中国卫生统计２０１１年１２月第２８卷第６期 ・６６１・ 女性乳腺癌术后复发风险的时间分布规律 厦门大学公共卫生学院（３６１００５） 韩耀风 王琦琦 方亚 【提要】 目的探讨女性乳腺癌术后复发风险的时间分布规律。方法对１９９６年１月１日一２００８年１２月３１ １３ 单 期间在某市四家“三甲”医院手术治疗的女性乳腺癌患者进行随访，并应用生存分析的方法分析术后复发风险。结果因素和多因素生存分析均提示，腋下淋巴结转移和肿瘤直径较大是乳腺癌术后复发的危险因素（Ｐ＜０．０５）。复发风险时 间曲线呈现双峰型，分别出现在术后第２年和第５年，在有腋下淋巴结转移及肿瘤直径较大的患者中叠加效应更为明显。 结论根据患者的特征制定个性化的术后随访和辅助治疗策略，将有助于预防乳腺癌的术后复发。 【关键词】乳腺肿瘤生存分析复发风险 乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤，近年来我 国乳腺癌的发病率有明显上升趋势¨Ｊ。手术是治疗 乳腺癌的主要方法，术后复发是影响乳腺癌患者预后 的常见原因。原发灶手术切除后患者无复发生存时间 １．一般情况 结 果 的长短在很大程度上取决于肿瘤本身的特点，复发风 险可以反映乳腺癌的生物学行为，因此研究术后复发 风险及其时间分布规律ｘＣｇＬ腺癌患者制定个体化的随 访原则和治疗策略有重要的意义。 材料与方法 共收集病例总数３４６例，通过筛选，共随访３３６ 例，随访截止时问为２００９年５月。中位随访时间为 ２１月（１月～１５９月），其中发生终点事件６９例，无瘤 生存２６７例；平均年龄４８．７４岁（２１～８６岁）。患者基 本特征见表１。 表１患者基本特征 １．病例来源 病例来自某市四家“三甲”医院１９９６年１月１日 ～２００８年１２月３１日经病理诊断确诊为原发性乳腺 ２．观察指标及分组 癌且进行手术治疗的女性乳腺癌患者。 收集患者手术时的病理分型、腋下淋巴结转移状 态、肿瘤大小、激素受体状态以及月经状态。 浸润性非特殊癌分化低、预后较差，是乳腺癌中最 常见的类型，占８０％ ］。故将病理类型分为浸润性非 特殊癌组和其他类型癌组。 按照ＡＪＣＣ肿瘤分期标准（２００２年第６版） ］，将 肿瘤大小（直径）分为三组：￣＜２ｃｍ、２～５ｃｍ、＞５ｃｍ。 ３．观察结局 对符合纳入标准的病例进行随访，记录其复发情 况。以医院病理诊断报告或死亡证明为准，以局部复 发和转移复发为观察结局。 ４．统计方法 用ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验进行组问比较；用Ｃｏｘ比例风险 模型筛选危险因素；用寿命表法进行年复发风险估计。 所有统计分析通过软件ＳＰＳＳ １３．０完成。 ２．单因素生存分析 ｌｏｇ—Ｒａｎｋ检验结果显示，肿瘤大小和腋下淋巴结 转移状态对患者的复发有影响，而月经状态、病理分 型、雌激素和孕激素受体状态则与复发无关，见表２。 ￥：国家自然科学基金项目（３０６７１８２２） △通讯作者：方亚，Ｅ—ｍａｉｌ：ｆａｎｇｙａ＠ｘｌｎｌＪ．ｅｄｕ．ｃｎ ・６６２・ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａ１ｔｈ Ｓｔａｔｉｓｉｔｃｓ．Ｄｅｃ ２０１ １．ＶＯｌ＿２８．Ｎｏ．６ 表２乳腺癌患者术后复发危险因素ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验结果 ３．多因素生存分析 的影响因素（表３）。有腋下淋巴结转移的乳腺癌患者 术后复发风险较高，肿瘤直径大于５ｃｍ患者的复发风 险高于肿瘤直径￣＜２ｃｍ者。 在单因素分析的基础上进行多因素分析，结果显 示，腋下淋巴结转移状态和肿瘤大小是患者术后复发 表３乳腺癌患者术后复发危险因素Ｃｏｘ回归分析结果 ｝：以￣＜２ｃｍ为参照；肿瘤直径（１）为２～５ ｃｍ；肿瘤直径（２）为＞５ ｃｍ。 ４．复发风险图 （１）总复发风险图（图１）。总复发风险图显示乳 （３）不同肿瘤大小乳腺癌患者的年复发风险（图 ３）。肿瘤直径大于５ｃｍ的患者其术后年复发风险亦 腺癌患者的年复发风险曲线呈现双峰型，分别出现在 在术后的第２年和第５年，且以前者峰值较高。 呈明显双峰，高峰出现在术后第二年，峰值为２．５％。 图３不同肿瘤大小患者的年复发风险 图１乳腺癌患者术后年复发风险 （４）不同淋巴结转移状态与肿瘤大小患者的年复 发风险（图４）。有淋巴结转移且肿瘤直径大于５ｃｍ 的患者年复发风险更高，达到６．１％，出现了叠加效 应，且在第二年及第三年均出现了高峰，而无淋巴结转 （２）不同腋下淋巴结转移状态患者的年复发风险 （图２）。由图２可见，有腋下淋巴结转移的乳腺癌患 者其年复发风险曲线也呈明显双峰，且以术后第２年 的峰值较高，峰值为１．９％。 移且肿瘤直径小于２ｃｍ患者的年复发风险相对平坦， 未观察到双峰型。 图２不同腋下淋巴结转移状态患者的年复发风险 图４不同淋巴结转移状态与肿瘤大小患者的年复发风险 ｐ国卫生统计２０１１年１２月第２８卷第６期 ・６６３・ 讨 论 肿瘤大于２ｃｍ及淋巴结转移的患者形成 。本次研 究观察到复发风险的第一次峰值具有类似规律，肿瘤 大于５ｃｍ和腋下淋巴结转移患者术后复发风险峰型 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，目前手术治疗仍 是治疗中早期乳腺癌最为有效的方法之一，但有不少 患者由于术后肿瘤复发转移导致治疗失败。有学者认 为乳腺癌是一种全身性疾病，早期就可发生微小的远 处转移，其治疗效果取决于确诊当时是否有微小转移 灶，而非局部处理范围的大小 。 目前，有关乳腺癌复发的研究亦多集中于生存概 率和生存曲线，涉及复发风险较少。１９９６年，Ｄｅｍｉｃｈ－ ｅｌｉ等 观察到乳腺癌术后复发风险的时间分布呈现 出一定的规律，并首次提出双峰模型：在原发灶切除之 后的１Ｏ年内出现两个高发的复发风险时间段，类似的 研究国内较少。本研究对可能导致乳腺癌复发的相关 因素进行分析，研究不同状态下乳腺癌患者的复发风 险规律。分析均提示，腋下淋巴结转移和肿瘤直径较 大是乳腺癌患者术后复发的危险因素，且复发风险曲 线呈现双峰形状。 １．乳腺癌患者术后复发风险变化 乳腺癌的复发并非无序、随机或者均一恒定地出 现，而是随时间发生变化。乳腺癌复发转移多在术后 ２年内发生，尤其在术后第２年是复发高峰期 Ｊ。本 研究亦发现，乳腺癌患者复发风险在术后第２年出现 峰值。在乳腺癌临床前期，微转移灶中大部分肿瘤细 胞处于休眠状态，而原发灶切除、炎症反应等因素所造 成的体内微环境改变可导致肿瘤细胞转为复苏状态。 有研究表明，肿瘤原发灶能分泌血管生成抑制因子，此 因子通过增加肿瘤细胞的凋亡而抑制微转移灶生长， 切除原发灶后解除了此种抑制作用，使微转移灶失抑 制性生长，导致肿瘤复发 Ｊ。以上两种学说为乳腺癌 术后复发第一个高峰的产生做出了恰当的解释，能更 好地指导乳腺癌的治疗。 有研究显示，乳腺癌患者的复发风险分别在术后 第２年和第９年出现二次高峰 Ｊ。肿瘤休眠细胞假说 可较好地解释患者远期复发风险的增加，即休眠癌细 胞在休眠了一定时间后苏醒，继而增殖形成转移灶。 本研究得到的复发风险图的二次高峰分别出现在术后 第２年和第５年。 ２．不同特征乳腺癌患者复发风险比较 目前公认对乳腺癌复发转移影响较大的因素有腋 下淋巴结转移状态和肿瘤大小。临床研究证实，腋窝 淋巴结转移与否以及转移数目与局部复发、远处转移 及无瘤生存期均密切相关 ；腋窝淋巴结状态是影响 乳腺癌预后的重要因素，有无淋巴结转移是监测肿瘤 负荷及潜在转移倾向的指标。有文献报道证实肿瘤大 小是影响乳腺癌预后的一个重要因素，肿瘤的局部复 发率随肿瘤大小的增大而升高，双峰复发模式主要由 明显，峰值分别为２．５％和１．９％；进一步分析发现，有 淋巴结转移与肿瘤直径大于５ｃｍ存在明显的叠加效 应，有淋巴结转移且肿瘤直径大于５ｃｍ的患者年复发 风险更高，在第二年及第三年均出现了相近的高峰，达 到６．１％，而无淋巴结转移且肿瘤直径小于２ｃｍ患者 的年复发风险相对平缓且峰值较低。目前，对腋下淋 巴结转移和肿瘤较大的患者进行积极的治疗已成为共 识¨ ，不同生物学状态的肿瘤细胞对于不同的化疗方 案具有不同的敏感性，这对于制定术后有效的治疗方 案具有一定的启示作用。 妇女在绝经前后体内激素水平有明显差别。本次 研究结果提示是否绝经对复发模式并无明显影响，该 结果与周力恒等观察到的现象一致 。Ｊａｔｏｉ等以４８ 岁和５２岁为绝经过渡期划分点对复发风险做出评价， 也提示绝经前、绝经期和绝经后三组患者复发模式差 异无统计学意义【】¨。但也有文献认为月经状态是影 响预后的危险因素¨ ，这可能是由于绝经前妇女雌激 素水平较高，而肿瘤进展较快所致。故月经状态是否 影响乳腺癌复发转移仍需进一步研究。 乳腺癌的病理分型包括非浸润性癌、早期浸润性 癌、浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌和其他罕见癌。浸 润性非特殊癌是最常见的类型，多系导管癌和小叶癌 浸润性发展的结果，是癌细胞恶性增殖到一定程度的 阶段性概念，进入浸润阶段，癌细胞在局部和区域淋巴 结发生侵犯性扩展和转移，有浸润性生长和血性转移 倾向等生物学特征，故更易发生复发转移，预后较差。 有研究认为，浸润性非特殊癌是乳腺癌术后复发转移 的高危因素ｌ】引，但也有报道认为不同组织学分型患者 的５年生存率并不存在差异¨引，本次研究也未发现浸 润性非特殊癌与其他类型癌的复发风险有差别。 正常乳腺上皮细胞存在雌激素受体（ＥＲ）和孕激 素受体（ＰＲ）。当细胞发生癌变时，ＥＲ和ＰＲ可以部 分或全部丢失。如果癌细胞仍保留受体，其生长和增 殖仍受雌激素的调控，称为激素依赖性乳腺癌，反之则 为非激素依赖性乳腺癌。ＥＲ既是判断预后的指标，又 是乳腺癌术后进行内分泌治疗的标准。ＥＲ、ＰＲ阳性 的乳腺癌患者的预后较阴性者好，缓解率高，复发率 低。目前临床治疗中建议对于ＥＲ和／或ＰＲ阳性的患 者，无论其年龄、月经情况、肿瘤大小及淋巴结状态，术 后均应给予内分泌治疗。本次研究结果显示，不同激 素受体状态患者的无复发生存率的差别没有统计学意 义，也许因本次研究患者激素受体状态资料较少，有关 ＥＲ和ＰＲ的研究有待进一步的探讨。 ・６６４・ ＣＩｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍ，ｔｌ ｏｆ ａＨｅａ】ｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．Ｄｅｃ ２０ｌ１．Ｖｏ１．２８．Ｎｏ．６ ｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ 结论及建议 参考文献 １．乳腺癌术后复发风险具有一定的时间分布规 律。在术后第２年复发风险出现第一次高峰，此期间 应定期进行复查，加强预防；由于术后５年会再次出现 复发风险峰波，建议患者坚持定期复查。 ２．腋下淋巴结转移、肿瘤直径较大是乳腺癌患者 １．杨玲，李连弟，陈育德，等中国乳腺癌发病死亡趋势的估计与预测． 中华肿瘤杂志，２００６，２８（６）：４３８４５０． ２．吴在德，吴肇汗，主编．外科学．第６版．北京：人民卫生出版社． ２ｏ０３． ３．Ｇｒｅｅｎｅ ＦＬ，Ｐａｇｅ ＤＬ，Ｆｌｅｍｉｎｇ ＩＤ，ｅｔ ａ１．ＡＪＣＣ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａ１． ６ｔｈ ｅｄ．Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，２００２，２２１－２４０． 术后复发的重要危险因素。腋下淋巴结转移和（或） 肿瘤直径大于５ｃｍ的乳腺癌患者复发风险增大。 ３．根据肿瘤大小和腋下淋巴结转移状态决定术 ４．赵力，马丽君，宋晨，等．乳腺癌治疗后早期转移多因素分析．中国综 合临床，２００６，２２（７）：６４４－６４５ ５．Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉ Ｒ，Ａｂｂａｔｔｉｓｔａ Ａ，Ｍｉｃｅｌｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｉｍｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅ— ｃｕｌＴｅＵＣｅ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ：ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｕｐｐｏｒｔ ａｂｏｕｔ ｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔｔ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｄｏｒｍａｎｃｙ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ， 后治疗的类型和时间，制定个性化随访策略，有利于降 低患者的术后复发风险。 Ｔｉｍｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ Ｈａｚａｒｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｆｅｍａｌｅ Ｂ１ｌ ｅａｓｔ １９９６，４１（２）：１７７—１８５． ６．张晟，张敏，李春艳，等．乳腺癌根治术局部复发后影响预后的相关 因素分析．中华乳腺病杂志（电子版），２０１０，４（１）：３２４１． ７．朱先明，钟志军．影响乳腺癌患者术后复发转移的因素分析．中国实 用医药，２０１０，５（６）：８６－８７． ８．周力恒，殷文瑾，陆劲松，等．乳腺癌患者术后不同部位复发转移的 风险分布．中国癌症杂志，２００８，１８（２）：１２４—１２７． Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｈａｎ Ｙａｏｆｅｎｇ，Ｗａｎｇ Ｑｉｑｉ，Ｆａｎｇ Ｙａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，Ｘｉａｍｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （３６１００５），Ｘｉａｍｅｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏ１，ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｉｔｍｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｉｔｏｎ ｏｆ ｒｅ． ｃｕｒｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ ｆｏｒ ｆｅｍａｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｓｕｒｇｅｒｙ． ９．张玉晶，孙冠青，陈娟，等．腋窝淋巴结１～３个转移的早期乳腺癌根 治术后局部复发和生存预后因素的研究．癌症，２００９，２８（４）：３９５— ４０１． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｆｅｍａｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ，ｗｈｏ ｕｎ— ｄｅｒｗｅｎｔ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｒｏｍ Ｊａｎ １，１９９６ ｔｏ Ｄｅｃ ３１，２００８ ｉｎ ｆｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｓ．Ｓｕｒｖｉｖ－ １０．Ｇｏｌｄｈｉｒｓｃｈ Ａ，Ｇｌｉｃｋ ＪＨ，Ｇｅｌｂｅｒ ＲＤ，ｅｔ ａｌ，Ｍｅｅｔｉｎｇ ｈｉ ｆｌｉｇｈｔｓ：ｉｎｔｅｍａ— ｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｅｒｔ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｌａ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｂｏｔｈ ｕｎｉｖａ ｒｉａｔｅ ａｎｄ ｍｕｌｉｖａｔｒｉａｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ａｘｉｌｌａｒｙ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｍｅ— ２００５．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，１６（１０）：１５６９－４５８３． １ １．Ｊａｔｏｉ Ｉ，Ｔｓｉｍｅｌｚｏｎ Ａ，Ｗｅｉｓｓ Ｈ，ｅｔ ａ １．Ｈａｚａｒｄ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆｏｌｌｏｗ— ｎｇ ｄｉｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，２００５， ｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｗｉｈ ｌｔｒｇｅｒ ｄｉａａｍｅｔｅｒ ｗｅｒｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ（尸＜ ０．０５ １．Ａｎｎｕａｌ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ ｃｕｒｖｅ ｓｈｏｗｅｄ ａ ｎｏｔａｂｌｅ ｐｅａｋ ｉｎ ｔｈｅ ２ｎｄ ｙｅａｒｓ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎ ｔｈｅ ５ｔｈ ｙｅａｒｓ．Ｔｈｅ ｓｔａｃｋｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅ－．ｐｅａｋ ｏｆ ｒｅ－ ｃｕｒｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ ｃｕｒｖｅ ｗａｓ ｍｏｒｅ ｏｂｖｉｏｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｘｉｌｌａｒｙ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ８９（２）：１７３－１７８． １２．陈勇，赵充，谢方云，等．４１０例乳腺癌生存因素分析．中国肿瘤临床， ２０００，２７（１０）：７６０－７６２． ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｌａｒｇｅｒ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｔｕｍｏｒ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ．Ｃｏｎｃｈｕｓｉｏｎ Ａｃ— ｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｔｉｂｕｔｒｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｈａｚａｒｄ，ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｏｓｔ－．ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ・－ｕｐ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｐｒｅ－ ｖｅｎｔｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ． １３．唐鹏，姜军，杨新华，等．影响乳腺癌改良根治术后复发转移的临床 病理因素分析．第三军医大学学报，２００７，２９（１１）：１０９９—１１０１． １４．范志民．乳腺癌根治术和改良根治术治疗７３０例乳腺癌的结果．吉 林大学，２００４ 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｂｒｅａｓｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｒｅｃｕｒ— （上接第６６０页） 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉｌａ；Ｎｏ—ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌ；Ｎｏ—ｉｎｆｅｉｒｏｒｉｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｔｉｃｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ，２００３，２２：１６９—１８６． ３．黄钦，赵明．对临床试验统计学假设检验中非劣效、等效和优效忡设 计的认识中国临床药理学杂志，２００７，２３（１）：６３－６７． ４．ＣＨＭＰ／ＥＭＥＡ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈｏｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｏｎ－－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｍａｒｇｉｎ． 参考文献 ＷＷＷ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｐｄｆｓ／ｈｕｍａｎ／ｅｗｐ／２１５８９９ｅｎ．ｐｄｆ．２００５．［ｃｉｔｅｄ： ２０１０—１１－２５］． ５．Ｈｏｕ Ｙ．Ｗｕ ＸＹ，Ｌｉ Ｋ．Ｉｓｓｕｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆｎｏｎ．ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ １．ＩＣＨ Ｅ９．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｉｍｓ．ｈｔｒｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏ－ ｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎＯＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｌｉｂｒａｒｙ／Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃｇｕｉｆｄｅｌｉｎｅ／２００９／０９／ ＷＣ５００００２９２８．ｐｄｆ，１９９８．［ｃｉｔｅｄ：２０１０—１１－２５］． ２．Ａｇｏｓｔｉｎｏ ＲＢＤ，Ｍａｓｓａｒｏ ＪＭ，Ｓｕｌｌｖａｎ ＬＭ．Ｎｏｎ－ｉ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌｓ：ｄｅｓｉｇｎ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｉｓｓｕｅｓ——ｔｈｅ ｅｎｃｏｕｎｔｅｒｓ ｏｆ ａｃａｄｅｍｉｃ ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ ｉｎ ｓｔａｔｉｓ－‘ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａ１ｓ．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，２００９，１２２（４）：４６６４７０． ６．刘玉秀，姚晨，陈峰，等．非劣效性／等效性试验中的的统计学分析．中 国临床药理学杂志，２０００，１６（６）：４４８４５２．
