Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔ．２０Ｏ８，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ．５ ・学术争鸣・ 对乙型肝炎抗病毒治疗的思考 潘雪飞 当前乙型肝炎抗病毒治疗备受推崇，笔者认为乙型肝炎的 发病机制仍不十分明确，乙型肝炎的抗病毒治疗仍然存在着许 张长法 （二）对抗病毒目标的疑义 目前慢性乙型肝炎抗病毒的 主要考评指标是ＨＢＶ ＤＮＡ载量和ＨＢｅＡｇ血清学转换。 多有待讨沦与研究的问题，为此从另～侧面提出不同的观点与 看法，供同行们参阅斧正。 、乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）及相关疾病远非想象之可怕 ＨＢＶ存在着感而不染，染而不发等复杂表现形态。若是 围产期感染ＨＢＶ，）９０ 的患者发展为慢性；儿童则为２（） ； 成年人则＜１ 。目前≥３岁人群ＨＢＶ流行率为５（）．【）４ ，而 乙型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阳性的ＨＢＶ携带率为９．０９ ，这 说明绝大多数ＨＢＶ感染者不治而愈ｉＩ ３ Ｊ。乙型肝炎的预后也 没有那么悲观。他们中的多数人病情稳定后仍能正常地工作、 学习和生活；即使是肝硬化患者保健得当也可长期生存 。 Ｍａｎｎｏ等［ｊ］对非活动性ＨＢｓＡｇ阳性携带者进行了长达３（）年 的随访研究，与ＨＢｓＡｇ阴性对照组比较，生存率无差异，也未 发现失代偿肝脏并发症，年ＨＢｓＡｇ清除率达１ 。 乙 肝炎疫苗的预防效果也非常理想，保护率超过９（） ； 有报道称儿童的ＨＢｓＡｇ携带率由免疫前的８．２ 降至实施免 疫后的０．４１ ，降低了２（）倍【“】；乙型肝炎疫苗对成年人也有较 好的预防作用，在不久的将来完全可以控制ＨＢＶ的感染和流 行。 二、乙型肝炎患者抗病毒治疗的条件并不充分 （一）抗病毒治疗缺少充分的必然性ＨＢＶ是一种非致细 胞病变病毒，ＨＢＶ本身对感染的肝细胞没有直接的致病变效 应，而是ＨＢＶ的免疫反应在清除病毒的同时引发了ＨＢＶ的 病理效应；病毒清除则主要由非细胞毒性机制完成。在正常情 况下，机体能发挥自身的免疫调节作用加以清除ＨＢＶ。 抗乙型肝炎病毒的治疗已有数十年历史，在临床上使用较 广泛是。干扰素及核苷类似物。比较而言，ａ干扰素的ＨＢｓＡｇ 转阴率略高，而核苷类似物抑制ＨＢＶ ＤＮＡ的速度占优．但上 述药物的疗效均较有限，既不能高效率地转阴ＨＢｓＡｇ【 ，又 不能清除细胞内的共价闭合环状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ），因而难以实 现患者的期望。 感到困惑的是，抗病毒治疗还都预设了某些前提条件，如 ＡＩ Ｔ≥２×ＵＩ Ｎ等。事实上，一方面转氨酶正常的慢性ＨＢＶ 感染者对抗病毒药物不敏感；另一方面患者ＡＩ Ｔ升高提示肝 炎活动，意味着处于免疫清除期，此时所谓的抗病毒效果势必 要打折扣。有学者认为要对核苷类似物抗病毒进行评估为时 尚早 。 —— 作者单位：２１ＯＯＯ２江苏南京中国人民解放军第４５４医院 ２０００年制订的《方案》中：完全应答（显效）为ＡＩ Ｔ复常，ＨＢＶ ＤＮＡ、乙型肝炎ｅ抗原（ＨｂｅＡｇ）、ＨＢｓＡｇ均阴转。而２００５年 的《指南》中：完全应答为ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎患者，治疗 后ＡＩ Ｔ恢复正常，ＨＢＶ ＤＮＡ检测不到（ＰＣＲ法）和ＨＢｅＡｇ 血清学转换；ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ＡＩ Ｔ恢 复正常，ＨＢＶ ＤＮＡ检测不到（ＰＣＲ法）。不知为何两种标准发 生 显著变化？ 乙型肝炎抗病毒治疗的要求就是要彻底清除体内的 ＨＢＶ，首先要实现ＨＢｓＡｇ消失或ＨＢｓＡｇ／抗ＨＢｓ转换，最终 要清除肝内的ｃｃｃＤＮＡ，达不到类似效果的疗效标准被命名为 “完全应答”则可能会让临床医师产生岐义。 另外，对ＨＢＶ ＤＮＡ的检测方法及标准仍然存在若干问题 可以探讨。在没有明确ＨＢＶ ＤＮＡ阂值的情况下，人为的设定 值受到质疑是必然的。再者，现有的分子诊断实验室检测 ＨＢＶ ＤＮＡ存在着方法、试剂、技术、设备等方面差异。部分实 验室难以达到质量控制标准，若对于存在缺陷的“定量”进行判 读，难免会给医生的诊疗带来干扰。 三、乙型肝炎抗病毒治疗应该拓宽思路 对指南中“规范的抗病毒治疗”存有看法，什么是规范的 治疗方案？目前乙型肝炎的抗病毒治疗仍处于探索阶段，仍在 不停地变更着疗效标准及治疗方案。迄今为止，国内的诸多专 家未能给出明确答案，国外的专家也对究竟是抑制病毒还是清 除病毒感到困惑 。在此期间匆忙地围绕数种药物制订有关 抗病毒的“规范”、“指南”、“路线图”缺少坚实的循证医学证据； 为抗病毒药物的选择作出硬性规定就更值得商榷。在此背景 下，笔者主张拓宽思路，积极进行探索与研究，而不能被条条框 框所桎梏。 笔者并不否定核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗的近期成 绩与科研价值，但是，在有限范围内从事研究工作是一回事，大 规模地推广运用又是一回事。另外，我们也不得不考虑大范围 地抗病毒治疗是否会给人类带来意想不到的麻烦，诸如加速病 毒变异，导致现有的乙型肝炎疫苗免疫失败等诸多问题＿ ．。 综上所述，目前抗乙型肝炎病毒治疗的方案并不成熟，对 此应该采取科学审慎的态度，对广大临床医生给予合理的指 导 参考文献 １ 梁晓峰，陈园生，王晓军，等．中国３岁以上人群乙型肝炎血清流行 肝脏２００８年１０月第１３卷第５期 ・ ４１ ７ ・ 病学研究．中华流行病学杂志，２００５，２６：６５５—６５８． ２ Ｔａｓｓｏｐｏｕｌｏｓ ＮＣ，Ｐａｐａｅｖａｎｇｅｌｏｕ ＧＪ，Ｓｊｏｇｒｅｎ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｕｒｆａｃｅａｎｔｉｇｅｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ７ 年的效果研究．中国计划免疫，２００７，１ ３：８－１Ｉ． 林之莓，谢青．慢性乙型肝炎抗病毒药物的选择．微生物与感染， ２００７，２：ＩＩ ５—１１ ７． Ｇｒｅｅｋ ａｄｕｌｔｓ．（ ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ０ｌ０ｇｙ，１９８７，９２：１ ８４４ １ ８５０． 秦雯霞，孙鑫，李幼平，等．拉米夫定治疗ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝 炎随机对照试验的Ｍｅｔａ分析．中国循证医学杂志，２００６，６：２３—２９． 缪晓辉．慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面值得探讨的一些问题．肝 脏，２００６，１Ｉ：２３０—２３１，２５１． Ｐｅｒｒｉｌｌｏ ＲＰ．Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ－ｖｉｒａｌ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｒ ｅｒａｄｉｃａ ｔｉｏｎ？Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４３：ｓｌ８２—１ ９３． ３ Ｈｙｕｎｇ Ｊｏｏｎ Ｙｉｍ，Ａｎｎａ ＳＦ １．ｏｋ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａ— ｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｗｈａｔ Ｗｅ Ｋｎｅｗ ｉｎ ｔ ９８ １ ａｎｄ Ｗｈａｔ Ｗｅ Ｋｎｏｗ ｉｎ ２００５．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４３：ｓｌ７３ １ ８１． ４ 巫贵成，周卫平，赵有蓉，等．慢性乙型肝炎患者远期生存质量研 究．中华肝脏病学杂志，２００３，１１：２７５—２７７． ５ Ｍａｎｎｏ Ｍ．Ｃａｍｍａ Ｃ，Ｓｃｈｅｐｉｓ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆｃｈｒｏｎｉｃ ＨＢＶ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｔａｌｙ：ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ３０ ｙｅａｒｓ． Ｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒ０ｌｏｇｙ，２００４，Ｉ ２７：７５６—７６３． 陈力 鼍效、低耐药一实现慢乙型肝炎长期治疗两大因素．中国医 学论坛报，２００８—０Ｉ一３Ｉ（Ａ８）． （收稿日期：２００８—０２—２４） ６ 翟如芳，安建会，邢秀生，等．重组乙型肝炎疫苗（酵母）免疫后１０ （本文编辑：钱燕） （上接第３８９页） 参 考 文 献 １ 王晓今，陈成伟，刘光华，等．２３１例药物性肝损伤ｌ临床分析．肝脏， ２００７，１２：３６３ ３６５． 药物蓄积和毒性反应发生的可能性，而ＳＰＭＧ、ＡＯＳＣ 与这些药物合用时相对安全。 ＳＰＭＧ和ＡＯＳＣ虽然都是多糖类药物，但对ＣＹＰ ２Ｅ１的作用不同。ＳＰＭＧ无论对于雌性还是雄性大 ２陈成伟．药物性肝病的发病机制及诊治．肝脏，２００７，Ｉ ２：２９７ ３０２． ３ Ｆｒｙｅ ＲＦ，Ｍａｔｚｋｅ ＧＲ，Ａｄｅｄｏｙｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｖｅ— ｄｒｕｇ”Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ｃｏｃｋｔａｉｌ’ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｓｓｅｎｓｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ， １９９７，６２：３６５—３７６． 鼠均无作用，而ＡＯＳＣ对雌性大鼠虽无影响，但对于 雄性大鼠却有明显的诱导作用。ＧＣ对于ＣＹＰ２ＥＩ的 诱导作用也同样仅表达在雄性大鼠上。ＣＹＰ２Ｅ１的作 用底物多达７５种，是许多低分子有机化合物在体内 的主要代谢酶 ］，其中大部分为前致癌物和前毒物， 少部分为药物，主要有：氯唑沙宗、乙醇、醋氨酚、茶碱 ４ Ｓｔｒｅｅｔｒｎａｎ ＤＳ，Ｂｌｅａｋｌｅｙ ＪＦ，Ｋｉｍ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２ＣＩ９，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ３Ａ，Ｎ—ａｃｅｔｙｌ Ｉ ｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ２．ａｎｄ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ”Ｃｏｏｐｅｒｓｔｏｗｎ ｃｏｃｋ— ｔａｉｌ”．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｔｈｅｒ，２０００，６８：３７５—３８３． 等，其中乙醇、丙酮和异烟肼等通过减少ＣＹＰ２Ｅ１的 降解和代谢延长其作用，为诱导剂；双氢辣椒素、异硫 氢酸苯乙酯、戒酒硫、氯甲噻唑等为抑制剂 药效。 ５ Ｔｕｃｋｅｒ ＧＴ，Ｈｏｕｓｔｏｎ ＪＢ，Ｈｕａｎｇ ＳＭ．Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏｗａｒｄ ａ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００１，Ｉ８：１０７１—１０８０． ，ＡＯＳＣ 和ＧＣ用于雄性大鼠时可加速这些药物的代谢，减弱 本研究证实，药物对ＣＹＰ４５０各亚酶的影响存在 有明显的性别差异，药物在与上述各种与１Ａ２酶和 ６ 马琛，钱蓓丽．人类细胞色素Ｐ４５０ｓ研究概况及其在新药安全性评 价中的应用．中国新药杂志，２００２，ＩＩ：６ ４２． ７ Ｖｉｅｉｒａ ＩＭ，Ｓｏｎｎｉｅｒ Ｍ，Ｃｒｅｓｔｅｉｌ Ｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ２Ｅ１ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ．Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔ ｈｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｐｅｒｉｏｄ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１ ９９６，２３８：４７６— ４８３． ２Ｅ１酶代谢有关的药物合用时，应充分考虑其在不同 性别及个体上的差异，以避免有可能的毒性或不良反 应。在进一步的临床前及临床实验中应充分考虑到 这种差异，以便更加准确地进行新药的临床前安全性 评价以及制定合理的用药方案。 致谢：本课题的完成得到了中国海洋大学耿美玉 教授、辛现良老师的悉心指导以及药物所其他老师们 的大力支持，在此表示衷心的感谢！ ８ Ｈｉｃｋｍａｎ Ｄ，Ｗａｎｇ ＪＰ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ，１ ９９８，２６：２０７—２Ｉ５． ９ Ｋｈａｒａｓｃｈ ＥＤ，Ｔｈｕｍｍｅｌ ＫＥ，Ｍｈｙｒｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ—ｄｏｓｅ ｄｉｓｕｌ— ｆｉｒａｍ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ ｆｏｒ Ｐ４５０ ２Ｅ１．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１９９３，５３：６４３ ６５０． （收稿日期：２００７—０８—２２） （本文编辑：钱燕）
