第３６卷第１Ｏ期 武 汉 工程 学 学 报 Ｖｏ１．３６ ＮＯ．１０ ２Ｏ１４年ｌＯ月 Ｊ． Ｗｕｈａｎ Ｔｅｃｈ． ０ｃｔ． ２Ｏ１４ 文章编号：１６７４—２８６９（２０１４）０１０—００１３一Ｏ４ 磷酸奥司他韦中相关杂质的合成 吴丕业 ，赖小燕 ，汤清华 ，戴 鹏 ，查高峰 １．武汉工程大学材料科学与工程学院，湖北武汉４３０２００； ２武汉理工大学化学化工与生命科学学院，湖北武汉４３００７０ 摘要：磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，是治疗禽流感最有效的药物．美国药典３８ 版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质．杂质（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）一３一（１一乙基丙氧基）一４～乙酰胺一５一氨基一１一环己烯一ｌ＿羧 酸（Ａ）是原料药在精制和存储过程中发生微量水解产生的．对合成条件进行了优化，采用了常规分离手段得 到了杂质Ａ，合成收率达到８６．６ ．杂质３一羟基一４一乙酰氨基一苯甲酸乙酯（Ｂ）是美国药典３８版所载磷酸奥司 他韦中的另一个杂质，目前没有合成方面的报道．设计了杂质Ｂ的合成路线，以３一羟基一４一氨基苯甲酸为原料， 用乙酸酐作为酰化试剂对原料进行乙酰化，然后加入氢氧化钠和盐酸，调节ｐＨ，发生水解，最后用溴乙烷作 为烃化剂得到了目标产物，合成收率达到５２．１ ．整条合成路线操作简单、反应条件温和、没有环境污染，对 磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义． 关键词：磷酸奥司他韦；杂质合成；结构表征 中图分类号：ＴＱ４６０．６ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：ｉ０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—２８６９．２０１４．０１０．００３ ０ 引 言 氏制药公司研制，在临床上是用于预防和治疗甲 型和乙型流感的选择性神经氨酸酶抑制剂，是治 磷酸奥司他韦（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ，ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）化学 疗禽流感最为有效的药物 ．美国药典３８版提 名为（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）一３一（１一乙基丙氧基）一４一乙酰胺一 出了１中的２个有关物质Ａ、Ｂ（图１）并对其进行 ５一氨基一１一环己烯一１一羧酸乙酯磷酸盐（１），由瑞士罗 了限度控制． ＣＯＯＨ ＨＯ ＣＯＯＥｔ ，８ｃ Ｎ卜 Ｈ３Ｐｏ４ Ｎ １ 杂质Ａ 杂质Ｂ 图１ １和杂质Ａ、Ｂ结构式 Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ ｏｆ １ ａｎｄ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ Ａ ａｎｄ Ｂ 其中有关物质Ａ是１的水解物，化学名为 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）一３一（１一乙基丙氧基）一４一乙酰胺一５一氨基一 １一环己烯一１一羧酸，已有多种合成方法被报道．其 中，根据Ｆｕｊｉｋｏ Ｋｏｎｎｏｌ＿５ 等人所采用的方法，尝试 在１００℃下进行水解反应，发现原料大量分解，不 利于产品纯度及产率优化．而根据Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇ— ｅｒ＿６］的方法，利用四氢呋喃作溶剂，在室温下进行 反应，能得到需要的反应物，但其使用制备液相法 进行分离纯化，无法获得较大量的样品，也不利于 图２杂质Ａ的合成路线 Ｆｉｇ．２ Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ 大规模推广应用．因此对其优化后处理工艺进行 收稿日期：２０１４—０９—１７ 作者简介：吴丕业（１９８７一），男，湖北孝感人，硕士．研究方向：不对称合成和药物工艺． 通信联系人 武汉Ｔ程大学学报 第３６卷 有关物质Ｂ是美国药典３８版所载磷酸奥司 他韦中的另一个杂质，化学名为３一羟基４乙酰氨 基苯甲酸乙酯，为非叠氮合成工艺合成磷酸奥司 他韦时产生的工艺杂质，目前没有相关的合成报 道．因此制备高纯度的杂质Ｂ，对于该品种的生产、 贮存和检验均具有现实意义．实验 设计了杂质 Ｂ的合成路线：以３羟基一４一氨基一苯甲酸为原料， 在醋酸钠和盐酸存在下经乙酸酐双乙酰化反应得 到３一乙酰氧基一４一乙酰胺基一苯甲酸２，再在碱性条 件下选择性水解得到３一羟基４一乙酰胺基一苯甲酸 ３，３在碳酸氢钠催化下与溴乙烷进行乙酯化得到 杂质Ｂ，总收率为５２．１ （图３）． 。 卧 Ａ。 图３ 杂质Ｂ的合成路线 Ｆｉｇ．３ Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｂ １ 实验部分 １．１分析仪器与试剂 Ａｖａｎｃｅ ＨＤ ＩＩＩ ５００ＮＭＲ核磁共振仪（瑞士 Ｂｒｕｋｅｒ公司，ＴＭＳ为内标）；质谱仪（Ｔｈｅｒｍｏ— Ｉ ＴＱＸＩ ）；磷酸奥司他韦（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）一３一（１乙 基丙氧基）一４一乙酰胺一５一氨基一１一环己烯一１一羧酸乙 酯磷酸盐）来自宜昌长江药业有限公司，纯度为 ９９．９ ；３－羟基一４一氨基一苯甲酸购自ａｌａｄｄｉｎ试剂， 纯度９８．０％；氢型７３２阳离子交换树脂（国药试 剂）；氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、碳酸氢钠、四氢呋 喃、Ｎ，Ｎ一二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、醋酸钠、 乙酸酐、溴乙烷等均为分析纯． １．２ 磷酸奥司他韦杂质Ａ的合成 向１００ ｍＬ反应瓶中投入磷酸奥司他韦（１．Ｏ０ ｇ）、 乙酸乙酯（２０ ｍＩ ）、水（１０ ｍＬ），室温下搅拌，滴加 １ ｍｏｌ／Ｌ的碳酸钠溶液，待水层ｐＨ值至７～８时， 停止滴加，分层，水层使用乙酸乙酯萃取２次（每 次２Ｏ ｍＬ），合并有机层，用蒸馏水（５ ｍＩ ）搅拌洗 涤１次，有机层加入无水硫酸钠干燥８ ｈ，浓缩得白 色固体．向浓缩物中加入四氢呋喃（４Ｏ ｍＬ）、ｌ ｍｏｌ／Ｌ 氢氧化钾溶液３．６ ｍＬ，控温１ ５～２Ｏ℃下搅拌反 应２ ｈ，ＴＬＣ监测反应结束后，加入氢型７３２阳离 子交换树脂约０．９ ｇ，搅拌１０ ｍｉｎ后，检测ｐＨ值 应为５～６，滤去树脂，并使用少量四氢呋喃淋洗， 合并洗滤液浓缩至干，加人石油醚降温至０～５℃ 搅拌结晶２ ｈ，过滤，减压干燥得白色固体０．６Ｏ ｇ （收率８６．６ ）． Ｈ—ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳ（））６．３７ （Ｓ，１Ｈ，２一ＣＨ），４．１１（ｄ，１Ｈ，３＿ＣＨ），３．６９（ｄｄ，Ｊ一 １９．８，９．１ Ｈｚ，１Ｈ，４一ＣＨ），３．４Ｏ～３．２８（ｍ，ｌＨ，６一ＣＨ）， ３．１５（ｄｄ，Ｊ一１６．２，１０．８ Ｈｚ，１Ｈ，６一ＣＨ），２．８４～２．７３ （ｍ，１Ｈ，５一ＣＨ），２．２６～２．１５（ｍ，１Ｈ，卜ＣＨ），１．８４（Ｓ， ３Ｈ，ＣＯ－ＣＨ：￣），１．５Ｏ～１．２７（ｍ，４Ｈ， ＣＩ ，…一ＣＨ２一）， ０．８３（ｔ，Ｊ一７．３ Ｈｚ，３Ｈ，一ＣＨ。），０．７８（ｔ，Ｊ一７．３ Ｈｚ，３Ｈ， ＣＨ３）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６．１（Ｍ＋１）． １．３磷酸奥司他韦杂质Ｂ的合成 １．３．１ ３一乙酰氧基一４一乙酰氨基苯甲酸（２）的合成 向１００ ｍＩ 单口瓶中，加入２ ｔｏｏｌ／Ｌ盐酸２Ｏ ｒｎＩＪ、 再加入醋酸钠１ ０．０ ｇ搅拌下使之溶解，降温至 ０～５℃，加入３一羟基一４一氨基苯甲酸１．０ ｇ，缓慢滴 加乙酸酐１０ ｍＩ ，滴毕，保持０～５℃下搅拌３０ ｍｉｎ， 升温至１５￣２５℃下反应６ ｈ，逐步析出大量棕色沉淀， ＴＩ．Ｃ监测反应结束后，降温至Ｏ～５℃结晶１ ｈ，过滤， 水洗，减压干燥得淡棕色固体１．０９ ｇ，产率７Ｏ．４ ． Ｈ－ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６ ８．１６（ｄ，Ｊ一８．６ Ｈｚ，１Ｈ， ５一Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ一８．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ，６一Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ一１．６Ｈｚ，１Ｈ，２一Ｈ），２．３４（Ｓ，３Ｈ， ＣＨ Ｃ（）０ ），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ＣＯＮ ）． １．３．２ ３一羟基一４一乙酰氨基苯甲酸（３）的合成 在１００ ｍＬ的单口瓶中，加入３Ｏ ｍＬ水，再加入 ０．１２ ｇ氢氧化钠，溶解后加入３乙酰氧基４乙酰氨 基苯甲酸０．６ ｇ，控温１５～２０℃搅拌反应３０ ｍｉｎ， ＴＩ Ｃ监测反应结束后，用１ ｔｏｏｌ／Ｉ 盐酸调节ｐＨ值为 ２，有大量固体析出，降温至０～５℃结晶１ ｈ，过滤，水 洗，减压干燥得淡棕色固体０．４４ ｇ，产率８９．１ ．１Ｈ— ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） ８．０５（ｄ，Ｊ一８．４ Ｈｚ， １Ｈ，５一Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝ １．６ Ｈｚ，１Ｈ，２一Ｈ），７．３８ （ｄｄ，Ｊ一８．４，１．６ Ｈｚ， １Ｈ，６一ｔｔ），２．１４（Ｓ，３Ｈ， ＣＨ ＣＯＮ）． ｌ＿３．３子羟基４＿乙酰氨基苯甲酸乙酯（杂质Ｂ）的合成 在２５ ｍＬ单口瓶中，加入０．２ ｇ ３羟基４乙酰氨 基苯甲酸、１ ｍＬ ＤＭＦ、０．１ ｇ碳酸氢钠，在室温下 搅拌２Ｏ ｍｉｎ，再向反应中加入溴乙烷０．１７ ｇ，升温 至４５～５Ｏ℃反应１２ ｈ，ＴＬＣ监测反应结束后，降温 至室温，加人２Ｏ ｍＬ水，加入乙酸乙酯萃取２次（每 次２Ｏ ｍＬ），合并有机层水洗１次，再加入水１０ ｍＩ ， 搅拌下用１ ｍｏｌ／Ｉ 的ＮａＯＨ溶液调ｐＨ一８～９，分 层，弃去有机层，水层加１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸调节ｐＨ＝５～ ６，有大量固体析出，过滤，水洗，减压干燥得淡棕色固 体０．２１ ｇ，产率８３．０ ． Ｈ—ＮＭＲ（５ＯＯ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） ８．０９（ｄ，Ｊ一８．４ Ｈｚ，１Ｈ，５ Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ一１．７ Ｈｚ，１Ｈ，２一Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ一８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ，６一 第１Ｏ期 吴丕业，等：磷酸奥司他韦中相关杂质的合成 Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉ— Ｈ）．４．２７（ｑ，Ｊ一７．１ Ｈｚ，２Ｈ，一ＯＣＨ２），２．１４ （Ｓ，３Ｈ，一ＣＨ３ ＣＯＮ一），１．３０（ｔ，Ｊ一７．１ Ｈｚ， ｔｏｒ Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．ＪＡ— ＭＡ，２０００，２８３：】Ｏ１６－１０２４． ３Ｈ，一ＣＨ ２ＣＨ３）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２４．１（Ｍ＋１）． ［３］ 王孟昭，孙武装，王亚梅，等．磷酸奥司他韦治疗流行 ２ 结 语 杂质的存在在药品中是不可避免的，而且对 于杂质的控制是药品安全保证的关键，因此对于 一性感冒的临床疗效和安全性研究［Ｊ］．中华传染病杂 志，２００３，２１：１１４－ｌ１７． ＷＡＮＧ Ｍｅｎｇ—ｚｈａｏ，ＳＵＮ Ｗｕ—ｚｈｕａｎｇ。ＷＡＮＧ Ｙａ— ｍｅｉ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｏｓｅｌ— 种药品进行杂质研究是一项重要的工作． 本研究对杂质Ａ的合成工艺进行了改进，改 ｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｆｏｒ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００３，２１：１１４－１１７． 进后工艺操作简单，高收率的得到了杂质Ａ，验证 ［４３ 陈晓红，祝亚非，关山越，等．抗流感药物奥司他韦的 了杂质Ａ的产生机理，提示生产企业在贮存磷酸 奥司他韦过程中保持干燥，其结果经 Ｈ—ＮＭＲ确 证其结构． 杂质Ｂ经Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ检索目前没有其合成方 法，本实验探索性的合成了杂质Ｂ，并对其进行了 条件优化，整条路线的总收率为５２．１ ，虽然总的 收率不高，但是三步操作较为简单，成本较低，没 有引起环境污染，首次对该化合物进行了合成研 究，并经 Ｈ—ＮＭＲ确证其结构，对于企业在生产磷 酸奥司他韦的过程中对杂质进行控制有重要意 义． 致 谢 感谢武汉理工大学４－Ｂ学化工与生命科学学院 对本实验的帮助． 参考文献： ［１］ ＨＡＹＤＥＮ Ｆ Ｇ，ＴＲＥＡＮＯＲ Ｊ Ｊ，ＦＲＩＴＺ Ｒ Ｓ．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｉｎ ｅｘｐｅｒ— ｉｍｅｎｔａ１ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，１９９９，２８２： ｌ２４０—１２４６． Ｅ２］ ＴＲＥＡＮ０Ｒ Ｊ Ｊ，ＨＡＹＤＥＮ Ｆ Ｇ，ＶＲＯＯＭＡＮ Ｐ Ｓ． 结构确证［Ｊ］．广州化工，２００６（６）：３４—３５． ＣＨＥＮ Ｘｉａｏ—ｈｏｎｇ，ＺＨＵ Ｙａ－ｆｅｉ，ＧＵＡＮ Ｓｈａｎ—ｙｕｅ， ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ ｆｌｕ ｄｒｕｇ Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ［Ｊ］．Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ２００６（６）：３４—３５． Ｅ５］ ＦＵＪＩＫ０ Ｋ，ＴＡＫＵＹＡ Ａ，ＺＨＡＮＧ Ｍ Ｒ．Ｒａｄｉｏ— ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｐｒｏｂｅｓ．［１ １Ｃ］Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｔｉｔｅ ［１１Ｃ］Ｒｏ ６４—０８０２［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１８：１２６０—１２６３． ［６］ ＢＩＳＣＨ０ＦＢＥＲＧＥＲ， Ｎ０ＲＢＥＲＴ Ｗ． Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｘ－ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇｓ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ：Ｗ０， ９９１４１ ８５［Ｐ］．１ ９９ ９－０３—２５． ｒｎ１ Ｌ Ｊ ＬＵ０ Ｍ，Ｋ０ＮＩＳＨＩ Ｗ Ｊ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉ— ｒｕｓ ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ：Ｗ０，５４５３５３３ｒＰ］．１９９５—１Ｏ一２６． Ｅｓ； ＬＵ０ Ｍ。ＢＩＲＭＩＮＧＨＡＭ Ａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｓｉａｌｉｄａｓｅ：ＵＳ，５９８５８５９ＶＰ］．１９９９—０６—０７． Ｅ９］ ＧＵ０ Ｗ，Ｉ Ｉ Ｊ Ｆ，ＦＡＮ Ｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｅｆ— ｆｅｃｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｈｅｍｉｓｅｔｉｏｖｅ ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅ— ｎｏｌｉｃａｃｉｄｓ［Ｊ］．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｎｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，３５： ｌ４５一】５２． １６ 武汉工程大学学报 第３６卷 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｗＵ Ｐｆ—ｙｅ ，ＬＡＪ Ｘｉａｏ—ｙａｎ ，ＴＡＮＧ Ｑｉｎｇ—ｈｕａ ，ＤＡＩ Ｐｅｎｇ ，ＺＨＡ Ｇａｏ—ｆｅｎｇ。 １．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｗｕｈａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｗｕｈａｎ ４３０２００，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００７０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｎｏｗ．Ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｔｗｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ｉｎ ＵＳＰ３８．Ｉｍｐｕｒｉｔｙ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）一４一ａｃｅｔａｍｉｄｏ一５一ａｍｉｎｏ一３～（１－ｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）一１－ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ一１一ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（Ａ）ｉｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｆｉｎｉｎｇ ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｗｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ａ ａｎｄ ｇｏｔ ｉｔ ｗｉｔｈ ａ ８６．６ ｙｉｅｌｄ ｂｙ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｉｍｐｕｒｉｔｙ ４一 Ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ一３－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ（Ｂ）ｉｓ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｎｏ ｒｅｐｏｒｔ ａｂｏｕｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｉｔ ＳＯ ｆａｒ．Ａｆｔｅｒ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｂ，ｗｅ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ａ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ，ｕｓｉｎｇ ３一ｈｙｄｒｏｘｙ一４一ａｍｉｎｏ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ａｓ ａｃｙｌａ— ｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ，ｔｈｅｎ ａｄｄｉｎｇ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐＨ，ｓｅｑｕｅｎｔｌｙ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ．Ｆｉｎａｌｌｙ ｗｅ ｇｏｔ Ｂ ｗｉｔｈ ａ ５２．１ ｙｉｅｌｄ ｂｙ ｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ ａｓ ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｔｈｅ ｅｎｔｉｒｅ ｓｙｎ— ｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｈａｓ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｓｉｍｐｌｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｌｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｐｏｉｌｕ— ｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓ— ｐｈａｔｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：０ｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ 本文编辑：张瑞