现代泌尿外科杂志 ・２０１５年７月第２ｏ卷第７期 ５Ｏ９ 基础研究・ 短暂性高血糖对大鼠肾细胞缺血再灌注损伤的影响 何 立，王 敏，蒋冠军，汪志顺，刘修恒 （武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉４３００６０） Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊ ｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ ＨＥ Ｌｉ，ＷＡＮＧ Ｍｉｎ，ＪＩＡＮＧ Ｇｕａｎ—ｊ ｕｎ，ＷＡＮＧ Ｚｈｉ—ｓｈｕｎ，ＬＩＵ Ｘｉｕ—ｈｅｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００６０，Ｃｈｉｎａ） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １８ ｍａｌｅ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ３ ｇｒｏｕｐｓ：ｓｈａｍ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（ｓｈａｍ ｇｒｏｕｐ）；ｒｅ— ｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（ＩＲ ｇｒｏｕｐ），ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ＋ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｇｒｏｕｐ（ＩＲＨ ｇｒｏｕｐ）．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅ— ｍｉａ ｗａｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ｂｅｆｏｒｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（ＳＣｒ），ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ（ＢＵＮ） ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ａｔ ｂａｓｅｌｉｎｅ（Ｍ１），ｒｉｇｈｔ ａｆｔｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｅｒｉｏｄ（Ｍ２），ａｎｄ ２４ ｈｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ（Ｍ３）． Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＥ ｓｔａｉｎｉｎｇ．Ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｗａｓ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＵＮＥＬ ｓｔａｉｎｉｎｇ ａｓｓａｙ．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ ３ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｗｉｔｈ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｔ ｔｈｅ ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｍ３，ｉｎ ｔｈｅ ＩＲ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＳＣｒ ［（１５１．６８＋４４．２９）￣ｍｏｌ／Ｌ］ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ ３（ｏ．７１士０．Ｏ２）ｗｅｒｅ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ，Ｐａｌｌｅｒ’ｓ ｓｃｏｒｅ（５．１４±０．９４）ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ［（４２．１７±２．５２） ］ｗａｓ ｌａｒｇｅｒ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｈａｍ ｇｒｏｕｐ（ａｌｌ Ｐ＜Ｏ．０５）．Ｉｎ ｔｈｅ ＩＲＨ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＳＣｒ［（３４８．６７士９．９０）￣．ｍｏｌ／Ｌ］ａｎｄ ｃａｓｐａｓｅ３（１．３４±０．０２）ｗｅｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ［（７０．３３ ±２．８５） ］ｗａｓ ｌａｒｇｅｒ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＩＲ ｇｒｏｕｐ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｃａｎ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｅ ｒｅ— ｎａｌ ｃｅｌｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ；ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ；ｋｉｄｎｅｙ 摘要：目的 观察短暂性高血糖症对大鼠。肾脏缺血一再灌注损伤的影响。方法雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠１８只，随机分为３组：假手术组 （Ｓｈａｍ）、缺血再灌注组（ＩＲ）、缺血再灌注＋高糖组（ＩＲＨ）。缺血再灌注：右肾切除，左肾动脉夹闭２５ ｍｉｎ后再灌注２４ ｈ。高糖： 术前葡萄糖溶液２．５ ｇ／ｋｇ腹腔注射。取术前（Ｍ１）、左肾动脉夹闭２５ ｒａｉｎ后（Ｍ２）、再灌注２４ ｈ后（Ｍ３）的尾静脉血检测血糖、血 肌酐和血尿素氮。ＨＥ染色观察大鼠肾脏组织学改变；ＴＵＮＥＬ法检肾脏细胞的凋亡程度；Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法检测ｃａｓｐａｓｅ ３蛋白的 表达。结果 在Ｍ３时间点，同Ｓｈａｍ组相比，ＩＲ组血肌酐升高［（１５１．６８±４４．２９）ｐ．ｍｏｌ／Ｌ］、ｃａｓｐａｓｅ ３表达（Ｏ．７１±０．０２）增加、 组织学评分（５．１４士０．９４）升高、凋亡程度［（４２．１７±２．５２） ］加重（Ｐ均ｄ０．０５）；与ＩＲ组相比，ＩＲＨ组血肌酐［（３４８．６７－４－９．９０） ￣ｍｏｌ／Ｌ］升高、ｃａｓｐａｓｅ ３表达（１．３４土０．０２）增加、凋亡程度（７０．３３±２．８５） 加重（Ｐ均＜Ｏ．０５）。结论 短暂性高血糖症可加重 大鼠肾细胞的缺血一再灌注损伤。 关键词：高血糖症；缺血一再灌注损伤；肾脏 中图分类号：Ｒ６１９．９ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—８２９１．２０１５．０７．０１８ 现今肾移植的成功率主要受限于缺血一再灌注损 伤（ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ，ＩＲＩ），后者是导致移 植肾功能延迟恢复（ｄｅｌａｙｅｄ ｇｒａｆｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＤＧＦ）的 主要因素。ＤＧＦ与更高的排斥率有关，在短期可能 功能恢复有关。动物模型显示，高血糖症可以加重缺 血一再灌注损伤ｎ］。目前，国内尚鲜见关于高血糖症 对肾脏缺血一再灌注损伤的研究，而国外对该研究很 少、结论不完全一致 。”］。本研究借助血清指标、组织 学改变、免疫组织化学方法探讨短暂性高血糖对肾脏 需要采用透析疗法，并且导致移植存活率下降。加重 缺血损伤的因素可以引发ＤＧＦ，如肾脏的长时间冷 缺血一再灌注损伤的影响。 １材料与方法 藏、供体已死亡等等。最近发现糖尿病可能是另外一 个导致ＤＧＦ的因素。供体的高血糖与更差的移植肾 收稿日期：２０１５－０２—１４ 修回日期：２０１５－０４—０７ 通讯作者：刘修恒，教授。博士生导师．Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈａｍｐａｇｎｅｍｗ＠ｇｍａｉｌ． ｃｏｒｎ １．１材料选取健康雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠１８只，体重 ２２０￣２６０ ｇ，由武汉大学医学院实验动物中心提供， 按随机原则分为３组，每组６只：假手术组（ｓｈａｍ ｏｐ— ｅｒａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ，Ｓｈａｍ）；缺血再灌注组（ｉｓｃｈｅｍｉａ— 作者简介：何立（１９８８一），在读硕士，研究方向为泌尿系统肿瘤及结石 的治疗．Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈａｍｐａｇｎｅｍｗ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｒｎ． ｈｔｔｐ ｔ｛ ｗｗｗ．ｚｇｍｎｗｋ．ｃｏｍ ５１０ Ｊ Ｍｏｄ Ｕｒｏｌ，Ｖｏ１．２０ Ｎｏ．７ Ｊｕｌ－２０１５ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＩＲ）；缺血再灌注＋高糖组（ｉｓｃｈｅｍｉａ— ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ＋ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ，ＩＲＨ）。３－ａｃｔｉｎ（内参）、 赖氨酸包被的玻片，置于２００倍光学显微镜下，随机 选取６个互不重叠的视野计数阳性细胞。Ｗｅｓｔｅｒｎ 印迹法检测ｃａｓｐａｓｅ ３蛋白的表达。 １．４统计学方法 采用ＳＰＳＳ ２０．０软件进行统计学 处理。计量资料用ｚ±Ｓ表示，组间两两比较采用ｔ ｃａｓｐａｓｅ ３抗体购自美国Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ公司，戊巴比妥、 肝素钠自美国Ｓｉｇｍａ公司购得。 １．２模型制备所有动物实验前禁食１２ ｈ，自由饮 水。ｓｈａｍ组大鼠行２ 戊巴比妥（４５ ｍｇ／ｋｇ）腹腔注 检验，多组比较采用方差分析，若Ｐ＜０．０５则认为差 异有统计学意义。 ２ 结 果 射麻醉，游离双侧肾脏并切除右肾，逐层缝合腹壁。 ＩＲ组术前进行０．９ 氯化钠溶液（１．０ ｍＬ／ｋｇ）腹腔 注射，并在假手术组的基础上，采用无损伤血管钳夹 闭左侧肾蒂２５ ｍｉｎ后解除血流阻断，恢复灌流２４ ｈ， 肾脏颜色由暗红变为鲜红表明再灌注良好。ＩＲＨ组 手术步骤与缺血再灌注组一致，氯化钠溶液替换为 ２．１各组大鼠在Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３时间点的血糖值、血 肌酐值和血尿素氮值 ｓｈａｍ组的Ｗｉｓｔａｒ大鼠在 Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３各时期的血糖均维持在正常水平：由于 手术应激，在Ｍ２时期略微升高，于Ｍ３时期回归基 线水平。与ＩＲ组相比，ＩＲＨ组由于术前进行２５％葡 ２５ 葡萄糖溶液（２．５ ｇ／ｋｇ）腹腔注射。 １．３标本采集与检测 取大鼠在术前（Ｍ１）、左肾动 脉夹闭２５ ｍ ｎ后（Ｍ２）、再灌注２４ ｈ后（Ｍ３）的尾静 萄糖溶液（２．５ ｇ／ｋｇ）腹腔注射而血糖更高（Ｐ＜ ０．０５，表１）。 脉血，检测血糖值（Ｇｌｕ）、血肌酐（ＳＣｒ）值和尿素氮值 （ＢＵＮ）。取肾脏血流再灌注２４ ｈ后的肾组织标本进 行切片，行ＨＥ染色观察肾脏的组织学改变，根据评 分标准（Ｐａｌｌｅｒ法：４００高倍视野下随机选择１０个肾 小管进行计分，正常肾小管计０分；刷状缘损伤计１ 分；肾小管扩张计１分；细胞肿胀或扁平计１分；管腔 可见坏死脱落但未形成管型的细胞碎片计１分；刷状 ｓｈａｍ组的血肌酐在各时期维持在正常水平，这 也侧面印证了血肌酐值相对来说敏感性较差，仅当肾 小球滤过率（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ＧＦＲ）下降 ５Ｏ ～６０ 才开始升高。与ｓｈａｍ组相比，ＩＲ组在 Ｍ３时期由于缺血一再灌注损伤而导致’肾功能受损，肌 酐和血尿素氮略高（Ｐ＜０．０５）；与ＩＲ组、ｓｈａｍ组相 缘脱落计２分；形成管型计２分ｌ＿４ ），估算肾小管损伤 面积比例，半定量评估肾小管问质的缺血损伤程度。 ＴＵＮＥＬ法检测肾脏细胞凋亡程度：将留取肾组织进 比，ＩＲＨ组在Ｍ３时期由于缺血一再灌注损伤而导致 肾功能受损程度更重，肌酐和血尿素氮明显升高（Ｐ ＜０．０１），表明肾脏急性缺血期的高血糖可能加重缺 行常规固定，经包埋后切片为５ ｌａｍ厚度，转到多聚 表１大鼠在Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３时间点的血糖、血肌酐和血尿素氦值 血一再灌注造成的肾损伤，使。肾功能明显下降。见表１。 与ｓｈａｍ组比较，Ｐ＜Ｏ．０５； 与其他２组比较；Ｐ＜Ｏ．Ｏｌ。 ２．２ ＨＥ染色镜检结果 ＩＲ组肾小管问质损伤评 分５．１４±０．９４，镜下可见肾小管结构异常，有炎性细 胞浸润，可见细胞水肿及坏死、刷状缘损伤脱落、管型 形成，与Ｓｈａｍ组０．５２±０．６０相比，肾小管计分增加 （Ｐ＜Ｏ．０５）。ＩＲＨ组评分６．９５±０．８１，在镜下可见 肾小管结构明显异常，炎性细胞广泛浸润，可见大范 死。见图１。 ２．３ ＴＵＮＥＬ法检测肾脏细胞凋亡结果ＴＵＮＥＩ 法染色显示Ｓｈａｍ组仅有少量凋亡细胞表达；与 Ｓｈａｍ组相比，ＩＲ组的肾脏缺血一再灌注区域凋亡细 胞数量增加（Ｐ＜０．０５）；与ＩＲ组、Ｓｈａｍ相比，ＩＲＨ 组的缺血一再灌注区域凋亡细胞数量增加（Ｐ＜ ０．０５）。表明缺血一再灌注损伤可以导致肾细胞发生 凋亡，而急性缺血期的高血糖可以促进这种损伤。见 图２。 围细胞坏死、刷状缘损伤脱落、管型形成，与ＩＲ组相 比肾小管计分差异无统计学意义（Ｐ一０．１８）。表明 缺血一再灌注损伤可以导致肾小管上皮细胞受损坏 ｈｔｔｐ ／／ｗｗｗ．ｚｇｍｎｗｋ．ｃｏｒｎ ５１２ Ｊ Ｍｏｄ Ｕｒｏｌ，Ｖｏ１．２０ Ｎｏ．７ Ｊｕ１．２０１５ ｇｉｙｃｅｍｉａ．［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｎｕｔｒ，２０１４，６１（１０）：５４１—５４７． ［７］ＡＲＳＬＡＮ Ｍ，ＣＯＭＵ ＦＭ，ＡＬＫＡＮ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉ— ｍｅｎｄａｎ ｏｎ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈａｅ— ＶＥＧＦ的表达都发生了降低［１ 。低氧状态可以激活 ＥＰＯ的表达，而在肾脏的缺血一再灌注损伤中ＥＰＯ 的表达有所下调。 不同于慢性的血糖水平升高，大多数研究使用的 ｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｂｒａｔｉｓｌ Ｌｅｋ Ｌｉｓｔｙ，２０１５，１１ ６（１）：４７— ５Ｏ． 动物的胰岛素水平正常，并且对胰岛素的反应敏感， 这些动物在再灌注２４ ｈ之后血糖都回归到正常水 ［８］ＳＨＥＮ Ｓ，ＪＩＮ Ｙ，ＬＩ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅ— ｔｉｎ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｇａｉｎｓｔ ｉｓ ｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ 平ｎ引。在慢性高血糖症，机体的炎性状态基线升高， 增强氧化应激从而加重了器官损伤，在生理应激时这 种损伤进一步恶化［１ 。高血糖症出现的时刻与缺血 损伤紧密关联，在缺血一在灌注损伤之前控制血糖，对 肾功能的保护、防止出现菌血症和贫血具有重要意 义口 。高血糖症的持续时间不仅与器官的功能状态 有关，还能影响器官对缺血的耐受能力口 。在腹腔 注射葡萄糖之前血糖的轻微上升可能是应激引起的 高血糖症，表明可能存在一个血糖的临界点，只有超 过这个临界点的血糖浓度才对缺血的肾脏有害。为 了寻找这个临界点，还需要进一步研究。 参考文献 ｃｈａｎｎｅｌ一６ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２Ｏ１４，４２（１０）：ｅ６６３－６７２． ［９］ＳＴＯＹＡＮＯＦＦ ＴＲ，ＴＯＤＡＲＯ ＪＳ，ＡＧＵＩＲＲＥ ＭＶ，ｅｔ ａ１．Ａ— ｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｒｉａ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１４，６：３１８：１３—２１． ＥｌＯ］ＺＨＡＮＧ Ｘ，ＱＩ ＤＤ，ＺＨＡＮＧ ＴＴ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔ４２ ａｎｄ ４ｘＴ４２ ｐｅｐｔｉｄｅ ｇｅｎｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎｇｉｏ— ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ，２０１５，１１（３）：２０８３—２０９１． ［１ １］ＫＲＡＪＥｗｓＫＩ ＫＭ，ＮＩＳＨＩＮＯ Ｍ，ＲＡＭＡＩＹＡ ＮＨ，ｅｔ ａ１．ＲＥ ［１］ＣＡＥＴＡＮＯ ＡＭ，ＶＩＡＮＮＡ ＦＩＩ ＨＯ ＰＴ，ＣＡＳＴＩＧＬＩＡ ＹＭ，ｅｔ ａ１． Ｅｒｙｔｈｒ。ｐ。ｉｅｔｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕ ＣＩＳＴ １．１ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｉｓｔ １．０ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅ— ｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ— ｓｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｗｉｓｔｅｒ ｒａｔｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２０１５，２０４（３）： Ｗ２８２—２８８． ＥＪ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ，２０１１，４３（１０）：３６１８—３６２１． ［２］ＣＡＲＲＡＲＥＴＴＯ ＡＲ，ＶＩＡＮＮＡ ＦＩＬＨＯ ＰＴ，ＣＡＳＴＩＧＬＩＡ ＹＭ，ｅｔ ａ１．Ｄｏ ｐｒｏｐｏｆｏｌ ａｎｄ ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ ａｇａｉｎｓｔ ［１２］ＰＥＲＵＭＡＩ ＰＳ，ＡＮＡＳＷＡＲＡ ＰＶ， ＭＵＴＨＵＲＡＭＡＮ Ａ， ＫＲＩＳＨＡＮ Ｓ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ ｓａｐｏｎｉｎ ｒｉｃｈ ａｑｕｅｏｕｓ ｅｘ ｔｒａｃｔ ｏｆ Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ Ｉ ．ｉｎ ａｌｌｏｘａｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ？ ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｃｉｒ Ｂｒａｓ，２０１３，２８（３）：ｉ６ｌ＿１６６． ［Ｊ］．Ａｙｕ，２０１４，３５（２）：２¨一２１７． ［１ ３］ＰＬＵＭＭＥＲ ＭＰ，ＢＥＬＩ ＯＭＯ Ｒ，ＣＯＵＳＩＮＳ ＣＥ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｇｌｙ ｅａｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ［３］ＦＲＡＧＩＡＤＡＫＩ Ｍ，ＨＩＩ Ｉ Ｎ，ＨＥｗＩＴＴ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅ ｍｉａ ｃａｕｓｅｓ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｄａｍａｇｅ ｖｉａ ＣＣＮ２一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴｒｋＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ＥＪ］．Ｄｉａｂｅ— ｔｅｓ，２Ｏ１２，６１（９）：２２８０—２２８８． ｇｌｙｃａｅｍｉａ ｗｉｔｈ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１４，４０（７）： ９７３—９８０． ［４］ＧＡＯ Ｊ，ＺＨＡＮＧ Ｄ，ＹＡＮＧ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ ｍｉｇｈｔ ｐｒｏｔｅｃｔ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎ ｒｅｎａｌ Ｉ／Ｒ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｄｏｗｎｒｅｇｕ— ［１４］ＯＨＡＳＨＩ Ｎ，ＴＳＵＪＩ Ｎ，ＮＡＩＴＯ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｔｅｒｏｉｄ—‘ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ——ｎａｉｖｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａ—— ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌａｔｉｎｇ ＭＣＰ一１ ｉｎ ｒａｔ［Ｊ］．Ｒｅｎ Ｆａｉｌ，２０１１，３３（８）：８０５—８０１０． ｒ－ｓ］ＧＡＯ Ｘ，ＹＡＮＧ Ｔ，ＬＩＵ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｓ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ—ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ，２０１４，２０：５８７—５９３． ［１５］ＡＬＩ ＨＡ，ＡＬＭＡＧＨＲＡＢＩ ＯＡ，ＡＦＩＦＩ ＭＥ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａ— ｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｎｔｉ—ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｏｓｔｕｓ ｓｐｅｃｉｏｓｕｓ ｅｘｔｒａｃｔ ｉｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｔｅ ＥＪ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１５， ６５（１）：１６１—１７Ｏ． ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｓａｕｄｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，３５ （１２）：１５Ｏ１－１５０６． ［６］ＡＺＲＩＥＬ Ｓ，ＣＡＳＡＬ Ｆ，ＤＡＬＡＭＡ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ—－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａ—— ｂｅｔｅｓ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｏ ｅｎｄｏｃｒｉｎ０１ｏｇｉｓｔｓ，ａｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐａｎｉｓｈ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒ— （编辑何宏灵） ｈｔｔｐ ｆ｝ ｗ ．ｚｇｍｎｗｋ．ｃｏｉｎ