血药浓度问题

血药浓度问题

摘 要

药物进入机体随备注输送到各器官中，不断被吸收、分布、代谢、最终排出，药物在血液中的浓度，称为血药浓度。

针对问题一，在只有中心室的条件下，运用微分的数学思想，建立了一次给药时血药浓度关于时间的微分方程模型。按照快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式，不同的初值对应微分方程不同的解，分别得到3种给药方式下血药浓度随时间变化的表达式，如式③，式④，式⑤根据某种药物血药浓度随时间变化的数据，利用最小二乘法进行曲线拟合，解出此药物动力学参数。利用matlab编程分别画出3种情况下的血药浓度曲线图，如图2、图3、图5所示，反映了血药浓度随时间递减或波动递减的趋势。

针对问题二，在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种多次重复给药方式下，采用问题一中一次给药方式下的血药浓度与时间的表达式，的方法计算出多次给药方式下血药浓度表达式，一样利用matlab画出血药浓度曲线的图形。通过控制变量法，依据相关资料分别赋予时间间隔和给药剂量不同的值，画出多组血药浓度随时间变化的曲线图进行分析、比较。联系具体实际情况，即可对给药时间间隔与给药剂量的确定提供指导。

通过分析不同的给药方式下的中心室内血药浓度随时间变化的规律，得到药

效与给药方式、给药剂量以及给药时间间隔之间的关系，一室模型可推广到多室模型，更准确的描述血药浓度的变化规律。

关键词：药物分布；快速静脉注射；恒速静脉点滴；口服药或肌注；血药浓度

1 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

一、问题重述

1.1问题分析

药物动力学（pharmacokinetics） 亦称药动学，系应用动力学原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即吸收、分布、代谢、消除过程的“量-时”变化或“血药浓度-时”变化的动态规律的一门科学。药物动力学研究各种体液、组织和排泄物中药物的代谢产物水平与时间关系的过程，并研究为提出解释这些数据的模型所需要的数学关系式。

房室模型 药动学通常用房室 模拟人体，只要体内某些部位接或消除药物的速率相似，即可归入一个房室，房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位

把机体划分为一个或多个单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。

假设机体给药后，药物立即在全身各部位达支动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型

注：一房室模型虽然准确性稍差，却比较简单，便于理解、推广、应用，且有些药物用单室模型处理已能满足要求，所以其重要性并不亚于二室模型。

1.2提出问题

问题一，模仿5.4节建立的二室模型来建立一室模型（只有中心室）,在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为 ）和口服或肌肉注射3种给药方式下求解血药浓度,并画出血药浓度曲线的图形.

问题二，利用上题建立的一室模型，讨论按固定时间间隔T，每次给予固定剂量D的多次重复给药方式．为了维持药品的疗效和保证机体的安全，要求血药浓度c控制在(c1，c2)范围内．设已知中心室容积为V．

（1）多次重复给药方式下，写出血药浓度表达式并作图，讨论怎样确定T和D使血药浓度的变化满足上述要求。

（2）在恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式下，给出血药浓度变化的简图，并在这两种方式选择一种来讨论确定T和D的问题。

（3）根据所建立的模型和所得结论，给出数值仿真。

2 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

二、模型假设

假设中心室容积不变；

假设药物从体外进入中心室，又从中心室排出体外； 假设药物向体外排出的速率与该室的血药浓度成正比； 假设血药在中心室中分布均匀；

三、符号说明

f0 表示进药速率 c(t) 表示浓度 Cmax 表示最大浓度 Cmin 表示最大浓度 x(t) 表示药量 v 表示容积 D 注射时刻药量 D1 注射过后药量 k 表示排出速率系数 k(0) 表示进药速率 T 表示进药时间间隔 s 表示恒速静脉注射持续时间

四、模型的建立和求解

4.1问题一的模型建立和求解

按照快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式，不同的初值对应微分方程不同的解，分别得到3种给药方式下血药浓度随时间变化的表达式，运用matlab求解画出三种方式血药浓度随时间变化的曲线图。

4.1.1模型建立

考虑中心室内药物含量随时间变化的关系，建立两者之间关系的微分方程。快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服或肌肉注射这三种不同的给药方式是微分方程在不同初值条件下的特解，其中药物含量的变化由该时刻注入的药量和中心室排除的药量组成，变化过程如图1所示：

3 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

F0 中心室 k C(t) x(t) 给药 V 排出 图1

4.1.2模型解决

中心室内药物含量随时间变化的微分方程为：

𝑥̇(𝑡)=𝑓0(𝑡)−𝑘𝑥(𝑡) ①

运用常微分方程相关知识解出中心室内药物含量与时间变化的关系式

x(t)=f0(t)-kx

又由于血药浓度等于药物含量与中心室体积之比，即：

c(t) =x(t)/v ②

由①和②可计算出中心室内血药浓度随时间变化的关系式𝑐̇(t)=f0(t)/v-kc(0)

解得：𝑐̇(t)=ce

-kt

（1）当快速静脉注射时

设瞬时注射药量为D(0)，则初始条件为c(t)=D(0)/vf0(t)=0 则当快速静脉注射时血药浓度随时间变化的关系式为：

𝑐̇(t)=D(0)/ve-kt

因此，当快速静脉注射时，利用matlab作图血药浓度随时间的变化曲线如图2所示，程序如附录1

图2一剂量快速脉冲注射时血药浓度变化曲线

4 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

（2）当恒速静脉滴注时， 设进药速率为k(0)，时间为T 则初始条件为f(0)=k(0),c(0)=0 𝑐̇(t)=f0(t)/v-kc(t)

则当恒速静脉注射时，血药浓度随时间变化的关系式如下：

c ̇(t)=k(o)/kv(1-e-kt) 0≤t≤T

则用matlab作图，当恒速静脉注射时的血药浓度随时间变化的曲线如图3所示，程序如附录2

图3恒速静脉注射时的血药浓度变化曲线

当口服或肌肉注射时，起始血药浓度c=0。 假定以肌肉为房室，建立该房室内药物含量随时间变化的微分方程，其中某时刻的药物含量变化由该时刻排除药物量所决定，变化过程图3所示：

图4

肌肉内药物含量随时间变化的微分方程为：

𝑥̇0(t)=-k1x0

解得 x0(t)=D

x0(0)=D

5 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

（3）在口服或肌肉注射时,药物在两室之间的转移速率为 f0(t)=k1D𝑒−𝑘1𝑡 初始条件： c(o)=0

因此，在口服或肌肉注射时的血药浓度与时间的关系式:

𝑐̇(t)=k1t/v(k(1)-k)(e-kt-𝑒−𝑘1𝑡)

则用matlab作图，血药浓度随时间变化的曲线如图5所示，程序如附录3

图5口服或肌肉注射时血药浓度变化曲线

快速静脉注射的多次重复给药方式下,在上述一次给药模型的基础上利用迭代得出表达式，从而确定给药时间间隔和剂量。

4.2问题二的解决

4.2.1多剂量快速静脉注射

当给药方式为多剂量快速静脉注射时：

根据一剂量注射，得到关系式即

D ctekt

V 在第一次注射时c(t)=D/V,(t=0).第一次注射后中心室血药浓度为

Dctekt，（t=T1）

VkT第二次注射时中心室血药浓度为c(T1)(D/V)(D/V)e1 在第二次注射后，中心室血药浓度为(D/V)(D/V)e1e1 DkT2kT第三次注射时中心室血药浓度为c(T2)(1e1e1) V......

DkT2kT(n1)kT1)第n次注射时中心室血药浓度为c(n1)(1e1e1...eVkT-kT6 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

对于此式可以用等比数列求和公式求解，求解结果为

D1enkT1) c(n1)(kT1V1e根据题目要求要使血药浓度在（c1,c2）区间，由公式可以看出刚注射时浓度最大，注射后变小，则血药浓度峰值应最大为c2

且 Dc2V D1（c2c1）V 要满足要求则必须使得最大浓度cmaxc1 则求得注射药量的时间间隔方程为

-1VekT1In T kD

因此利用matlab作血药浓度随时间变化的曲线图如图6所示，程序如附录4

图6多剂量快速注射时血药浓度随时间变化的曲线

综上，多次给药后，血药浓度随时会见的增加达到动态平衡，得到给药时间间隔T，首次给药量D0，首次后的给药量D1，使药效达到最好。 4.2.2多剂量恒速静脉滴注

多剂量恒速静脉注射时 第一次给药，t时的浓度为

0s第n次给药，t时的血药浓度为

7 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

nTcn(t)= nT+s要使药物有效，则因使cmin≥c1,cmax≤c2,取cmin=c1,cmax=c2 得到

则给药时间间隔为 给药剂量为

浓度随时间变化的图如图7，程序如附录5

图7多剂量恒速注射时血药浓度变化曲线

综上可得出最佳给药时间间隔T以及最佳给药量D2

在多次口服或肌肉注射的情况下，血液浓度随时间变化的简图如图8所示，程序如附录6

图8多剂量口服或肌肉注射血药浓度变化曲线

8 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

五、模型的评价与分析

首先，一房室模型虽然准确性稍差，却比较简单，便于理解、推广、应用，且有些药物用单室模型处理已能满足要求，所以其重要性并不亚于二室模型，因此，一室模型也同样重要。

当要求精度较高时，可采用二室甚至多室模型，例如：二室模型图如图6所示。这时的机理分析和参数估计都比一室模型难度更大。需要建立微分方程组来进行分析。

图6

六、参考文献

[1]李汉龙等《数学建模入门与提高》，北京：国防工业出版社，2013 [2]蒋经国《现代药物动力学》，北京：人民卫生出版社，2011

9 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

附录

Matlab程序如下

附录1

t=0:0.1;10; y=exp(t); plot(t,y); t=0:0.1:10;

c=10.*exp(-2.*t); plot(t,c,'r-'); xlabel('t轴'); ylabel('c轴');

附录2

t=0:0.1:100;k=0.05;v=50;k0=0.75;

c=k0*(1-exp(-k*t)/k*v);plot(t,c);xlabel('t轴'); ylabel('c轴');

附录3

t=0:0.1:6;

c=(10.*(exp((3.*t)./2)- 1))./(3.*exp(2.*t)); plot(t,c,'k-'); xlabel('tÖá'); legend('c',);

附录4

t=0:0.01:6;

c=(7.*exp(-0.5.*t)).*(t<2)+(8.5.*exp(-0.5.*(t-2))).*(t>=2&t<4)+(10.*exp(-0.5.*(t-4))).*(t>=4); plot(t,c,'k'); xlabel('t轴'); ylabel('c轴'); >> t=0:0.01:6;

附录5

t=0:0.01:8;

a=3.*(1-exp(-1));

10 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

b=0.529348671886155058013915022633;

c=(3.*(1-exp(-0.5.*t))).*(t<2)+((3-3.*exp(-1)).*exp(-0.5.*(t-2))).*(t>=2&t<4)+(3.*(1-exp(-0.5.*(t-4+b)))).*(t>=4&t<5.5)+((3-3.*exp(-1)).*exp(-0.5.*(t-5.5))).*(t>=5.5); plot(t,c,'k');

11 / 12

如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载!

xlabel('t轴'); ylabel('c轴'); axis equal; set(gca,'xtick',0:0:0); set(gca,'ytick',0:0:0); 口

附录6

t=0:0.01:8;

a=3.*(1-exp(-1));

b=0.529348671886155058013915022633;

c=(3.*(1-exp(-0.5.*t))).*(t<2)+((3-3.*exp(-1)).*exp(-0.5.*(t-2))).*(t>=2&t<4)+(3.*(1-exp(-0.5.*(t-4+b)))).*(t>=4&t<5.5)+((3-3.*exp(-1)).*exp(-0.5.*(t-5.5))).*(t>=5.5); plot(t,c,'k'); xlabel('t轴'); ylabel('c轴'); axis equal;

set(gca,'xtick',0:0:0); set(gca,'ytick',0:0:0);

（注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）

11 / 12