从2013年度临床肿瘤学新进展学术研讨会非小细胞肺癌靶向治疗新进展

2013年ASCO®年会的主题是“为攻克癌症构建桥梁(Building Bridges to Conquer Cancer)”。本次Best of ASCO®中国会议将紧密围绕这一主题，同时依据国内肿瘤的发病情况，精选出ASCO®年会中多种肿瘤的精彩论文和教育性讲座进行报告，并依照惯例对胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等几种国内常见肿瘤安排专题的综述和研讨。

针对肺癌的专题，本次研讨会主要聚焦于肺癌的靶向治疗。专家们既回顾了肺癌已有靶标和靶向药物的研究现状，同时也论述了肺癌新治疗靶标的探索与发现，以精彩的演讲提醒人们肺癌靶向治疗时代的来临。

大会首先报道了一项样本量为10000例的法国肺癌生物标志物（ BM ）项目研究，研究者在46%的肺癌样本中检测到已知靶点变异，其中主要的靶点有：①KRAS突变，突变率27%，②EGFR突变，突变率10.3%，③ALK基因融合，突变率3.7%。其分子结果协助了57%患者的实际治疗决策，表明针对肺癌开展靶点分子筛查，采取个体化的靶向治疗是可行的。

同时，针对不同靶标的药物研发成果也备受瞩目。在针对EGFR突变为靶标的药物（EGFR-TKI）的研究中：阿法替尼（Afatinib）通过多项临床研究证实可以用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，并且效果优于化疗组。但在二线治疗中厄洛替尼和吉非替尼却没有优于化疗药的表现，尤其是针对EGFR野生型的患者。同时EGFR-TKI还会出现耐药继而引起其他原癌基因的激活等问题。对此，荷兰凯珀（ Kuiper ）研究对比了EGFR-TKI治疗前后的标本，发现耐药后47%的患者出现EGFR T790M二次突变，1例出现KRAS突变，1例出现小细胞肺癌形态转变。最新版的NCCN也明确提出KRAS突变不建议使用EGFR-TKI。

可见EGFR-TKI虽然靶标明确、药物种类多，但应用起来还是存在一定问题，除了上文中提到的耐药问题外，EGFR的突变率也只有10%左右，应用范围较小。这都促使人们去探索作用于肺癌其他靶标的药物，甚至新的治疗靶标。

KRAS是肺癌的驱动基因之一，在肺癌的突变率达27%，远远高于EGFR，是非常有潜力的作用靶点。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS的靶向药物少之又少，在临床实验阶段的仅有Antroquinonol和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2，而Antroquinonol直接作用于RAS基因，为该通路中讯息传递上游因子，调控整个RAS通路。作为唯一被证实有效且直接作用于RAS的抑制剂，Antroquinonol有望在2015年作为非小细胞肺癌的常规治疗用药。

大会还介绍了一些肺癌新治疗靶标的探索研究。包括免疫关键点PD-1、PD-L1、CTLA4，肺癌相关血清蛋白1（LASEP1）以及NTRK1基因，这些都将是未来肺癌靶向治疗的研究方向之一。

正如大会专家所说：“如果说EGFR突变型肺癌作为一座主峰已被攻陷，EGFR-TKI治疗模式基本成熟，那么剩下的工作就是不断攻克一座又一座的小山峰。肺癌靶向治疗目前的发展显然进入一个新的探索时代。”相信下一个“山峰”将是KRAS突变型肺癌，也许这会是高于EGFR突变型肺癌的另一主峰——看KRAS突变的发生率就一目了然了。