科技信息 。科教前沿ｏ ＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ２０１０年第２１期 线粒体的片段化在凋亡中的作用 韩 杨 （长春医学高等专科学校 吉林【摘长春１３００３１） 要】在凋亡刺激中往往伴随着线粒体外膜的透化。线粒体的透化可以导致细胞色素ｃ从线粒体中释放到细胞质中，触发ｃａｓｐａｓｅ的活 化继而引起凋亡。 【关键词】细胞凋亡；线粒体的片段化 在凋亡刺激中往往伴随着线粒体外膜的透化。线粒体的透化可以 ３０度可以延迟动态的细胞色素Ｃ的释放，如果Ｄｒｐｌ介导的线粒体的 导致细胞色素ｃ从线粒体中释放到细胞质中，触发ｃａｓｐａｓｅ的活化继 分裂参与了这个过程。但是，在动态的细胞色素Ｃ的释放表现出温度 的不依赖性，与线粒体膜电势的降低，提示酶的活性对于细胞色素Ｃ 而引起凋亡。 大多数凋亡前的刺激往往伴随着和线粒体依赖步骤有关的线粒 的释放不是必须的，所以使Ｄｒｐｌ介导的线粒体的分裂参与到细胞色 体的透化。这个过程由Ｂｃｌ一２家族成员中促凋亡和抑制凋亡的成员来 素Ｃ的释放变的可能性很小 。 最后．从最近的研究得出结果．Ｂｃｌ一２相关蛋白ＣＥＤ一９在哺乳动 控制，从而导致细胞溶质中细胞色素Ｃ的释放从而引起ｃａｓｐａｓｅ的活 化『ｌ・２１，但是促凋亡的Ｂｃｌ一２家族成员导致细胞色素ｃ从线粒体中的释 物细胞中表达提示ＣＥＤ一９促进线粒体的融合。有趣的是，ＣＥＤ一９的表 放的机制还存在着争论。在凋亡过程中线粒体的片段化被广泛的报 达抑制了凋亡伴随的线粒体的片段化，然而它对线粒体的透化和细胞 道，它需要线粒体的分裂和融合因子的参与，并且在线粒体途径介导 色素Ｃ释放没有影响，提示线粒体的片段化对于凋亡不是一个必须的 的凋亡中，线粒体的片段化是一个额外的、可选择或者补充的机制被 条件。另外，ＥＧＬ一１，一种线虫的ＢＨ３一ｏｎｌｙ蛋白，能阻止ＣＥＤ一９介导 提出０－６］。这种在凋亡中观察到的线粒体网状系统的片段化可以归结为 的线粒体的融合，因为共表达ＥＧＬ一１和ＣＥＧ一９能促进大量的线粒体 线粒体分裂的增加、线粒体融合的减少或者两者都有，但是它们在线 的片段化，这个和细胞色素Ｃ的释放以及凋亡没有联系。粒体的透化和细胞色素Ｃ的释放中的作用仍然需要被清楚的确立。 线粒体的透化、细胞色素Ｃ的释放以及线粒体的片段化 【参考文献】 些报道指出．在凋亡的前期线粒体经受着快速的大量的片段 ［１］Ｄａｎｉｌ，Ｎ．ａＮ．ａｎｄ Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．（２０ｏ４）Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ：ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｏｉｎｔｓ．Ｃｅｌｌ 一２０５—２１９． 化，从而形成相对于来说小的，圆的和大量的线粒体ｆ７－９］。这个过程不能 １１６：２００１）Ｔｈｅ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． 被广泛的ｃａｓｐａｓｅ的抑制剂所抑制，但是它能被异位表达的ｄｙｎａｍｉｎ ［２１Ｗａｎｇ，Ｘ．（样的ＧＴＰ酶显性负性突变体Ｄｒｐｌ，一种和线粒体分裂机制有关的蛋 白所抑制。惊人的是，Ｄｒｐｌ显性负性突变体不仅能抑制线粒体的片段 １５，２９２２—２９３３． ［３］Ｂｏｓｓｙ—Ｗｅｔｚｅｌ，Ｅ．ｅｔ ａ１． （２００３）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌａ ｆｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ， ｎｅｕｍｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｇｉｎｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．１５：７０６—７１６． 化，并且能够抑制细胞色素Ｃ的释放以及接下来的事情，像线粒体膜 ［４］＇Ｆｒａｎｋ，Ｓ．ｅｔ ａ１．（２００１）Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ 电位的下降和ＤＮＡ的断裂。基于上面的这些现象，线粒体的片段化 ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ａｉｓｆｓｉｏｎ，ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ １：５１５—５２５． （至少包括Ｄｒｐｌ介导的线粒体的分裂）对于线粒体的透化和细胞色素 ［５］Ｋａｒｂｏｗｓｋｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｙｏｕｌｅ，Ｒ．Ｊ．（２００３）Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｃ的释放以及凋亡的发生是必需的。但是，最近的一些研究对这个假 说提出了挑战。 ｈｅａｌｔｈｙ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１０：８７０—８８０． ［６］Ｙｏｕｌｅ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ｋａｒｂｏｗｓｋｉ，Ｍ．（２００５）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ｆａｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ．Ｍｏ１．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．６：６５７—６６３． Ｄｒｐ！是线粒体分裂机制中主要的蛋白之一。通过高表达显性负 期的和相互连接ｔ 。相反的，高表达Ｄｒｐｌ在Ｈｅｌａ细胞中促进了线粒体 Ｋａｒｂｏｗｓｋｉ，Ｍ．ｅｔ ａ１．（２ｏｏ２）Ｓｐａｔｉａｌ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｘ ｗｉｔｈ 性突变体或者用ＲＮＡｉ的方法敲掉Ｄｒｐｌ基因导致线粒体网状系统长 ［７］ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ａｉｆｓｓｉｏｎ ｓｉｔｅｓ，Ｄｒｐｌ，ａｎｄ Ｍｆｎ２ ｄｕｒｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．１５９：９３１— ９３８． 分裂的增加，但是惊奇的是在ＣＯＳ一７细胞中没有发现＿】 ２１。在对凋亡 ［８］Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｍ．ｅｔ １ａ．（１９９７）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ 的研究中．Ｄｒｐｌ的高表达被报道在用十字孢碱处理的Ｈｅｌａ细胞中可 以轻微的增加细胞色素Ｃ的释放以及凋亡的活化，然而在另外一个研 ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．１３８：４４９—４６９． 究中用相同的模型系统中Ｄｒｐｌ的高表达并不能增加接受十字孢碱的 ［９］Ｐｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ １．（ａ２００１）Ｔｈｅ Ｃａ２＋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ 处理的细胞的凋亡率 。虽然，在Ｈｅｌａ高表达Ｄｒｐｌ会导致线粒体的片 ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｃｅｒａｍｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ｓｉｇｎｆｆｉｃａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ 段化而不是凋亡但是高表达在线粒体外膜上被公认的Ｄｒｐｌ的受体 ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｂｃｌ一２ ａｃｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ Ｊ．２０：２６９０—２７０１． ｈＦｉｓ１，引起线粒体的片段化以及细胞色素Ｃ的释放和接下来的凋亡。 ［１０］Ｓｍｉｍｏｖａ，Ｅ．ｅｔ ａ１．（２００１）Ｄｙｎａｍｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｐｌ ｉｓ ｒｅｑｎｉｒｅａ ｆｏｒ 但是，最近的研究显示ｈＦｉｓ１介导的线粒体的分裂和凋亡存在很远的 ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｎｎａｌｔａｎ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏ１．Ｂｉｏ１．Ｃｅｌｌ １２：２２４５—２２５６． ，Ｇ．ｅｔ ａ１．ｆ２００４）Ｄｒｐ一１一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ａ距离因为ｈＦｉｓｌ的突变体仍然可以导致分裂而不是凋亡【】４１。到目前为 ［１１］Ｓｚａｂａｄｋａｉ止，线虫是唯一一个可以观察到高表达Ｄｒｐｌ对于引起凋亡发生是足 ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｍｏ１．Ｃｅｌｌ １６：５９—６８． 够的生物体Ⅱ司。 ｒｎｏｖａ，Ｅ．ｅｔ ａ１．（１９９８）Ａ ｈｕｍａｎ ｄｙｎａｍｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ 如果像提出的观点那样Ｄｒｐｌ介导的线粒体的分裂对于细胞色素 ［１２］ＳｍｉＣ的释放是必须的．那么线粒体的片段化应该和细胞色素Ｃ的释放同 时发生或者发生在细胞色素Ｃ之前。然而，一些独立的研究显示细胞 ｄｉｓｔｉｂｕｔｒｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｌａ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．１４３：３５１—３５８ ｎｅｔｗｏｒｋ ｂｌｏｃｋｓ ｉｎｔｒａｏｒｇａｎｅｌｌａｒ Ｃａ２＋ｗａｖｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｃａ２＋－ｍｅｄｉａｔｅｄ ［１３］Ｊａｍｅｓ，Ｄ．Ｉ．ｅｔ ａ１． （２００３）ｈＦｉｓｌ，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ｆａｉｓｓｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ．Ｊ．Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ．２７８：３６３７３—３６３７９． 色素Ｃ的释放在线粒体的片段化之前几分钟发生．显示出线粒体形态 ［１４］Ａｔｉｏｌｒ，Ｅ．ｅｔ ａ１．（２ｏｏ６）Ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｓｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈＦｉｓｌ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｔｈｅ 学的动态改变可能是线粒体的透化的结果多于是它的原因。线粒体的 ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｇａｔｅｗａｙ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｍｏ１．Ｂｉｏ１．Ｃｅｌｌｌ７：４５９３－４６０５． 片段化在线粒体的透化的细胞色素Ｃ的释放后很快的发生，但是原生 ［１５］Ｊａｇａｓｉａ，Ｒ．ｅｔ ａ１．（２００５）ＤＲＰ—ｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ＥＧＬ一１一ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｃ．ｅｌｅｇａｆｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４３３：７５４—７６０． 动物布氏锥虫表达促凋亡Ｂｃｌ一２家族成员Ｂａｘ引起细胞色素Ｃ的释 ６］Ｗｉｌｌｉｓ，Ｓ．Ｎ．ａｎｄ Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．（２００５）Ｌｉｆｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ：ｈｏｗ ＢＨ３一ｏｎｌｙ 放，接着发生巨大线粒体的片段化，这些事情在时间上是分开的。但 ［１ｏｔｅｉｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．１７：６１７—６２５． 是，在哺乳动物细胞中，伴随着高表达促凋亡产物Ｐ２０或者促凋亡的 ｐｒｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａ１．（２０００）Ｔｈｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃｄｕｒｉｎｇ ＢＨ３一ｂｎｌｙ Ｂｉｋ［ ６１，促发钙离子从内质网上释放出来并且线粒体的片段 ［１７］Ｇｏｌ化在Ｂａｘ的活化和或者细胞色素Ｃ的释放之前，提示在钙离子介导的 ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｓ ｒａｐｉｄ．ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｎｄ ｋｉｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｖａｒｉａｎｔ．Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ０１．２：１５６－１６２． 凋亡线粒体的片段化发生在细胞色素Ｃ释放之前。 Ｄｒｐｌ介导的线粒体的分裂需要ＧＴＰ酶的活化Ｄｒｐｌ并且ＧＴＰ酶 是一种酶，要达到它们的最佳效率在３７度。因此，改变温度从３７度到 ［责任编辑：张慧］ ４１
