山东医药２０１６年第５６卷第４１期 微小ＲＮＡ在神经退行性疾病发病机制中 作用的研究进展 黄文辉，顾雪锋。李克深 （广东医科大学附属医院，广东省衰老相关心脑疾病重点实验室，广东湛江５２４０００） 摘要：微小ＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类长度２１—２４核苷酸、序列高度保守的非编码单链小ＲＮＡ分子，他们通过与 靶基因的３非翻译区结合，抑制靶基因ｍＲＮＡ的翻译或促进其降解，在转录后水平基因表达。神经退行性疾 病主要特征是中枢神经系统典型的迟发型不断进展的神经元变性、坏死和丢失。ｍｉＲＮＡｓ表达的改变在包括阿尔 茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症在内的神经退行性疾病的多种生理和病理过程中发挥 重要的作用。此外，越来越多的证据表明ｍｉＲＮＡｓ与神经退行性疾病的特定致病蛋白有关。 关键词：神经退行性疾病；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病；肌萎缩性脊髓侧索硬化症；微小ＲＮＡ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—２６６Ｘ．２０１６．４１．０３７ 中图分类号：Ｒ７４１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１６）４１－０１０６－０４ 神经退行性疾病是一类在遗传、环境和衰老因 素作用下，包括氧化应激、线粒体功能衰竭、神经免 疫炎症、细胞凋亡等多种机制综合作用的中枢神经 系统神经元进行性丧失，最终导致运动和认知功能 期痴呆最常见的原因。ＡＤ主要病理特征是神经细 胞外ＡＢ聚集形成老年斑（ｓＰ）和神经细胞内Ｔａｕ蛋 白异常聚集形成神经纤维缠结（ＮＦＴｓ），最终导致从 大脑海马到整个皮层的神经元丢失。ｍｉＲＮＡｓ表达 谱的相关研究充分证明了ＡＤ大量ｍｉＲＮＡｓ的表达 异常 ， 。ＡＤ患者大脑内致病蛋白ＡＢ聚集来源于 障碍，如阿尔茨海默病（ＡＤ）、帕金森病（ＰＤ）、亨廷 顿病（ＨＤ）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ＡＬＳ），目前 无法治愈。ｍｉＲＮＡｓ是一类内源性的非蛋白编码单 链短序列ＲＮＡ，主要在转录后水平细胞蛋白质 表达，参与细胞发育、分化、增殖和凋亡过程。在细 胞核内，原始转录产物ｍｉＲＮＡ（ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡｓ）经Ｄｒｏ－ Ｉ型跨膜淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）经ｐ分泌酶和＾ｙ分 泌酶切割产生。ＡＰＰ表达增加与ＡＤ的发病机制有 关。荧光素酶报告基因显示ｍｉＲ一１０６ｂ、ｍｉＲ一１７－５ｐ ｓｈａ酶剪切，得到７０～１００ ｎｔ的发夹前体ｍｉＲＮＡ （ｐｒｅ．ｍｉＲＮＡ）。转至细胞质后的ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ由Ｄｉｃ— ｅｒ酶剪切加工，最后形成２ｌ一２４ ｎｔ成熟的单链 ｍｉＲＮＡｓｌ１ｊ。和ｍｉＲ．２０ａ家族在体外神经元细胞系能特异性结合 ＡＰＰ的３ＵＴＲ序列调节ＡＰＰ水平和影响大脑的生 长和神经元的分化参与ＡＤ的疾病过程 。ｍｉＲ— ＮＡ．１５３表达水平在早期和晚期转基因ＡＤ模型小 鼠显著下降，并且ＡＰＰ基因的３ ＴＲ存在ｍｉＲ１５３ 的识别位点，ｍｉＲ一１５３表达减少可致ＡＰＰ的表达增 多 Ｊ。诸多研究关注ｍｉＲＮＡ在ＡＤ发病机制中调 ｍｉＲＮＡｓ通过ＲＮＡ诱导的沉默复合物 （ＲＩＳＣ）与靶基因ｍＲＮＡ的３１ＪＴＲ结合抑制靶基因 ｍＲＮＡ的翻译或促进其降解发挥负性调节功能。 ｍｉＲＮＡｓ在中枢神经系统神经发育中发挥重要作 用，通过转录后网络调节靶基因ｍＲＮＡ参与调 节大脑的生长发育和神经发育相关疾病 。ｍｉＲ－ ＮＡｓ在神经系统形态形成、突触可塑性和神经退行 性病变中有重要作用 Ｊ。现就ｍｉＲＮＡｓ在神经退 行性疾病发病机制中的作用研究进展综述如下。 １ ｍｉＲＮＡｓ在ＡＤ发病机制中的作用 节ＡＰＰ的表达，然而最近Ｗｅｉ等¨。。研究显示，ＡＰＰ 能抑制ｍｉＲ－５７４．５ｐ的表达进而调节中枢神经系统 神经发育，首次证实了ＡＰＰ通过ｍｉＲＮＡ介导的转 录后机制神经干细胞增殖与分化间的平衡。因 此，特定异常表达的ｍｉＲＮＡｓ可能影响ＡＰＰ基因或 蛋白表达，且ＡＰＰ亦能影响ｍｉＲＮＡ表达，有关ｍｉＲ— ＮＡ和ＡＰＰ相互之间的因果关系尚需进一步研究。 ＡＤ是最常见的渐进性神经退行性疾病和老年 Ｂ淀粉样前体蛋白裂解酶１（ＢＡＣＥ１）是切割 ＡＰＰ产生Ａ１３的限速酶，ＢＡＣＥ１的表达增加与ＡＢ 的异常聚集有关。在ＡＤ患者大脑具有神经保护作 用的ｍｉＲ－２９ａ．１和ｍｉＲ．２９ｂ．１会显著下调，导致 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２７１２１３）；广东省自然科学 基金项目（２０１６Ａ０３０３１３６８０）。 通信作者：李克深（Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｋｅｓｈｅｎ１９７１＠１６３．ｃｏｎ） ＢＡＣＥ１表达水平上调，增加Ａ１３聚集形成斑块从而 １０６ 山东医药２０１６年第５６卷第４１期 促进ＡＤ疾病进程 ｌ１］。ｍｉＲ一１０７在ＡＤ疾病早期表 结果显示ｍｉＲ．１５５在小鼠大脑内表达量显著上调。 在小鼠体内特异性基因敲除ｍｉＲ一１５５能明显减轻 一达量明显下降，同时ＢＡＣＥ１ ｍＲＮＡ水平会升高¨ ， 细胞实验证实了ｍｉＲ．１０７能靶向结合人类ＢＡＣＥ１ ｍＲＮＡ ３Ｉ．ＩＴＲ序列。另一个与ＡＤ密切相关的是 突触核蛋白引起的促炎症反应和神经退行性变。 此外，来源于基因敲除ｍｉＲ．１５５小鼠的小胶质细胞 ｍｉＲＯ，ｍｉＲＯ在ＡＤ大脑皮层中表达上调和下调均 有报道 ’¨Ｊ。在ＡＤ模型小鼠，ｍｉＲＯ在６个月小 鼠海马中表达量会明显下降，但在３个月的小鼠中 无相同表现。因为ＡＢ斑块在ＡＤ小鼠６个月时开 始形成，ｍｉＲ．９下降可能是由ＡＢ聚集直接引起。另 外在体外ＡＢ处理的小鼠原代培养神经元中，与未 对仅．突触核蛋白纤维的免疫应答显著降低，主要组 织相容性复合体Ⅱ（ＭＨＣⅡ）和促炎症诱导型一氧 化氮合酶（ｉＮＯＳ）的表达明显下调，相反，用人工合 成的ｍｉＲ １５５模拟物（ｍｉｍｉｃ）处理小胶质细胞能恢 复对ｄ．突触核蛋白诱导的炎症反应 。最近研究 证实ＰＤ患者受影响的大脑区域，如杏仁核，额叶皮 层，黑质和小脑ｍｉＲ一３４ｂ和ｍｉＲ－３４ｅ表达减少。此 外，在敲除ｍｉＲ．３４ｂ／３４ｃ分化的神经母细胞瘤细胞 经任何处理的小鼠原代神经元相比，包括ｍｉＲＯ在 内的ｍｉＲＮＡ表达量会发生显著改变 。因此， ｍｉＲＯ异常表达可能是ＡＤ发病的原因或疾病导致 的结果，两者间的关系还需更进一步研究。 异常磷酸化的Ｔａｕ蛋白是ＡＤ的另一标志致病 会促进线粒体功能紊乱和氧化应激导致细胞死亡， 这种机制是目前公认的，与ＰＤ生化异常有关。在 人多巴胺能神经母细胞瘤细胞中ｍｉＲ－３４ｂ和ｍｉＲ－ ３４ｅ能抑制 ．突触核蛋白的表达，抑制ｍｉＲ一３４ｂ和 ｍｉＲ一３４ｃ的表达能增加仅．突触核蛋白水平和异常聚 集 。因此，ＰＤ患者大脑ｍｉＲ一３４ｂ和ｍｉＲ一３４ｅ水 平降低可能是通过改变细胞活性和增加仪－突触核 蛋白的积聚从而加速ＰＤ的疾病进程。 多巴胺能神经元变性死亡是ＰＤ的根本病理变 化。ｍｉＲ＿７和ｍｉＲ．１５３在神经元中富集和在小鼠脑 性蛋白，ｍｉＲＮＡＴａｕ蛋白磷酸化亦见诸部分研 究。来自ＡＤ患者和正常人的大脑海马和前额叶皮 层的ｍｉＲＮＡｓ表达谱对比显示分别有３５和４１个 ｍｉＲＮＡｓ表达异常¨ 。其中下调最显著的ｍｉＲ．１３２． ３ｐ通过靶向结合转录因子ＦＯＸＯ１ａ调节Ｔａｕ蛋白 的ｍＲＮＡ，促进Ｔａｕ蛋白的过度磷酸化，发挥负性调 控作用。基因敲除ｍｉＲ．１３２／２１２的小鼠Ｔａｕ蛋白表 达增加，磷酸化聚集并导致自噬功能障碍；相反， ｍｉＲ一１３２模拟物能部分恢复ＡＤ小鼠的记忆功能障 碍和调节Ｔａｕ蛋白的正常代谢。因此ｍｉＲ．１３２和 中表达量最高。ｍｉＲ－７表达水平在腹腔内注射神经 毒素１一甲基＿４．苯基．１，２，３，６一四氢吡（ＭＰＴＰ）诱导的 ＰＤ模型小鼠脑中水平明显下降。在ＭＰＴＰ诱导的 ＰＤ模型皮层神经细胞，过表达ｍｉＲ．７和ｍｉＲ一１５３保 护皮层神经细胞ＭＰＴＰ诱导的神经毒性，防止神经 细胞死亡，恢复神经细胞活性和抗凋亡Ｂｃｌ－２蛋白 水平同时减缓Ｃａｓｐａｓｅ一３的激活 。Ｋｉｍ等 报道 ｍｉＲ．２１２水平与不溶性Ｔａｕ蛋白和人类认知功能障 碍相关，且可作为改善ＡＤ病情潜在的治疗策 略 １６］。ｍｉＲ．１２５ｂ表达水平在ＡＤ中升高，在初级神 经元中，ｍｉＲ一１２５ｂ的过表达导致磷酸化酶和因子水 平上调，磷酸酶和抗凋亡因子Ｂｃ１．Ｗ下调，最终提高 Ｔａｕ蛋白磷酸化水平，参与ＡＤ发病 。 ２ ｍｉＲＮＡｓ在ＰＤ发病机制中的作用 ｍｉＲ一１０７在ＰＤ患者大脑中表达水平下降，ｍｉＲ一１０７ 通过结合ＣＤＫ６参与细胞周期的调节，对其进入细 胞周期Ｇ 期有重要作用。由于重启细胞周期通常 ＰＤ又名震颤麻痹，是第二大常见的神经退行 性疾病，最主要病理特征是神经细胞内 突触核蛋 白异常聚集和大脑黑质致密区多巴胺能神经元大量 变性丢失导致的运动功能障碍。临床主要症状是静 止性震颤、肌强直、运动迟缓，次要症状包括焦虑、抑 郁和痴呆。神经系统免疫炎症是神经退行性疾病的 一会导致减数后神经元细胞死亡，ｍｉＲ．１０７降低 可能会增加ＣＤＫ６的表达，然后促进细胞周期的重 启，最终导致细胞死亡。ｍｉＲ＿７、ｍｉＲ一１５３和ｍｉＲ一１０７ 表达改变可能是通过促进神经凋亡或死亡途径参与 ＰＤ的病理变化。 ３ ｍｉＲＮＡｓ在ＨＩ）发病机制中的作用 个突出病理表现，导致ＡＤ和ＰＤ神经元变性和坏 ＨＤ是一种以舞蹈症、精神异常和痴呆为特征 死。ｍｉＲ一１５５的功能研究多集中于免疫系统，促进 组织炎症和巨噬细胞的炎症应答¨ 。研究证实 的常染色体显性遗传进行性神经系统变性疾病。遗 传性ＨＤ是亨廷顿蛋白（Ｈ１Ｔｒ）发生三核苷酸ＣＡＧ 重复序列拷贝数异常增多，导致重复编码一段长的 多聚谷氨酰胺功能区，最终导致以大脑基底节和皮 质神经元为主的退行性变。研究发现ｍｉＲＮＡｓ的表 ｍｉＲ．１５５可靶向结合细胞因子信号抑制物１ （ＳＯＣＳ１）ｍＲＮＡ，增加促炎性细胞因子分泌 。因 此，ｍｉＲ一１５５被认为能促进免疫炎症应答，加快神经 退行性变。ＰＤ模型小鼠与正常小鼠相比，基因芯片 达和调节在ＹＡＣ１２８和Ｒ６／２两种转基因ＨＤ模型 １０７ 山东医药２０１６年第５６卷第４ｌ期 小鼠中发生改变，其中下调的ｍｉＲＮＡｓ包括ｍｉＲ－２２、 ｍｉＲ－２９ｃ ｍｉＲ一１２８ ｍｉＲ一１３２ ｍｉＲ一１３８ ｍｉＲ－２１８ ｍｉＲ－ 疫应答和大脑发育有关。ｍｉＲ一１５５在大脑的增加是 ＡＬＳ的不利因素，因为抑制ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ大鼠（ＡＬＳ ２２２、ｍｉＲ一３４４和ｍｉＲ ７４：ｌｃ，并且ｍｉＲＮＡｓ合成所必 需的内切酶Ｄｉｃｅｒ亦显著下降，这表明ｍｉＲＮＡｓ的异 常调节和合成可能与ＨＤ有关 ｊ。在ＨＤ患者额叶 皮层和纹状体下调的ｍｉＲＮＡｓ包括ｍｉＲ．１２８、ｍｉＲ一 １３９—３ｐ、ｍｉＲ－２２２、ｍｉＲ一３８２、ｍｉＲ－４３３和ｍｉＲ－４８３－３ｐ， 模型鼠）脑中ｍｉＲ一１５５表达时，大鼠的存活率增 加 ２ 。Ｂｕｔｏｖｓｋｙ等 研究发现，ｍｉＲ一１５５在ＳＯＤ１ 鼠及散发性和家族性ＡＬＳ患者中均会升高。在 ＳＯＤ１小鼠中，拮抗ｍｉＲ一１５５治疗能有效恢复小胶质 细胞功能失调和改善病情，这些研究结果表明ｍｉＲ一 １５５有可能成为治疗ＡＬＳ的靶点。ｍｉＲ－２０６是骨骼 肌特异性ｍｉｎＮＡ，能有效促进神经肌肉突触的发育 和神经损伤后神经肌肉接头的再生并与多种疾病的 发生有关，如杜氏肌营养不良（ＤＭＤ）和ＡＬＳ＿２９Ｉ３ 。 ｍｉＲ－２０６基因敲除可加重ＳＯＤ１小鼠的病情和缩短 寿命，ｍｉＲ－２０６的保护作用是通过抑制骨骼肌组蛋 白去乙酰化酶４（ＨＡＤＣ４）的翻译诱导成纤维细胞生 长因子结合蛋白（ＦＧＦＢＰ１）的分泌 。ＦＧＦＢＰ１可 通过结合成纤维细胞生长因子在神经肌肉接头促进 上调的ｍｉＲＮＡ包括ｍｉＲ一１００、ｍｉＲ－１５１－３ｐ、ｍｉＲ一１６、 ｍｉＲ．２１９－２．３ｐ、ｍｉＲ－２７ｂ、ｍｉＲ－４５ １和ｍｉＲ－９２ａ 。 ｍｉＲ－９／ｍｉＲ－９￥在ＨＤ疾病进程中大脑含量明 显下降，ｍｉＲ－９／ｍｉＲ－９ 通过调节抑制元素１沉默转 录因子（ＲＥＳＴ）的表达与Ｈ１１’相互作用 ｊ。在非 神经元细胞中，ＲＥＳＴ抑制神经元基因的表达。在 神经元，ＲＥＳＴ在细胞质中与Ｈ１＿ｒ结合。重复编码 致病的多聚谷氨酰胺阻碍了ＲＥＳＴ和ＨＴＴ 相互作 用，导致ＲＥＳＴ转移至细胞核，抑制神经元基因的表 达，并导致神经元死亡。ＨＤ患者大脑中ｍｉＲ－９／ 前突触神经分化。ｍｉＲ－２０６可通过促进损伤神经元 的恢复和神经肌肉突触的代偿性增生延缓ＡＬｓ的 进展。 ｍｉＲ－９％表达减少会导致ＲＥＳＴ蛋白增加，促进其转 运至细胞核，引起神经元的毒性，从而形成一个正反 馈循环，最终导致ＨＤ的神经退行性变。另一个与 ＨＤ发病有关的ｍｉＲＮＡ是ｍｉＲ－２２，其在ＨＤ模型小 综上所述，目前的研究成果清楚地指明了ｍｉＲ． 鼠中的表达量下降 Ｊ。根据生物信息学预测ｍｉＲ－ ２２的靶点是组蛋白去乙酰化酶４（ＨＤＡＣ４）、ＲＥＳＴ ＮＡｓ在神经退行性疾病中的重要作用。神经退行性 疾病病因和发病机制复杂，临床早期诊断困难，且还 没有能完全阻止疾病进展的特效药物。随着人类对 ｍｉＲＮＡｓ研究的深入，ｍｉＲＮＡｓ与神经退行性疾病间 的关系将进一步明确。ｍｉＲＮＡｓ可调节神经系统发 育、神经元增殖、分化和突触生成及神经系统炎症， ｍｉＲＮＡｓ表达的增加或减少与神经退行性疾病的病 ｃｏｒｅｐｒｅｓｏｒｌ（Ｒｃｏｒ１）和Ｇ蛋白信号调节器２（ＲＧＳ２）， 这三个基因在ＨＤ发病过程中与神经发育和神经元 存活中发挥重要作用，因此ｍｉＲ－２２具有潜在的神经 元保护作用。过表达ｍｉＲ－２２已证实可减弱半胱氨 酸蛋白酶的活性，而且ｍｉＲ－２２亦可直接抑制促凋亡 蛋白的表达，如促原活化蛋白激酶１４／ｐ３８ 理生理改变有关。筛选与疾病相关的ｍｉＲＮＡｓ及其 的靶基因和蛋白为神经退行性疾病的研究提供 了一种新方法，ｍｉＲＮＡｓ有可能成为疾病早期生物 学诊断和预后的标志，过表达或抑制异常表达的 ｍｉＲＮＡ有望成为神经退行性疾病临床治疗干预的 新途径。 参考文献： ［１］Ｂａｓａｋ Ｉ，Ｐａｔｉｌ ＫＳ，Ａｌｖｅｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｓ ｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｏｍ， ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒ０ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ （ＭＡＰＫ１４／ｐ３８）和肿瘤蛋白ｐ５３的诱导核蛋白１ （ＴＰ５３ＩＮＰ１）。可见ｍｉＲ一２２通过介导神经元合成和 神经元的存活途径来延缓神经退行性疾病的进 程 引。 ４ ｍｉＲＮＡｓ在ＡＬＳ发病机制中的作用 ＡＬＳ又称为卢伽雷氏症，是一种主要侵犯脑干 和脊髓上、下运动神经元的不可逆致死性神经退行 性疾病。临床特点为全身进行性肌无力、肌肉萎缩、 肌束震颤。９０％的ＡＬＳ患者均是散发病例，无明确 的病因，少部分是由超氧化物歧化酶１（ＳＤＯ１）基因 突变引起。 为了确定ｍｉＲＮＡｓ表达改变是ＡＬＳ疾病 ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１６，７３（４）：８１１－８２７． ［２］Ｋｉｍ Ｊ，Ｉｎｏｕｅ Ｋ，Ｉｓｈｉｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａ ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｃｉｒｃｕｉｔ ｉｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１７（５８４２）： １２２０—１２，４ ［３］Ｚｉａｔｓ ＭＮ，Ｒｅｎｎｅ￣ＯＭ．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｉｃｍＲＮＡｓ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａ· ｔｒｙ，２０１４，１９（７）：８４８－８５２． 进程的重要影响因素，Ｃｌａｕｄｉａ等 对１２个散发性 高加索人ＡＬＳ患者和ｌ２个正常人的尸体脑脊髓组 织ｍｉＲＮＡｓ表达进行了对比，在９Ｏ个差异化表达的 ｍｉＲＮＡｓ中，仅有２个ｍｉＲ一１５５和ｍｉＲ．１４２－５ｐ表达 量显著增加，功能分析这些ｍｉＲＮＡ与细胞凋亡、免 】０８ ［４］Ｌｅｅ ＳＴ，Ｃｈｕ Ｋ，Ｉｍ ＷＳ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ ｍｉｃｍＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ￣ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｎｅｕｒａｌ，２０１１，２２７（１）：１７２－ １７９． ［５］Ｈ６ｂｅｒｔ ＳＳ，Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ ＡＳ，Ｓｍｉｔｈ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ 山东医药２０１６年第５６卷第４１ Ｄｉｃｅｒ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａｂｎｏｒｍａｌ ｔａｕ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓ— ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｙｐｅ Ｉ ＩＦＮ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ａｎｔｉｖｉｒｌ ａｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ ｔａｒｇｅ— ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２０１０，１９ （２Ｏ）：３９５９－３９６９． ｔｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｎａｇｌｉｎｇ １［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８５ （１０）：６２２６＿６２３３． ［６］．Ｌｅｉｄｉｎｇｅｒ Ｐ，Ｂａｃｋｅｓ Ｃ，Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａ ｂｌｏｏｄ ｂａｓｅｄ １２一 ｍｉＲＮＡ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ， ２０１３，１４（７）：Ｒ７８． ［２０］Ｔｈｏｍｅ ＡＤ，Ｈａｒｍｓ ＡＳ，Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ—Ｄａｌｅｙ ＬＡ，ｅｔ ａ１．ｍｉｃｍＲＮＡ· １５５ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ａｌｐｈａ－－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ－－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１６，３６（８）：２３８３— ２３９０． ［７］Ｄｅｌａｙ Ｃ，Ｈ６ｂｅｒｔ ＳＳ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＂ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｖｅｎｕｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１ １，２０１ １：８９４９３８． ［２１］Ｋａｂａｒｉａ Ｓ，Ｃｈｏｉ ＤＣ，Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ＡＤ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲ－３４ｂ ａｎｄ ｍｉＲ－３４ｃ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｌｐｈａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ，ｓ ［８ ３ Ｆｌ６ｂｅｒｔ ＳＳ，Ｈｅｒｒ６ Ｋ，Ｎｉｃｏｌａｉ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２０１５，５８９（３）：３１９－３２５． ［２２］Ｆｒａｇｋｏｕｌｉ Ａ，Ｄｏｘａｋｉｓ Ｅ．ｍｉＲ－７ ａｎｄ ｍｉＲ－１５３ ｐｒｏｔｅｃｔ ｎｅｕｒｏｎｓ ａ－ Ｄｉｓ，２００９，３３（３）：４２２－４２８． ｇａｉｎｓｔ ＭＰＰ（＋）一ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｖｉａ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍＴＯＲ ［９］Ｌｉａｎｇ Ｃ，Ｚｈｕ Ｈ，Ｘｕ Ｙ，ｅｔ １ａ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１５３ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１４，８：１８２． ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｍｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ－ ［２３］Ｍａｒｔｆ Ｅ，Ｐａｎｔａｎｏ Ｌ，Ｂｇｑｅｚ－Ｃｏｒｏｎｅｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｙｒｉａｄ ｏｆｍｉＲＮＡ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２０１２，１４５５：１０．３—１１３． ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ［１Ｏ］Ｚｈａｎｇ Ｗ，Ｔｈｅｖａｐｒｉｙａ Ｓ，Ｋｉｍ ＰＪ，ｅｔ ａ１．Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１０，３８ ｅｒｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｍｉＲ－５７４－５ｐ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏ— （２０）：７２１９－７２３５． ｐｉｎｇ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１４（５）：３３３０． ［２４］Ｐａｃｋｅｒ ＡＮ，Ｘｉｎｇ Ｙ，Ｈａｒｐｅｒ ＳＱ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｉｃｒｏＲ－ ［１１］Ｈ６ｂｅｒｔ ＳＳ，Ｈｏ＝６ Ｋ，ＮｉｃｏＩａｉ Ｌ，ｅｔ ａｉ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｃｌｕｓｔｅｒ ＮＡｍｉＲ－９／ｍｉＲ￣ ｒｅｇｕｌａｔｅｓＲＥＳＴａｎｄＣｏＲＥＳＴａｎｄｉｓ ｄｏｗｎｒｅｇｕ－ ｍｉＲ－２９ａ／ｂ一１ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｉｎ— ｌａｔｅｄ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ，ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，２８（５３）： ｃｒｅａｓｅｄ ＢＡＣＥ１／ｂｅｔａ—ｓｅｃｒｅｔｓａｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １４３４１．１４３４６． Ｕ Ｓ Ａ，２００８，１０５（１７）：６４１５－６４２０． ［２５］Ｊｏｖｉｃｉｃ Ａ，Ｚａｌｄｉｖａｒ Ｊｏｌｉｓｓａｉｎｔ ＪＦ，Ｍｏｓｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２２ ［１２］Ｗａｎｇ ＷＸ，Ｒａｊｅｅｖ ＢＷ，Ｓｔｏｒｍｂｅｒｇ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ （ｍｉＲ－２２）ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｑｎ ｉｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｖｉａ ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｔｉａｐｏｐ－ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｍｉＲ一１０７ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｅａｒｌｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ￣ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｍａｙ ｔｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｍａｙ ａｌｓｏ ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｉｆｃ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ·－ｒｅｌａｔ－ －ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ－－ｓｉｔｅ ａｍｙ·· ｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８（１）：ｅ５４２２２． ｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｍｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ·ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，２８ ［２６］Ｆｉｇｕｅｒｏａ—Ｒｏｍｅｒｏ Ｃ，Ｈｕｒ Ｊ，Ｌｕｎｎ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲ— （５）：１２１３－１２２３． ＮＡｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｓｔ－ｍｏｄｅｍ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｐｉｎａｌ ［１３］Ｓｅｔｈｉ Ｐ，Ｌｕｋｉｗ ＷＪ．Ｍｉｃｒｏ－ＲＮＡ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｄｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕ— ｂｒａｉｎ：Ｓｐｅｃｉｉｆｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ￣ｄｉｓｅａｓｅ ｔｅｍｐｏｒｌａ ｌｏｂｅ ｎｅｅ— ｏｒｓｃｉ，２０１６，７１：３４－４５． ｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，４５９（２）：１００—１０４． ［２７］Ｋｏｖａｌ ＥＤ，Ｓｈａｎｅｒ Ｃ，Ｚｈａｎｇ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ ｍｉ－ ［１４］Ｓｃｈｏｎｒｏｃｋ Ｎ，Ｋｅ ＹＤ，Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｃｒｏＲＮＡ－１５５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｏｌｏｎｇｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ＡＩＪｓ－ｍｏｄｅｌ ｍｉｃｅ［Ｊ］． ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＂ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ—ｂｅｔａ［Ｊ］． Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２０１３，２２（２０）：４１２７－４１３５． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１０，５（６）：ｅｌ１０７０． ［２８］Ｂｕｔｏｖｓｋｙ ０，Ｊｅｄｒｙｃｈｏｗｓｋｉ ＭＰ，Ｃｉａｌｉｃ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｉＲ－１５５ ［１５］Ｉ丑ｕ Ｐ，Ｂｏｓｓｅｒｓ Ｋ，Ｊａｎｋｙ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ＳＯＤ１ ｍｉｃｅ ｎｅｔｗｏｒｋ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＂ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯ ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１５，７７（１）：７５－９９． Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２０１３，５（１０）：１６１３—１６３４． ［２９］ＭａＧ１，ＷａｎｇＹ，ＬｉＹ，ｅｔａ１．ＭｉＲ－２０６，ａ ｋｅｙｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｓｋｅｌｅ－ ［１６］Ｓｍｉｔｈ ＰＹ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｒａｐｐ Ｊ，Ｊｏｌｉｖｅｔｔｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．ｍｉＲ一１３２／２１２ ｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ，２０１５，１１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｍｐａｉｒｓ ｔａｕ ｍｅｔｂａｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｇｒｅ－ （３）：３４５－３５２． ｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２０１５，２４（２３）：６７２１＿６７３５． ［３０］Ｊｕｎｎ Ｅ，Ｍｏｕｒａｄｉａｎ ＭＭ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ［１７］Ｂａｎｚｈａｆ－Ｓｔｒａｔｈｍａｎｎ Ｊ，Ｂｅｎｉｔｏ Ｅ，Ｍａｙ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１２５ｂ ｎａｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉｌａ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１２，１３３ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔａｕ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉ— （２）：１４２—１５０． ｍｅｒｈ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯ Ｊ，２０１４，３３（１５）：１６６７－１６８０． ［３１］Ｗｉｌｌｉｍａｓ ＡＨ，Ｖａｌｄｅｚ Ｇ，Ｍｏｒｅｓｉ Ｖ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２０６ ｄｅｌａｙｓ ［１８］０Ｃｏｎｎｅｌｌ ＲＭ，Ｒａｏ ＤＳ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｄ．ｍｉｃｒｅＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ— ＡＬＳ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｓｙｎａｐ－ ｌｆｍａｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，３０：２９５— ｓｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２６（５９５９）：１５４９－１５５４． ３１２． （收稿Ｅｔ期：２０１６－０７－０２） ［１９］Ｗａｎｇ Ｐ，Ｈｏｕ Ｊ，Ｌｉｎ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１５５ ｆｅｅｄｂａｃｋ
