，含量：８５．８％）；Ｄ一（．）羟苯 基甘氨酸对照品（批号：ＢＲＬ一１４９６９，ＵＳＰ）；６一氨基 青霉烷酸对照品（批号：ＢＲＬ一９５５，ＵＳＰ）；ｐ．青霉噻 唑酸对照品（批号：ＳＢ．２０６８８９，ＵＳＰ）；Ｌ＋阿莫西 林对照品（批号：ＢＲＬ一２３７４，ＵＳＰ）；０【一青霉噻唑酸 对照品（批号：ＳＢ一２０６８８８，ｕｓｖ）；Ｎ－（ ．羟苯基甘氨 酸）阿莫西林对照品（批号：ＳＢ．２４７９７３，ｕｓｖ）；２． 羟基．３．（４．羟苯基）ｐｔＬ嗪对照品（批号：ＳＢ．２５８７４０， ｕｓＰ）；阿莫西林甲基青霉噻唑盐对照品ｆ批号：ＳＢ一 ２０６８９０，ＵＳＰ）；阿莫西林二聚体对照品（批号： ＳＢ一５９００７３，ｕｓｖ）；阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂 （Ａ厂，批号：６１１４５１，６２０８９８，６２０３８５，规格： ４００ｍｇ／５７ｍｇ／５ｍＬ，３５￣Ｌ）；磷酸二氢钾、氢氧化钠 温３０￣Ｃ，进样体积２０ｇＬ，流速１．ＯｍＬ／ｍｉｎ，梯度洗脱 见表１。 ２．１．２ ＢＰ２０１４色谱条件 色谱柱：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ Ｃ． （２５０ｍｍ×４．６ｒａｍ， ５ｇｍ）；以ｐＨ５．０缓冲液（０．２ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾２５０ｍＬ， 用２ｍｏ１／Ｌ氢氧化钠调ｐＨ值至５．０，用水稀释至 １Ｏ００ｍＬ）一乙腈（９９：１）为流动相Ａ，以ｐＨ５．０缓冲液一乙 腈（２０：８ｏ）为流动相Ｂ，检测波长２５４ｎｍ，柱温３０℃， 进样体积５Ｏ此，流速１．ＯｍＬ／ｍｉｎ，梯度洗脱见表２。 ２．１．３进口注册标准色谱条件 色谱柱：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ Ｃ （２５０ｍｍ×４．６ｒａｍ， ５ｇｍ），流动相：以０．０１ｍｏｌ／Ｌ磷酸二氢钾（用２ｍｏｌ／Ｌ氢 氧化钠调ｐＨ值至６．０）为流动相Ａ，以０．０１ｍｏｌ／Ｌ磷酸 二氢钾（用２ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠调ｐＨ值至６．０）一乙腈（２０：８０） 为流动Ｊ（ＮＢ，检测波长２１５ｎｍ，柱温３０℃，进样体积 ２０儿，流速１．ＯｍＬ／ｍｉｎ，梯度洗脱见表３。 ２．２溶液制备 ２．２．１ 系统适用性试验溶液 表１ ＣｈＰ２０１５中梯度洗脱 Ｔａｂ．１ Ｇｒａｄｌｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＣｈＰ２０１５ 表２ ＢＰ２０１４中梯度洗脱 Ｔａｂ．２ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＢＰ２０１４ ８５０ 中国抗生素杂志２０１６年ｌ１月第４１卷第ｌ１期 表３进口注册标准中梯度洗脱 Ｔａｂ．３ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｉｍｐｏ￣ａｎｄ ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ 分别精密称取Ｄ一（．）羟苯基甘氨酸、６．氨基青霉 烷酸、阿莫西林Ｂ．青霉噻唑酸、Ｌ＋５可莫西林、阿莫 西林ａ一青霉噻唑酸、Ⅳ＿（ ．羟苯基甘氨酸）阿莫西林、 阿莫西林青霉噻唑酸异构体、阿莫西林二酮哌嗪、 Ⅳ．新戊酰基．（４．羟苯基）甘氨酸、２一羟基．３．（４．羟苯基） 吡嗪、阿莫西林甲基青霉噻唑盐、阿莫西林二聚体 杂质对照品及阿莫西林对照品适量，分别用水溶解 并定量稀释制成各约含０．０５ｍｇ／ｍＬ的溶液，作为各对 照品贮备溶液，精密量取对照品贮备溶液各５ｍＬ， 置同一１００ｍＬ量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作 为ＣｈＰ２０１５、ＢＰ２０１４及进口注册标准系统适用性试 验溶液。 ２．２．２ ＣｈＰ２０１５ 取本品适量，加流动相Ａ溶解并稀释制成２ｍｇ／ｍＬ 的阿莫西林溶液，作为供试品溶液；精密量取适 量，用流动相Ａ稀释制成４０ｌｘｇ／ｍＬ的阿莫西林溶液， 作为对照溶液。以流动相Ａ为空白溶液。 ２．２．３ ＢＰ２０１４ 取本品适量，加流动相Ａ溶解并稀释制成１．５ｍｇ／ｍＬ 的阿莫西林溶液，作为供试品溶液；精密量取适量， 用流动相Ａ稀释制成１５￣ｔｇ／ｍＬ的阿莫西林溶液，作为对 照溶液；流动相Ａ作为空白溶液。 ２．２．４进口注册标准 取本品适量，加流动相Ａ溶解并稀释制成１．Ｏｍｇ／ｍＬ 的阿莫西林溶液，作为供试品溶液；精密称取阿莫西 林对照品适量，用流动相Ａ稀释制成２０￣ｔｇ／ｍＬ的阿莫西 林的溶液，作为对照溶液。以流动相Ａ为空白溶液。 ２．３系统适用性试验 取“２．２．１”项下系统适用性试验溶液，分别按 “２．１．１”、“２．１．２”、“２．１－３”项下色谱条件进行 测定，记录色谱图，测定结果见表４、图１。 ２．４样品测定结果 取“２．２．２”， “２．２．３”、“２．２．４”项下的 供试品溶液、对照品溶液和空白溶液，分别按 “２．１．１”、“２．１．２”、“２．１．３”项下色谱条件测定 表４各标准系统适用性试验中各杂质的保留时间 ａＴｂ．４ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｅａｃｈ ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｉｎ ｅａｃｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ 注：阿莫西林之前洗脱的色谱峰以阿莫西林为１计算ＲＲｔ，阿莫西 林之后洗脱的色谱峰以阿莫西林青霉噻唑酸异构体ｌ为ｌ计算ＲＲｔ。 ０．０３０ ０．０２５ 卜、０．０２０ 薯０．０１５ ０．０１０ ０．００５ Ｏ ０ １０．００ ２０．ｏ０ ３Ｏ．ｏ０ ４Ｏ．Ｏ０ ｔ／ｍｉｎ ０．０２５ ０．０２０ ０．Ｏ１５ ０．０１０ ０．００５ ０ ．０．００５ ０ ｉ０．００ ２０．０Ｏ ３Ｏ．Ｏ０ ４０．ＯＯ ５Ｏ．ＯＯ ６０．０Ｏ ｔ／ｍｉｎ 翟 巷 Ｏ ．５ ０ ５ １０ １５ ２０ ２５ ３０ ３５ ｔ／ｍｉｎ Ａ：ＣｈＰ２０１５；Ｂ：ＢＰ２０１４：Ｃ：进口注册标准 图１系统适用性试验色谱图 Ｆｉｇ．１ ＨＰＬＣ ｃ￣ｏｍａｔｏｇｒａｍｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂有关物质测定方法的比较研究沈丹丹等 样品的有关物质，色谱图见图２，结果见表５。 ３ 讨论 相近洗脱的杂质对照品色谱峰的分离较好，进口注册 标准色谱条件下阿莫西林与Ｌ邯可莫西林分离度低于 目前，对阿莫西林／克拉维酸钾复方制剂有关物 质研究报道的文献也很多［８－１２１，但均未对本研究中列 出的各种已知杂质进行详细研究和比较。本研究依 据欧洲药典阿莫西林原料药和阿莫西林／克拉维酸钾 片中可定量的其他已知杂质，以这些己知杂质作为 阿莫西林／克拉维酸钾干混悬剂的系统适用性试验混 合溶液，考察其在３种标准有关物质色谱条件下的分 离度，结果表明在ＢＰ２０１４色谱条件下，阿莫西林和 ０．０４ １．５，而ＣｈＰ２０１５色谱条件下阿莫西林与Ｌ＋Ｉ￣ｇ莫西林 出现共洗脱。在此３种色普条件下，某些己知杂质之 间的分离度均未达到要求，均有出现共洗脱现象。 对样品有关物质检出情况进行比较，表明在不 同色谱条件下，检出有关物质的量及个数均有所差 异。从检出的单个己知杂质量和个数评价，ＢＰ２０１４ 检出的已知杂质个数最多，共检出ｌ１个已知杂质， 仅６．氨基青霉烷酸和Ｌ＋阿莫西林未检出，ＣｈＰ ２０１５ ０．４０ ００．０３０ 乏０．０２ Ｏ ．ｏ．０２０ ０．０ｌＯ Ｏ ０ １０．００ ２０．００ ３０．００ ４０．００ ５０．００ ６０．Ｏ０ Ｏ．Ｏ１０ ０ Ｏ－３Ｏ ０．２Ｏ ｔ／ａｉｒｎ ０．４０ ００．０３０ ０．０２０ Ｏ．０ｌＯ ０ ．１０．００ ２０．００ ３０．００ ４０．００ ５０．００ ６０．０Ｏ ｔｌｍｉｎ 《０．１０ Ｏ．Ｏｌ０ ０ ｉ０．００ ２０．００ ３０．００ ４０．００ ｔ／ｍｉｎ ５０．００ ６０．００ Ｏ ０ Ｏ－３０ ０．２Ｏ １０．００ ２０．００ ３０．ＯＯ ｔ／ｍｉｎ ４０．００ ０，ｌＯ ０ ０ １０Ｏ ８０ ６０ ４０ ２００ １０．００ ２０．００ ３０．ＯＯ ｔ／ｍｉｎ ４０．０Ｏ 暑１５０ ｌＯＯ ５Ｏ ０ ．２Ｏ ０ ０ ５ １０ １５ ２Ｏ ｔ／ｍｉｎ ２５ ３Ｏ ３５ ５０ ０ ５ ｌ０ ｌ５ ２Ｏ ｔｌｍｉｎ ２５ ３Ｏ ３５ Ａ：ＢＰ２０１４空白溶液；Ｂ：ＢＰ２０１４供试品溶液；ｃ：ＢＰ２０１４对照品溶液；Ｄ：ＣｈＰ２０１５空白溶液；Ｅ：ＣｈＰ２０１５供试品溶液；Ｆ：Ｃｂ．Ｐ２０１５对照 品溶液；Ｇ：进口注册标准空白溶液；Ｈ：进口注册标准供试品溶液；Ｉ：进口注册标准对照品溶液 图２样品典型色谱图 Ｆｉｇ．２ ＨＰＬＣ ｔｙｐｉｃａｌ ｃｌｌｒＯｍａｔＯｇｒａｍｓ ｏｆ ｓａｍｐｌｅ ８５２． 中国抗生素杂志２０１６年１１月第４１卷第１１期 标准规定 单个杂 …蝴 。％ 西 ‘。‰二聚体不得过 他单个杂质不 检出的已知杂质个数最少，仅检出６个，３种色谱条 件下检出的最大已知杂质均为阿莫西林二聚体，且仅 『３１ 国家药典委员会．中华人民共和国药典：二部［ｓ］：ｌｆｔ京：中 国医药科技出版社，２０１０：３１０．３１１． 『４ ４］周晓溪，顾立素，胡昌勤．阿莫西林／克拉维酸钾复方制剂 杂质谱的变化［Ｊ］．中国药学杂志，２００９，４４（２３）：１８—２１． ＢＰ２０１４对已知杂质阿莫西林二聚体进行单独控制。 从检出的单个未知杂质量评价，ＢＰ２０１４和进口注册 标准能检测到更大单个未知杂质。从总杂质检出量及 数量评价，ＢＰ２０１４检出的总杂质个数及量更大，３批 样品均达到３％以上，总杂质个数达到近ｌ５个。 综合本研究结果，表明ＣｈＰ２０１５、ＢＰ２０１４和 ＪＸ２００４０２２６所收载的色谱条件对该品种有关物质的 测定结果存在差异，均未对该制剂中可能存在的已知 杂质进行控制。ＢＰ２０１４色谱条件具有更好洗脱力， 但也可能无法有效控制本品中潜在的杂质，如能进一 步优化本品有关物质色谱条件，利用本研究中系统 适用性杂质，对阿莫西林／克拉维酸钾复方制剂（包括 片剂、注射剂、干混悬剂）中潜在杂质进行归属和定 量，从而为快速准确分析药物杂质提供研究基础。 参考文献 『１１ 欧阳亦华，李瑞明．阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂（１４：１） 的质量标准研究［Ｊ］．药物研究，２０１３，（２）：５７－５８． 『５］ 李玮，张伟清，李翔，等．阿莫西林、氨苄西林混合降解杂质 对照品的研究与应用［Ｊ］．药学学报，２０１４，４９（９）：１３１０—１３１４． 『６１ 雷勇胜，宋丽明，郝英魁，等．阿莫西林原料药中有关物 质的ＵＰＬＣ．ＴＯＦ－ＭＳ／ＭＳ鉴定［Ｊ］＿现代药物与临床，２０１５， ３０（１）：２４—２７． ［７］Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ［Ｓ］．Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅｓ，２０１０：０２６０ 『８１ 黄敏文，袁耀佐，张玫，等．国产阿莫西林克拉维酸钾片质 量评价［Ｊ］．药物分析杂志，２０１２，３２（３）：５２０－５２６． 『９］ 梁琼，刘江建．注射用阿莫西林钠克拉维酸钾稳定性影响 因素的研究［Ｊ］．海峡药学，２０１４，２６（１）：３３．３４． 『１０１李静玲，李瑞明，冯鹏．阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂 （１４：１）的含量均匀度测定和有关物质检查［Ｊ］．中国医药导 报，２０１３，１０（７）：１２３—１２５． 『ｌ１１王凤秋，邹春阳，孟祥军．ＨＰＬＣ法测定阿莫西林钠克拉维 酸钾有关物质［Ｊ］．辽宁化工，２０１２，４１（５）：５３８－５４０． ［１２】殷果，王铁杰，秦斌，等．国产注射用阿莫西林钠中主要杂 质分析［Ｊ］．药物分析杂志，２０１１，３１（１０）：１８８７－１８９０． ｆ２１ 张景旺，王燕鸽，申利娜．阿莫西林克拉维酸钾在临床应 用中存在的问题分析［Ｊ］．中国现代药物应用，２０１５，９（１６）： ２４５．２４６．