阿霉素心肌病的研究进展

阿霉素心肌病的研究进展

阿霉素是目前最为有效的抗肿瘤药物之一，其主要的严重副作用是累积性、剂量依赖性的心肌毒性反应，可进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力衰竭，关于阿霉素致心肌损伤的确切机制目前尚不清楚，目前认为是多因素的共同结果，这些因素之间相互联系，互为因果，形成恶性网络，共同促进心脏毒性的发展。因此，有必要进一步阐述有关阿霉素引起心肌病的作用机制，为预防和治疗阿霉素心肌病提供新的思路。

标签： 阿霉素； 心肌病

阿霉素是属蒽环类抗癌抗生素，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强的特点，临床上广泛应用于治疗多种恶性肿瘤。但是因对心肌的毒性作用，大大限制了这一高效抗肿瘤药物的临床应用，随其量的增加而引起的慢性心脏毒性会导致不可逆的心肌损伤，最终可发生扩张性心肌病及充血性心力衰竭[1-2]。

关于阿霉素致心肌损伤的确切机制目前尚不清楚，目前认为是多因素的共同结果，这些因素之间相互联系，互为因果，形成恶性网络，共同促进心脏毒性的发展。主要有以下观点。

1 自由基损伤

自由基损伤以往被认为是阿霉素引起心脏毒性的主要机制，心肌线粒体内膜心磷脂含量较高，心磷脂与阿霉素具有高度的亲和力，因此阿霉素可以与线粒体内膜紧密结合。杨辉等[3]建立阿霉素慢性心力衰竭模型后发现随着用药时间的延长，心肌MDA含量逐渐增多，SOD含量逐渐降低，氧化应激的作用逐渐增强，心功能受损也越来越严重，最终导致心力衰竭的发生[4]。研究表明，阿霉素对心肌组织的亲和力较其他组织明显升高，这使心肌细胞中容易使阿霉素积聚，从而导致心肌组织比其他组织更容易受到损害。阿霉素进入心肌细胞后，经过一系列电子传递，进而形成超氧阴离子和超氧自由基，在进一步可以与脂肪、蛋白和核酸发生相互作用，导致脂肪过氧化、含硫氢的肽类消耗和DNA 损伤，引起心肌组织受损伤[5]。最近研究发现，H2S可通过直接清除氧自由基、减少过氧化反应产物的聚积而拮抗心肌细胞的脂质过氧化，起到保护心肌细胞及其收缩活性的作用[6]。

2 线粒体损伤，能量代谢异常

现已证实，线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且也是细胞凋亡的调控中心。心磷脂是一种富含多不饱和脂肪酸的磷脂，与阿霉素具有高亲和力，在线粒体内膜含量很高。阿霉素通过与心磷脂结合或者通过与线粒体DNA相互作用，进入线粒体并且抑制呼吸链[7]。阿霉素可以破坏心肌特异酶基因的表达，而心肌特异酶基因的表达对于心肌细胞能量的产生发挥很重要的作用，并且阿霉素可以破坏心脏肌钙蛋白、肌球蛋白轻链和肌

酸激酶，从而影响心肌细胞ATP的产生。同时阿霉素还也可下调肌浆网Ca2+-ATPmRNA的表达，从而降低心肌收缩力。能量产生受损将降低心肌细胞有效收缩能力，如果很严重将导致细胞死亡。阿霉素治疗结束后依然会存在线粒体DNA和呼吸链受损，这可导致发生延迟性心肌病[8-9]。

3 钙超载

Ca2+在维持心肌细胞兴奋-收缩耦联中起重要作用，Ca2+稳态对维持心肌细胞正常的形态和功能是不可或缺的。正常心肌细胞中Ca2+大部分存储于线粒体、肌浆网及肌膜上。研究表明[10]，阿霉素能破坏心肌细胞膜结构的完整，影响其通透性，诱发细胞外Ca2+的内流；同时，阿霉素引发脂质过氧化反应，其代谢产物如丙二醛可干扰细胞的代谢，致细胞酸中毒，增加Na+-Ca2+交换，也加速Ca2+内流，Ca2+以羟磷灰石的形式在线粒体内沉淀，使线粒体功能障碍进而引起能量代谢异常和离子转运紊乱；同时还可能进一步刺激线粒体和肌浆网释放更多的Ca2+，使胞内Ca2+的浓度持续性上升，进而激活与之相关的信号途径，对心肌细胞产生损伤作用，引起心脏收缩和舒张功能障碍[7，11]。

4 细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，它是真核细胞固有的程序化的生理现象，是一种由基因控制的细胞的自主的程序性死亡。病毒、细菌等病原微生物侵入机体以后，首先可以逃避机体免疫细胞的杀伤清除作用，通过直接或间接地抑制机体细胞的凋亡，从而使感染得以扩散或加重；另一方面，又可以通过诱导机体细胞的凋亡，使细胞丧失功能，继发引起一系列病理改变，最终导致临床病症出现[12]。在病理情况下，一旦调控细胞凋亡的信号途径遭到破坏，可以导致一系列疾病的发生。通过对细胞凋亡及其机制的研究，可以阐明疾病的发病机制，从而探索疾病的新的治疗方法。细胞凋亡在心血管疾病中的作用已使人们对许多心血管疾病有了新的认识。促凋亡蛋白（Bax、caspases和細胞色素C）的上调和抗凋亡蛋白（Bc1-2、Akt）的下调参与了细胞凋亡过程，杨晓东等[13]研究发现，阿霉素可诱导大鼠Bax蛋白、mRNA高表达、Bcl-2蛋白、mRNA低表达，BCL-2/BAX比值减少，Fas基因蛋白表达增加，引起心肌细胞凋亡[14-16]。

5 细胞萎缩

心肌的基本功能单位是肌小节，它由相互交错的粗肌丝和细肌丝构成，这些肌丝可直接或通过其他相关蛋白固定于肌小节的两端[17]。肌节的蛋白质，包括MHC、TroponinI和Desmin，对心肌细胞结构的完整性和功能有重要的作用，据报道，他们在心肌细胞的表达被阿霉素显著下调[18]，阿霉素心肌病时，上述三种蛋白在心肌中的表达减少与细胞萎缩密切相关[19]。阿霉素引起心脏毒性时，肌细胞排列紊乱，部分心肌细胞断裂、丢失，呈空泡样变性，萎缩心肌细胞增多，从而引最终导致心功能障碍。

总之，阿霉素治疗最严重的副作用是引起心功能受损，最终导致不可逆的充血性心力衰竭，心肌细胞凋亡、坏死、萎缩在阿霉素心肌病发展过程中扮演了非

常重要的角色。阿霉素心肌病发病率高，尽管有一系列的治疗措施，阿霉素心肌病预后不良，再住院率和死亡率高，如何避免阿霉素心肌病以及如何改善阿霉素心肌病患者的预后，成为临床医生关注的热点。未来需要进一步探讨阿霉素诱导的心肌病的发生，更深入探讨其相关机制，并着力于探讨心肌病变过程中各种机制间的相互作用，为阿霉素心肌病的防治提供更广泛的治疗思路和实验室依据。目前，有关阿霉素诱导的心肌病具体机制尚未明确，深入探讨和验证这些基本机制，发展有效的治疗策略对抗阿霉素心肌病，是目前阿霉素治疗过程中亟待解决的重要课题。

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