抑郁症患者执行功能改变的相关研究

苏州大学

抑郁症患者执行功能改变的相关研究

专业名称：精神病与精神卫生学 研究方向:抑郁症的基础与临床 研究生:丁若水 指导教师:兰光华

论文提交日期：2014年5月

抑郁症患者执行功能改变的相关研究

摘要：目的:(1)应用敏感度更高的剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB),探讨抑郁症患者执行功能损害的特点及其影响因素,为抑郁症认知功能特征性损害提供依据;(2)探讨病情程度、17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)因子分、病程、首发年龄等因素与患者执行功能的相关性,为疾病的异质性及精神病理学提供神经心理学依据,从而为阐明疾病的病因和发病机制、进行正确诊断及发展更有效的个性化治疗方式提供一定的线索。

方法:按DSM-IV抑郁发作诊断标准收集31名门诊和住院抑郁症首发患者,选取性别、年龄、受教育年限与患者组相仿的31名健康志愿者,采用HAMD-17评定抑郁症症状,收集患者临床资料,选用 CANTAB 测试中对额叶执行功能敏感度更高的动态筛查(MOT)、一键剑桥袜袋(OTS)、空间工作记忆(SWM)、延迟性样本匹配(DMS)、快速视觉信息处理(RVP)五个测试项目对抑郁症患者的执行功能进行评定,并与健康对照组对照;将 CANTAB 测试成绩与病情程度、HAMD-17 因子分、病程、首发年龄等因素进行相关分析。

结果:1.抑郁症患者与健康人 CANTAB 成绩的差异:(1)抑郁症组在 OTS 项目中的多项平均反应时,SWM 项目中的 8箱末步平均用时,DMS 项目中的即刻正确平均反应时,以及 RVP 项目的平均反应时显著高于健康组(P<0.05)。(2)抑郁症组患SWM 项目中组间错误数和总错误数,DMS 项目中总延迟正选平均次数、12000ms 延迟正选平均次数,及 RVP 项目的总漏击数显著高于健康组(P<0.05);DMS 项目中

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12000ms 延迟正确数及正确率、正选平均次数及 RVP 项目中总击中数显著低于健康组(P<0.05)。(3)抑郁症组RVP项目的 A 统计量、击中概率及校正后总正确数高于健康组,差异有统计学意义(P<0.05)。2.抑郁症患者执行功能相关因素:(1)年龄与 OTS 项目多项平均反应时呈正相关,与 SWM 项目的 8箱双型错误呈负相关;教育年限与 OTS 项目的 6步平均正确反应时、1步首步平均反应时,SWM 项目的首步平均反应时间,DMS 项目的正确后错误概率和 12000ms 延迟正选平均次数呈负相关,和 DMS 项目总正确率、12000ms 延迟正确率、多项总正确数以及 RVP 项目的 A 统计量、击中概率呈正相关。各相关系数具有统计学意义(P<0.05)。(2)发病年龄与 MOT 项目的平均错误、OTS 项目的 2步平均正确反应时、SWM 项目的策略分及 RVP 项目的 A 统计值呈负相关,与 RVP 项目的总漏击数呈正相关;病程与 MOT 项目的平均错误、OTS 项目的 2步平均正确反应时、SWM 项目的策略分、RVP 项目的 A 统计量呈正相关,与 RVP 项目的总漏击数呈负相关。HAMD 总分与 SWM 项目的双型错误、组内错误呈负相关。焦虑因子与 RVP项目的平均反应时呈负相关;认知因子和 RVP 项目的平均反应时呈正相关;阻滞因子和 MOT 项目的平均错误呈负相关,和 SWM 项目的 8箱平均首步用时及 RVP 项目的总漏击数呈正相关;睡眠因子和 DMS 项目的 A 统计量、12000ms 延迟正确率呈正相关,和 DMS 项目的正确后错误概率呈负相关。所有相关系数具有统计学意义(P<0.05)。

结论:1.首发抑郁症患者较健康人存在执行功能损害,包括工作

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记忆容量和保持功能受损,注意唤醒激活阈值抬高,注意偏向抑制损害,计划制定困难,决策监控功能受损。2.首发抑郁症患者的年龄和教育年限与执行功能具有相关性:年龄越大,策划、监控能力越强;教育年限越长,工作记忆保持功能越好,情绪控制与抑制注意偏向的能力越弱。3.首发抑郁症患者发病越早、发病时间越久,执行监控功能损害越明显,注意偏向抑制能力越差、注意激活唤醒阈值越高、工作记忆保持/提取功能损害越严重。4.首发抑郁症患者症状越严重,工作记忆损害越严重;思维迟滞越明显,操作精度越低,策划监控能力损害越明显,注意激活阈值越高;睡眠障碍症状越明显,注意抑制功能、工作记忆保持功能损害越明显。

关键词:抑郁症,CANTAB,执行功能,认知功能,相关因素

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A Correlational study on executive functioning and clinicalfeatures of patients with major depression disorder

Abstract：Objective： The purposes of the study include: 1.Using CANTAB as a much moresensible tool to discuss the features and correlations of the patients' executive functioning impairment with major depression disorder (MDD), providing evidence for specific cognitive deficits of depressive patients. 2.To discuss the correlations of patients' condition of executive functioning and severity, HAMD-17 factor scores, course of disease, age of the first episode etc., providing neuropsychological evidence for heterogeneity of the disorder, thus certain clues for illustrating the etiology better and diagnosing and treating more correctly shall be revealed.

Methods： 31 MDD patients on first episode were included in the patient group according to the DSM-IV criteria. And 31 healthy volunteers with similar ratio of gender,age and educating duration were also included.All subjects were assessed by HAMD-17 scale, and accepted an interview on personal and/or clinical information. Five tests of Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), which were Motor Screening(MOT), One Touch Stocking(OTS), Spatial Working Memory(SWM), Delayed Matching to Sample(DMS) and Rapid Visual Information Processing(RVP), were selected due to their sensitivity on minor prefrontal lobe dysfunction and were administered

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on all subjects. The scores from the patient group and the control group were compared with t test. The correlation between CANTAB scores of the patient group and severity, HAMD-17 factor scores, course of disorder, age of the first episode etc. were analyzed.

Results： 1.The difference between patients and the controls: (1)The patients' score were significantly higher than the controls on multiple OTS Mean latencies, SWM Meantime to last response(8 boxes), DMS Mean latency(simultaneous) and RVP Mean latency,with significance of P<0.05. (2)The patients' scores were higher than the controls on SWM Between errors and Total errors, DMS Mean choice to correct(all delays, 12000 ms delay) and RVP Total misses, with a significance of P<0.05. The patients' scores were lower than the controls on DMS Total correct and percent correct(12000 ms de lay), DMS Mean choice to correct, RVP Total hits, with a significance of P<0.05.(3)The patients' RVP A', RVP Prob of hits, RVP Total correct rejection are significantly higher than the controls(P<0.05). 2. The correlations of MDD patients' executive functioning: (1) Patients' family structure was negatively correlated to DMS Mean choice to correct (12000 ms delay). Patients' age was positively correlated to OTS Mean latencies, and was negatively correlated to SWM Double errors (8 boxes). Patients' duration of education was negatively correlated to OTS Mean latencies, SWM Mean time to first response, DMS Prob error given correct and DMS Mean

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choice to correct(12000 ms delay), and was positively correlated with DMS Percent correct(mean, 12000 ms delay), DMS Total correct, RVP A' and RVP Prob of hits. All the coefficients were of significance (P<0.05). (2)Patients' age of first episode was negatively correlated to MOT Mean errors, OTS Mean latency to correct (2 moves), SWM Strategy and RVP A', and was positively correlated with RVP Total misses. The patients' course of disorder was positively correlated with MOT Mean errors, OTS Mean latency to correct (2 moves), SWM Strategy and RVP A', and was negatively correlated with RVP Total misses. Patients' HAMD-17 total scores negatively correlated with SWM Double errors and SWM Within errors. Anxiety factor scores of the patients negatively correlate with RVP Mean latency. Weight factor scores positively correlated with OTS Mean latency to first choice correct, OTS Mean latency to correct (4 moves) and RVP Mean latency. Cognition factor scores positively correlated with RVP Mean latency. Retardation factor negatively correlated with MOT Mean errors, and positively correlates with SWM Mean time to first response (8 boxes) and RVP Total misses. Sleep factor positively correlated with DMS A' and DMS Percent correct (12000 ms delay), and negatively correlates with DMS Prob error given correct. All the coefficients were of significance (P<0.05). Conclusions 1.The first onset MDD patients' executive functioning have significant deficits, presenting working memory dysfunction, arouse threshold of attention elevating,

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attention bias inhibiting disorder, difficulty in planning, decision making and administrating dysfunction. 2. The first onset MDD patients' age and duration of education are correlated with executive functioning. The elder enjoy stronger administrating and planning functions. The patients who have accepted longer education remain more working memory functioning, with a worse control over emotions and inhibition of attention bias. 3. The first onset MDD patients' onset age and course of disease correlate with executive functioning. Early onset and long course of the disorders indicate more obvious administrating deficit, worse inhibition to attention bias, higher arouse threshold of attention and worse impairment of remaining/recalling of working memory. 4. The first onset MDD patients' severity correlate with executive functioning. Severe symptoms indicate worse damage of working memory. Obvious retardation in first onset MDD patients implies less accuracy, worse administrating dysfunctioning and higher arouse threshold of attention. 6. Bad quality of sleep in first onset MDD patients implies more obvious deficits on inhibition of attention and remaining of working memory function.

Key words : Major Depressive Disorder, Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, executive functioning, cognition, correlation

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目 录

引言······················································1 对象与方法················································3 结 果·····················································5 讨 论····················································10 结 论····················································14 参考文献·················································15 综 述····················································18 致 谢····················································25

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引言

抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)是一种常见的精神障碍,全球发病率3%~5%,我国为6.9%[1],发病率仅次于广泛性焦虑,居世界精神障碍发病率第二位。抑郁导致社会功能和生活质量受损,给家庭和社会带来巨大负担。2006年美国一项心境障碍对工作水平影响的调查中发现,6.4%的工人在调查当年有抑郁发作,这造成抑郁发作工人们平均5周的缺岗时间[2]。世界卫生组织按伤残调整生命年(DALY)计算,抑郁致残率居于第二位,表现出上升趋势,仅次于居于首位的慢性阻塞性肺病[3]。

近年来,由于直接关系到患者社会功能的保持和恢复,关于精神障碍认知功能的研究受到广泛关注。认知功能包括感知觉、注意、记忆、思维、执行功能、语言理解和表达等复杂的心理活动。众多研究发现,抑郁发作对患者认知功能有积累性持续性的影响,包括注意偏向、短时记忆损害和执行功能障碍,其中以执行功能损害最显著[4]。执行功能(executive function,EF)指个体实现某一特定目标时,以灵活而优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制,包括注意和控制、工作记忆、任务管理、监控功能和计划制定几个方面[5]。执行功能受损后,无论患者其他认知功能保存得如何好,或各种知识技能的得分如何高,都不再具有完好的自我照顾或正常的社交活动能力。国内目前抑郁症患者执行功能的相关研究主要集中于治疗方法对执行功能恢复的影响,少见临床特征与执行功能的相关研究,而这可能为抑郁症分型提供依据。

神经心理测评是揭示认知过程及其脑机制的核心研究手段之一,常用的方法包括连线测验、Stroop 色词测验、Wisconsin 卡片分类测验(WCST)等。既往认为认知改变仅在精神分裂症、器质性精神障碍及药物相关精神障碍较显著。1964 年 Friedman等[6]对 55 名重度抑郁患者及 65 名正常被试进行 33 项认知相关测试,发现两组仅有4%的数据项目存在显著差异,但被试的自我评价显著低于其实际完成情况。随着测量技术发展,越来越多研究发现,焦虑症、心境障碍、强迫障碍等精神障碍也伴随较健康群体显著的认知障碍。抑郁症患者执行功能障碍的特征包括:抑制无关信息及注意转换功能障碍,注意集中障碍,工作记忆容量损害,预判与归纳能力减退,反应时延长,决策制定困难等。可能受制于样本不同质及测量方法的差异,国内近年来相关的研究对抑郁症患者执行功能损害程度结论不全一致[7-10],其中年龄为一项重要因素,国内目前类似研究多集中于儿童或老年抑郁症患者,专门针对 18-45 岁成年患者的不多。

对于正常认知功能和极轻微的损害,计算机辅助神经心理测试是简洁的、敏感的方法。剑桥神经心理测验自动化版(Cambridge Neuropsychological Tests Automated Battery, CANTAB)是一个计算机化、多数项目不受语言和文化影响的神经心理认知测试工具,最早开发用来诊断老年痴呆,其绝大多数操作任务是非语言性,刺激包括几何图形和简单图案以及机器提示音。在测试项目中,语言能力仅需用在测试开始前,懂得主试提示即可[11 ]。该测试在世界范围内受到广泛使用,其中内外空间成套变换(IED),剑桥球袋(SOC),空间工作记忆(SWM)对检测额叶执行功能较为灵敏,在国外已广泛用于神经精神领域的研究中。可能受制于经济水平与被试文化水平,国内应用 CANTAB 进行神经心理测量执行功能的研究尚不多见。

本研究采用 17 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评定抑郁症症状,收集患者

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临床资料,选用 CANTAB 测试中对额叶执行功能敏感度更高的动态筛查(MOT)、一键剑桥袜袋(OTS)、空间工作记忆(SWM)、延迟性样本匹配(DMS)、快速视觉信息处理(RVP)五个项目对抑郁症患者的执行功能进行评定,并与健康组对照,探讨抑郁症患者执行功能损害的特点及其影响因素;探讨病情程度、HAMD-17 因子分、病程、首发年龄等因素与患者执行功能的相关性,为疾病的异质性及精神病理学提供神经心理学依据,从而为阐明疾病的病因和发病机制、进行正确诊断及发展更有效的个性化治疗方式提供一定的线索。

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对象与方法

1. 研究对象

1.1 抑郁症组:来自 2013 年 8 月至 2014 年 2 月苏州大学附属第一医院心理咨询科和苏州大学附属广济医院就诊的门诊和住院患者共 31 例。

入组标准: (1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第 4 版(DSM-IV)抑郁发作的

诊断标准,首次确诊抑郁症;(2)年龄 18 至 45 岁,初中或以上文化程度;(3)意识清楚,右利手;(4)能按照主试提示进行操作;(5)自愿参加研究,已签署知情同意书。

排除标准: (1)现患甲亢、心血管疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病者;(2)既

往确诊其他精神类疾病者,色盲、色弱者;(3)药物治疗超过一周,测试前日服用镇静催眠类药物者。

1.2 正常对照组(健康组):来自同期口头宣传征集的志愿者共 31 例。

入组标准: (1)经访谈不符合 DSM-IV 任一诊断标准、汉密尔顿抑郁量表评分小

于7 分的健康人;(2)18 至 45 岁,初中或以上文化程度,与抑郁组已入组者相近;(3)右利手;(4)能按照主试提示进行操作;(5)自愿参加研究,已签署知情同意书。

排除标准: (1)现患甲亢、心血管疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病、色盲、

色弱者;(2)服用任何精神类药物,有药物、酒精或其他影响中枢神经系统功能的物质滥用者。

2. 研究方法

2.1 一般情况调查:应用自制的一般情况调查表,调查项目包括:社会人口学资料,包括姓名、性别、年龄、文化程度、职业、婚姻状况、家庭状况等;病史问卷,包括确诊时间、既往发作情况、治疗药物,及既往史、个人史、家族史。 2.2 症状评估

2.2.1 17 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17):由 Hamilton 于 1960 年编制并修改的 17 项版本。总分多少的反映病情的严重程度和病情的演变情况。如总分≥17 分, 病人可能是轻中度抑郁;总分≥24 分则为重度抑郁;如果总分<7 分则没有抑郁。除少数项目为 0-2 分外,大部分项目采用 0-4 分的 5 级评分法。本研究尚应用由 HAMD归纳的五项因子分:①焦虑躯体化:由精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、疑病和自知力等 5 项组成(即 10、11、12、15、17 项);②体重:即体重减轻一项(第 16项);③认知障碍:由自罪感、自杀、激越等组成(2、3、9 项);④阻滞:由抑郁情绪、工作和兴趣、阻滞和性症状等 4 项组成(1、7、8、14 项);⑤睡眠障碍:由入睡困难、睡眠不深和早醒等 3 项组成(4~6 项)。

2.2.2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA):HAMA 包括 14 个项目,由 Hamilton 于 1959年编制。HAMA 能较好地反映病情的严重程度和病情的演变情况。HAMA 的评定标准为0-4 分的 5 级评分法。按照全国精神科量表协作组提供的资料,总分>29 分为严重焦虑,>21 分肯定有明显的焦虑,>14 分肯定有焦虑,>7 分可能有焦虑,如<7 分则没有焦虑。HAMA14 相版本总分分界值一般为 14 分。 2.3 神经心理测量

根据文献报道和测试软件手册的推荐,选取 CANTAB 以下五项分测验对所有对象的执行策划能力、注意转换与抑制能力及工作记忆能力进行评定。

2.3.1 动态筛查(Motor Screening Test, MOT) 这是一个触屏使用能力的筛查测

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试,要求被试尽快点击屏幕上出现的闪动的 X ,若被试不能完成,表示被试可能无法完成成套测试。结果变量包括反应速度与点击精度。

2.3.2 一键剑桥袜袋测试(One Touch Stocking of Cambridge, OTS) 著名的剑桥球袋测试(Stocking of Cambridge, SOC)的变体,受试者会看到装在长筒袜袋里的三个彩球的画面,正式测试要求受试者在头脑中完成把三个彩球移动成规定摆放形式的过程,并计算出最少需要的步数,在画面最下方一排数字中选出这个步数,通过空间计划任务来测量前额叶功能。由于被试不得不使解决方法视觉化,该测试需要借助更多工作记忆功能。结果变量包括完成计时、正误次数(率)及相关统计量。

2.3.3 空间工作记忆(Spatial Working Memory, SWM) 受试者点击打开屏幕上的彩色盒子,寻找藏在盒子里的蓝色方块,然后用蓝色方块填满屏幕右方的黑色柱子。每个盒子会且只会藏一次蓝色方块,在寻找的过程中,受试者被要求记住找到过蓝色方块的盒子并且不再去重复点击(between errors,组间错误),以及在一次寻找的过程中不去重复点击已经点击过的盒子(within errors,组内错误)。测试不但记录受试者错误数、操作时间,还记录策略分:策略分越低,表示找出蓝色方块伴随的重复点击越少。该测试对前额叶功能改变和执行功能障碍敏感。结果变量包括反应时、完成计时、点击精度、点错次数(率)及相关统计量。

2.3.4 延迟性样本匹配(Delayed Matching to Sample, DMS) 在屏幕中央红框中呈现一个无意义的视觉图形后随机遮盖/暴露,在随机一段时间间隔(0,4,12秒)下方的白框中出现一些候选图形,受试者需要根据记忆选择点击与红框中准确匹配的图形。测量正确选出图形的次数与反应时,反映即时记忆和短时记忆功能。该测试用以评估新获得非语言图案形状的被动选择知觉记忆,测量即时记忆和短时视觉记忆。该测试对内侧颞叶损伤敏感,同时受到前额叶功能影响。结果变量包括反应时、完成计时、正误次数(率)及相关统计量。

2.3.5 快速视觉信息处理(Rapid Visual Information Processing,RVP)在屏幕中央,数字 2-9 以 100bpm 的频率随机呈现,受试者需要从中认出一些序列(即 3-5-7,2-4-6,4-6-8)并按键以记录反应时、正确率和总错误数。该测试针对的是执行功能的注意保持部分,对顶叶和额叶功能障碍和综合功能都敏感。结果变量包括反应时、错误次数(率)及相关统计量。

3. 统计分析:将所有数据制成SPSS数据库文件,使用统计软件包(SPSS13.0)完成数据的统计处理。计量资料分析前进行K-S正态性检验及Levene s方差齐性检验,统计描述用均数±标准差( ±s)表示,计数资料的统计描述用百分率(%)表示。统计推断计量资料采用独立样本 t 检验;计数资料使用χ 2检验、秩和检验。控制年龄和受教育年限,将CANTAB测试各指标与临床特征量进行偏相关分析。检验水准为α=0.05,双侧,以 P<0.05 为差异具有统计学意义。

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结 果

1.抑郁症组与健康组人口学资料及临床特征比较抑郁组与健康组在性别、婚姻状况、年龄、受教育年限的差异无统计学意义(P>0.05)。抑郁组的家庭结构核心型显著少于健康组(P<0.1)。抑郁组的HAMD-17 评分、HAMA 评分显著高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.抑郁组与健康组CANTAB测试成绩比较

2.1 反应时、测试计时比较对五项测试中反应时、计时相关的变量进行统计,发现抑郁组与健康组比较,在OTS项目中的2步和4步平均正确反应时,3步、4步和6步首步平均反应时,1步、3步、4步和6步首步正确平均反应时,SWM项目中的8箱末步平均用时,DMS项目中的即刻正确平均反应时,以及RVP项目的平均反应时这些变量间有显著差异(P<0.05),其余变量组间差异不显著。见表2。由于OTS项目中首步错误平均反应时存在缺项,按照缺项意义赋值0,经两独立样本非参数检验,两组无显著差异(P>0.05)。

2.2 正误数(率)比较对五项测试中正确、错误数(率)相关的变量进行统计,发现抑郁组与健康组比较,在SWM项目中总组间错误数、8箱组间错误数、总错误数、8箱总错误数,DMS项目中12000ms延迟正确数及正确率、正选平均次数、总延迟正选平均次数、12000ms延迟正选平均次数,及RVP项目中总击中数及总漏击数这些变量间有显著差异(P<0.05),其余指标差异不显著。见表3。

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2.3 各项目相关统计值比较

对两组被试五项测试中各相关统计值进行比较,发现抑郁症组与健康组在RVP项目的A 统计量、击中概率及校正后总正确数几项存在明显差异(P<0.05),DMS项目中正确后错误概率、RVP项目中错误预警概率和SWM策略分等其余变量间差异不显著。见表4。由于OTS项目1-6步正确后错误概率和错误后错误概率以及DMS项目中A 统计量缺项明显,按照数据意义对缺项赋值0,进一步进行两独立样本非参数检验,抑郁症组与健康组差异不显著(P>0.05)。

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3.抑郁症组患者临床特征与 CANTAB 测试成绩的相关分析 3.1 人口特征与CANTAB测试成绩

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选取本研究中抑郁症组中与健康组相比有显著差异的 CANTAB 测试结果,及文献回顾得到的有价值的测试变量,与抑郁症组患者性别、年龄、教育年限、婚姻状况和家庭结构进行相关分析。结果见表5。经 Spearman 等级相关分析,除家庭结构与DMS项目的12000ms延迟正选平均次数呈现显著负相关(P<0.05),未见性别、婚姻状况及家庭结构与测试成绩有显著相关(P>0.05)。检测年龄和教育年限与测试成绩的 Pearson 相关系数,年龄与OTS项目的4步平均正确反应时和1步、3步首步平均反应时呈正相关,与SWM项目的8箱双型错误呈负相关。教育年限与OTS项目的6步平均正确反应时、1步首步平均反应时,SWM项目的首步平均反应时间,DMS项目的正确后错误概率和12000ms延迟正选平均次数呈负相关,和DMS项目总正确率、12000ms延迟正确率、总正确数、总延迟正确数、12000ms延迟总正确数及RVP项目的A 统计量、击中概率呈正相关。 3.2 临床特征与CANTAB测试成绩

控制年龄与受教育年限后,将选中的CANTAB结果变量与患者发病年龄、病程HAMD-17评分及五项因子分进行偏相关分析。结果见表6。发病年龄与MOT项目的平均错误、OTS项目的2步平均正确反应时、SWM项目的策略分及RVP项目的A 统计值呈负相关,与RVP项目的总漏击数呈正相关。病程与MOT项目的平均错误、OTS项目的2步平均正确反应时、SWM项目的策略分、RVP项目的A 统计量呈正相关,和总漏击数呈负相关。HAMD总分与SWM项目的双型错误、组内错误呈负相关。HAMD因子分中,焦虑因子与RVP项目的平均反应时呈负相关,体重因子与OTS项目的首步正确反应时和4步平均正确反应时、RVP项目的平均反应时呈正相关,认知因子和RVP项目的平均反应时呈正相关,阻滞因子和MOT项目的平均错误呈负相关,和SWM项目的8箱平均首步用时及RVP项目的总漏击数呈正相关,睡眠因子和DMS项目的A 统计量、12000ms延迟正确率呈正相关,和DMS项目的正确后错误概率呈负相关。其余指标间相关不显著。

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讨 论

1.抑郁症患者的执行功能损害 1.1 工作记忆

工作记忆是认知功能的重要组成部分,是整个学习、记忆的基础,与其他认知行为有密切关联[12]。根据抑郁症患者注意偏向理论,抑郁症患者容易被负性情绪或信息占用认知资源,使其不能很好地完成任务[13]。这在工作记忆损害方面具体表现为,注意集中障碍与记忆容量损害。本研究中,SWM、DMS及RVP三个项目中抑郁症组与健康组的成绩差异反映出患者工作记忆的损害特征。

在SWM项目中,抑郁症组患者8箱任务的组间错误(Between Errors)和总错误数显著高于健康组。组间错误反映被试在每一轮寻找新的蓝色标志时对之前所有找到过蓝色标志的箱子的记忆情况,箱子数目越多,需要记住的找到过标志的箱子越多。该结果显示出,相比健康组,抑郁症组被试视觉工作记忆容量要更小。两组的组内错误(Within Errors)差异不显著,这项指标统计同一轮搜索任务中误点 刚才点过的箱子 的次数,防止犯错难度相对更小。结合组间错误与组内错误的成绩差异,显示出抑郁症组患者记忆容量损害导致短时记忆保持困难。该结果与张喜燕等[14]的研究结果一致。

DMS项目的成绩佐证这一特点。在这项视觉工作记忆有关的测试中,抑郁症组与健康组的成绩差异主要显示在12000ms延迟下的正确率、正确次数及选择正确所需平均次数,而在即刻选择、0ms或4000ms的延迟下,正误情况的差异并不明显,这提示抑郁症患者工作记忆的损害主要表现为保持或提取障碍,而这可能与编码功能缺陷有关。目前关于抑郁症患者工作记忆的损害原理结论尚无定论,可以确定的是,负性情绪与视觉注意和工作记忆之间存在复杂的互相影响[15]。

RVP项目要求被试记住特定的数字序列,并在闪现的连续数字中找出它们。总漏击数反映了被试的注意集中与对数列的记忆能力。本研究中,抑郁症组总漏击数显著高于健康组。由于特定数列一直呈现于屏幕右侧,被试扫视更多时平均反应时会相应变长。本研究中抑郁症组的平均反应时显著长于健康组。提示抑郁症组较健康组更难长时将注意力集中在当前任务,更不容易记得需要辨认的数列。此外,由于在OTS项目中,被试需要在想象中调动更多视觉空间加工功能,抑郁症组在该项目多项反应时的延长也从侧面说明工作记忆的损害。 1.2 注意转换与抑制

并行分布加工模型理论(Parallel distributed processing model, PDP)认为[16],抑郁症患者更多精力用在内部体验,对外界刺激不敏感、甚至迟钝,唤醒阈值高。这在抑郁症患者具体表现为,信息处理能力低下、反应时间延长,在静息状态下被外界信息激活的阈限抬高,对无效信息的注意抑制能力下降。反映该功能水平的传统测验项目是Stroop色词测验。国内研究中,抑郁症患者与正常人的注意唤醒差异的结果不一致[7,8,17,18]。本研究中,DMS项目的各个即刻成绩与RVP项目及一些统计量的成绩能反映注意转换与抑制功能的水平。

在DMS项目中,抑郁症组的即刻平均反应时要显著长于健康组,但两组正误成绩差别不显著。由于患者在辨认与靶图形相同的选项时更难抑制对无关选项的注意、对选项与靶图形的一致性判断更难,因此要比健康组花更多的时间,进行注意转换比健康组需要更大的代价[19]。这个差异在选项延迟出现时并未表现出来,在延迟项目中被试不进行 现实对比 的注意转换行为,而是进行 再认 的信息提

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取动作,工作记忆水平与其相关性更高,而本研究显示出,抑郁症组工作记忆受损不完全。在RVP项目中,击中数反映了注意激活的水平,错误预警则能体现出注意控制障碍。本研究中,抑郁症组总击中数、校正后总正确数明显低于健康组,显示出抑郁症组注意激活阈限较健康组抬高。平均错误预警反应数高于健康组,而错误预警概率的统计量均值低于健康组,两组数据差异均不显著。注意控制障碍的证据不够充分,有待扩大样本量进一步研究。

DMS项目与RVP项目的A 统计量反映的是被试忽略错误的倾向,分数越高提示错误后错误越多。抑郁症组患者RVP A 值显著高于健康组,DMS A 值则不够明显高于健康组。这从侧面说明抑郁症患者的水平发挥更容易受到自己之前不良表现的影响,注意更容易偏向负性信息。王慧芳[20]对抑郁症患者、抑郁状态者采用数字字母任务等进行对照试验,发现随着任务难度增加,抑郁症组和抑郁状态组被试对负性情绪的反应时间短于对正性情绪反应时间,对负性情绪错误率低于对正性情绪,并且简单、复杂条件*正、负情绪(A*B)的交互作用显著。本研究中,RVP项目排在最后一位,DMS项目在其之前,因此理论上讲被试接受RVP项目测试时压力带来的负性情绪最为明显,这可以作为两个项目A 结果差异的原因之一。其次,DMS更多侧重于考察被试的工作记忆水平,受损不完全的工作记忆可对注意控制功能进行补偿。最后,由于DMS在这一变量上的大量缺项,两组数据经非参数检验同样未表现出差异的显著性,不排除统计方法欠缺合理性的可能,有待在未来的学习与实践中寻找更合理的数据统计方法。 1.3 计划制定与决策监控

计划制定损害主要表现为预判状况能力与学习和归纳规律能力的减退。由于工作记忆容量受损,以及注意的抑郁症患者表现出更低的判断与归纳能力。WCST能够很好地反映计划制定能力,CANTAB测试中的内向外向转换测试(IED)是其变形。此外,OTS项目也是针对测量计划与决策功能而设计的,SWM项目的策略分(Strategy)成绩也是对规律归纳能力的反映。Aniko等[21]的研究发现,老年抑郁症患者发作期与缓解期的IED成绩几乎无差别,这可能是因为随着年龄增长,计划能力明显减退。在青少年抑郁症患者中,抑郁症组测试成绩显著差于对照组[14]。这提示,计划决策功能与年龄有相关性。

本研究的OTS项目中,抑郁症组3步、4步和6步首步反应时,2步和4步正确反应时及1步、3步、4步和6步首步正确反应时均显著高于健康组。有趣的是,有些反应时抑郁症组低于健康组。这可能是因为抑郁症组计划能力受损,无法完成复杂计算,因此更多碰运气瞎选。研究者为减少这种情况发生,在测试正式开始前进行了符合主试手册的说明,并在测试中发出必要提醒,然而患者不按提示语操作的行为无法完全避免。这种不可控性似乎使OTS测试结果可信度低于其原型剑桥球袋测试(SOC)。然而它将移动小球的外显行为内化为思考过程,使得有效的测量结果更能反映被试执行策划功能的水平。此外,既往研究发现,抑郁症患者与健康人间的差异在中等难度的任务中体现得最显著[20]。这可能是因为,任务难度对抑郁症患者水平发挥的影响比对健康人更明显:健康人在高难度任务下才会产生消极情绪,中等难度的任务发挥得最好;抑郁症患者存在的认知偏向使其在中等难度下即受到影响。当难度更高时,消极情绪的影响程度变得相当,也可能抑郁症患者受影响更多;而在低难度时,抑郁症患者的认知功能损害并不明显。本研究中,OTS项目的反应时差异主要集中在2步到4步,与假设相符。

此外,SWM项目的策略分也反映了被试自行归纳规律的能力,分数越低,认为其归纳规律的能力越强。遗憾的是,本研究中抑郁症组的策略分与健康组差异不

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显著,平均分数甚至低于健康组。这与既往研究结果不符[8,22]。 2. 抑郁症患者执行功能的相关因素 2.1 性别、年龄与教育年限

对抑郁症组性别、婚否及核心家庭与否和CANTAB测试成绩进行Spearman等级相关分析,未显示出显著相关性。本研究中,一方面两组被试年龄层差异,另一方面健康组取样人群有偏,导致健康组核心家庭者显著高于68.15%的社会平均值[23]。本研究同大量既往研究一样,得到年龄和教育年限与认知功能损害显著相关的结果。OTS项目中多项计时数据与年龄呈正相关,这与既往研究发现的随着年龄增长执行策划功能逐渐下降的结论一致[24]。而教育年限与OTS两项计时数据呈负相关,这与既往发现的抑郁症患者受教育程度越高计划、策略功能保留得越完全的结果一致[7,25]。在SWM项目中,显示出年龄越大、8箱双型错误(Double Errors)越少,教育年限越高、首步平均反应时间越少的显著性。双型错误指被试点击一个箱子时,同时犯下组间错误和组内错误。研究发现发病年龄越早认知损害越严重[26],而发病年龄与年龄有正相关,因此年龄与双型错误在这里显示出负相关,也因此年龄与CANTAB成绩的相关性不如教育年限显著。教育年限与DMS项目多项正确数(率)相关数据正相关,这一结果符合既往认为的教育年限对抑郁症患者工作记忆的保持有积极影响[25]。理论上讲RVP项目的A 统计量反映个体注意抑制能力,受教育程度更高者控制情绪与抑制注意偏向的能力更强。但是在本研究中A 与教育年限呈正相关,也就是说受教育年限越长,错误后再次犯错的概率更高。结合该值与发病年龄的显著负相关及与病程的显著正相关的结果,认为抑郁症临床特点对认知功能的消极影响大于教育程度的积极影响。 2.2 病程与发病年龄

控制年龄与教育年限后,CANTAB多项成绩仍与病程与发病年龄有显著相关性。

SWM项目的策略分与发病年龄呈显著负相关,与病程呈显著正相关,提示患者发

病越早、发病时间越久,执行监控功能损害越明显。这与Ellie等[26]的研究结果一致,她于2012年对137名抑郁发作期患者进行执行功能相关的神经心理测验,结果与已发表论文的相应神经心理测验的常模相比较,发现患者首发年龄与认知损害程度存在相关性。

RVP项目的A 统计值和总漏击率分别反映了被试的注意偏向抑制能力和注意激活及工作记忆水平。发病年龄与A 呈负相关,与总漏击率呈正相关,提示发病年龄更早的患者注意偏向抑制能力更差、注意激活唤醒阈值更高、工作记忆保持/提取功能损害更严重,这与Harvey等[27]的研究结果一致。病程与A 呈正相关,与总漏击率呈负相关,提示病程越久患者注意抑制功能、注意唤醒功能、工作记忆损害越严重。 2.3 HAMD评分

HAMD评分能够反映抑郁症患者症状严重程度。既往研究发现,抑郁症患者认知功能与HAMD总分及因子分有相关性[2 8,29]。本研究中,HAMD的总分与SWM项目的双型错误及组内错误有显著正相关,就是说,症状评分越高的患者,双型错误与组内错误越多,工作记忆的损害越明显。

抑郁症组的因子分与测验成绩中到高度相关,阻滞因子和睡眠因子最显著,这与既往研究结果一致[30]。阻滞因子和MOT项目平均错误呈显著负相关,与SWM项目的8箱首步平均时间及RVP项目总漏击数呈显著正相关。这提示,思维迟滞

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越明显,操作精度越低,策划监控能力损害越明显,注意激活阈值越高。焦虑因子与RVP项目反应时呈显著负相关,也就是说焦急不安的体验伴随精神活动增强。认知因子与RVP项目反应时显著正相关,提示绝望感体验与执行功能的损害有明显关系。睡眠因子与DMS项目A 、12000ms延迟正确率呈显著正相关,提示睡眠障碍症状与注意抑制功能、工作记忆保持功能有关系。

国内外多项研究表明[24,31-34],抑郁症患者包括执行功能在内的认知功能水平受患者年龄与教育年限的影响较大,本研究中也得到一致的结果。Miller等[35]2009年一项韦氏成人智力测验的研究发现,非语言推理能力随着年龄增大持续下降,40-50岁开始出现明显的下降趋势。此外,张喜燕等[8]针对青少年抑郁症患儿的研究发现,未成年患儿认知功能的损害情况与成人不一致,这可能与脑部仍处于发育过程有关。本研究为排除年龄层对实验组样本同质性的干扰,选取18-45岁的抑郁症患者作为研究对象,并控制年龄与教育年限分析数据。本研究完成一名正常被试的数据收集约需耗时40-60分钟,完成一名患者的数据收集约需90-120分钟。由于发作初期症状严重的患者无法长时间配合完成测试,研究者对一些患者的人口资料与临床资料和神经心理测量数据分两次收集,7位被试在测试前接受了少于一周的抗抑郁治疗。考虑到对认知功能的影响,无被试于测试当日或前日服用镇静催眠药。本研究在满足可行性的基础上,尽力保证反映首发成年抑郁症患者疾病原始状态的特征。此外,本研究为控制患者焦虑症共病可能的影响,对抑郁症患者进行HAMA评分。统计过程中发现,控制HAMA评分与否对相关分析结果无影响。目前国内神经心理测量研究更多使用WCST、Stroop色词测验等传统工具,本研究应用敏感度更高的计算机辅助的CANTAB测试,对首发抑郁症患者的执行功能进行研究,多数研究结果与既往文献一致。执行功能的保持与抑郁症患者生活质量及社会功能关系密切,目前国内的认知功能对象主要集中于青少年和老年人,成年人的认知损害也值得关注。此外,新近根据既往文献报道进行的一篇Meta分析[36]认为,在发作期和缓解期,抑郁症患者的认知损害会持续存在,这提示,抑郁症患者的认知功能障碍独立于抑郁症核心症状,有必要作为干预靶点进行治疗。接下来的研究,可以随访抑郁症组患者,研究症状消退后患者的执行功能情况,为未来针对改善认知功能进行药物、心理干预提供依据。

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结 论

1.首发抑郁症患者较健康人存在显著的执行功能障碍,包括工作记忆损害、注意唤醒激活阈值抬高、注意偏向抑制障碍、计划制定困难、决策监控功能损害。 2.首发抑郁症患者的年龄与教育年限与执行功能具有相关性:年龄越大,策划、监控能力越强;教育年限越长,工作记忆保持功能越好,情绪控制与抑制注意偏向的能力越弱。

3.首发抑郁症患者发病越早、发病时间越久,执行监控功能损害越明显,注意偏向抑制能力越差、注意激活唤醒阈值越高、工作记忆保持/提取功能损害越严重。 4.首发抑郁症患者症状越严重,工作记忆损害越严重。思维迟滞越明显,操作精度越低,策划监控能力损害越明显,注意激活阈值越高。睡眠障碍症状越明显,注意抑制功能、工作记忆保持功能损害越明显。

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综 述

抑郁障碍是一种高发病率、高复发率、高致残率和高自杀率的严重精神疾患[1],全球发病率3%-5%,我国为6.9%[2]。近年来越来越多的研究发现,抑郁障碍无论在发作期还是缓解期均存在着不同程度的认知功能障碍。大量研究证实,认知功能损害主要表现在注意偏向、短时记忆损害和执行功能障碍。其中,执行功能损害在首发患者、发作期间、发作间期、康复期均有研究显示有不同程度表现[3]。执行功能(executive function,EF)指个体实现某一特定目标时,以灵活而优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制,包括注意和控制、工作记忆、任务管理、监控功能和计划制定几个方面[4]。执行功能受损后,无论个体其他认知功能保存得如何好,或各种知识技能的得分如何高,其不再具有完好的自我照顾或正常的社交活动能力。Banich把EF障碍分为以下五类[5]:①心理惰性,如自发语言、自发行为减少,将意向付诸行动有困难;②抽象思维能力减退,如能按照颜色(知觉)将动物卡片归类,不能按 驯服-野蛮 特性归类;③认知评估障碍;④处理新信息、应付新情况能力减退;⑤有目标导向的行为如次序排列、定势转移、策略修改、自我控制等障碍。

本文拟对抑郁患者执行功能损害表现、相关因素、损害机制研究几方面进展作一回顾。

1. 执行功能损害特征: 1.1注意和抑制

抑郁患者存在负性认知偏向,在集中注意、抑制无关信息及注意转换功能存在障碍,常用Stroops测验、Go/NoGo任务进行测验。王慧芳[6]对抑郁症患者、抑郁状态者采用数字字母任务等进行对照试验,发现随着任务难度增加,抑郁症组和抑郁状态组被试对负性情绪的反应时间短于对正性情绪反应时间,对负性情绪错误率低于对正性情绪,并且简单、复杂条件*正、负情绪(A*B)的交互作用显著。刘霞等[7]应用Stroops测试发现抑郁组患者完成任务所需时间较对照组长,对抑制字义对颜色的干扰和抑制颜色对字义的干扰,两组间结果无差异。张喜燕等[8]应用Stroops测试针对青少年抑郁障碍患儿的对照研究发现,Stroops测试结果与对照组无差异。1.2工作记忆工作记忆损害主要表现为注意障碍与记忆容量损害,这可能与负性情绪占用认知资源有关,可用数字划消测验、威斯康辛卡片测试(WCST)等进行测量。研究发现,处于急性期的抑郁患者注意错误数较健康患者明显增加,其程度与病情严重程度正相关。陈俊等[9]对难治性与首发抑郁患者进行WCST测试,两组成绩均差于正常对照组,难治性抑郁组在WCST错误思考时间、持续性错误数和错误率、概念化水平百分数及NCT粗分和净分较对照组差异均更显著。张喜燕等[8]对青少年抑郁障碍患儿应用剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)中空间工作记忆测验(SWM),得到的结果显示,8个格子间隔错误数和策略分均显著高于正常对照组。 1.3制定计划

计划制定损害主要表现为预判状况能力与学习和归纳规律能力的减退,常用测量方式为威斯康辛卡片测试(WCST),CANTAB中内向外向转换测试(IED)是其变形。在老年抑郁患者,计划能力减退更为明显,缓解期计划能力减退恢复也不明显。Aniko等[10]对老年抑郁患者发作期与缓解期的CANTAB测试成绩进行比较,IED水平几乎无差别。张喜燕等[8]对青少年抑郁障碍患儿的对照研究中,CANTAB中目标内外注意转换(IED)抑郁组总尝试数显著高于对照组。

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1.4决策与控制

决策与控制功能受损时,可表现为注意保持功能障碍、反应时延长、计划制定困难,常用河内塔测试进行功能评定,CANTAB测试中,剑桥袜袋测试(SOC)是它的变形。张喜燕等[8]的研究中,青少年抑郁患儿CANTAB测试的SOC结果显示,抑郁组的4步平均移动步数显著多于对照组,反映出决策能力的减退。 2. 相关因素研究: 2.1病程与发作次数

为排除药物作用的干扰,大量抑郁障碍相关研究选取首发未服药患者,或停药八周以上的复发患者[9, 11-13]。作为抑郁障碍异源性的反映,难治性抑郁障碍与慢性抑郁障碍患者在执行功能损害方面表现出一定特征。研究发现[13],慢性抑郁患者存在严重的社交信息 读取 障碍,这与伴随的包括执行功能障碍在内的认知损害有关联。多项研究[9, 11, 14, 15]显示,复发抑郁障碍患者执行功能存在明显障碍。2008年国内一项首发与复发抑郁障碍患者认知功能的对照研究[11]显示,首发患者韦氏记忆量表长时记忆分、短时记忆分、记忆商数等均高于复发患者;威斯康辛卡片测验中,首发患者分类数大于复发患者(P<0.05);事件相关电位P300测定中,首发患者N2潜伏期低于复发患者。在缓解期,患者仍然存在认知功能不全[10, 15-17]。Ellie等[16]对137名抑郁缓解期患者进行执行功能相关的标准化神经心理测试,并依据DSM-IV诊断标准对其既往及未来两年的复发状况进行评估,发现缓解期抑郁障碍患者的认知损害与正常人群常模相比具有显著差异,具体表现在逻辑记忆项目、信息处理速度和瞬时记忆;认知缺损无法预测未来24个月的复发情况,之前发作次数与认知缺损程度也不相关。当然也有研究发现缓解期患者与正常人认知功能无差异[18],这可能与样本量较小有关。 2.2年龄与性别

早有学者提出,不同年龄段患者抑郁障碍的发病特征和机制不相同[19],首发年龄与认知缺损程度存在相关性[16]。有研究者认为[20],一方面年龄增长引起的认知老化尤以执行功能为甚,另一方面脑血管疾病特别是深部白质脑病随年龄增长机会升高,因此认知功能损害更严重。李冬云等[21]将老年抑郁患者分型为早发性抑郁复发组与晚发性抑郁组,通过Stroops测验等执行功能测试与血管危险因素调查发现,晚发性抑郁组血管危险因素及执行功能损害分值均显著高于复发组。2009年一项韦氏成人智力测验的研究[22]支持这一结果,并且排除了随着年龄增长群体智商水平上升的干扰。此外,研究发现[23]早发性(early onset)抑郁(发病于20岁以前)患者执行功能损害更严重、缓解期恢复更困难。然而,青少年重症抑郁的执行功能损害研究结果并不一致。与成年患者EF损害特点不同,张喜燕等2012年的研究[8]发现青少年重症抑郁患者控制抑制能力并未受损,而工作记忆损害程度较成年患者轻,认知转换能力与对照组存在差异,在规划目标行为、调整计划方面存在明显困难。可能受临床样本选取标准与测试工具灵敏度,一些研究结果[24-26]与此不一致,有待大样本年龄分层研究进一步证实。

目前尚未见抑郁患者执行功能性别差异阳性报道。 2.3接受教育年数

认知功能与受教育程度有显著关系。刘霞等[7]对223例抑郁首发患者应用成套神经 心 理状 态评 估 工具 ( repeatalbe battery of neuropsychological status assessment, RBANS)和HAMD量表对神经心理功能和抑郁严重程度进行测量,发现BRANS总分及即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延迟记忆5因子与受教育程度呈正相关。一项对于抑郁首发患者认知损害

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的Meta分析[27]发现,学历更高的抑郁首发患者及相对应的健康对照组,其学习记忆、记忆转换功能的损害显得更轻微。 3. 神经与分子学机制研究: 3.1神经解剖与神经通路

结构影像学证据表明,抑郁障碍患者前额叶、前扣带回、膝下区域、眶额叶、尾状核、壳核等部位体积缩小[28]。Sean等[29]对确诊为抑郁障碍的43名患儿进行头颅磁共振,测得前岛叶体积,通过HAMD评估疾病严重程度,并进行连线测试(TMT)和CANTAB测试中IED项目测试,发现左前岛叶体积与IED总错误数呈线性正相关,右前岛叶体积与HAMD评分呈线性负相关。刘海燕等[30]对30名女性抑郁障碍患者进行头颅磁共振测量额叶灰质密度,并进行WCST测验,发现首发组额叶灰质密度与正常对照组无明显差异,复发组左额上、右额上、右额中灰质密度较正常组明显低,右额下灰质密度与WCST错误应答数、持续性错误数呈负相关。

功能磁共振比较一致的研究结果表明,抑郁障碍患者DLPFC、ACC区域活动减低,改变呈不对称性,左前额叶较右侧更为显著。一项对10名抑郁患者进行的对照研究[31]采集静息态功能磁共振影像(rsMRI)信息,进行局部一致性分析后,发现抑郁组右侧丘脑、左侧下顶叶、缘上回、右侧小脑、右侧顶内沟、右侧齿状回出现一致性增强,中脑和右侧扣带回功能一致性减弱。经正规抗抑郁治疗后,抑郁障碍患者右侧DLPFC、杏仁核、扣带回膝部等区域激活增强[32],而患者治疗前喙侧前扣带回激活增加预示着较好的治疗反应[33]。 3.2神经电生理

事件相关电位(event-related potential, ERP)是一种长期潜伏期脑诱发电位,从头皮记录,在被试注意到某客体并进行思维、情感、记忆、判断等高级认知活动时,P1、N1、P2、P300、CNV、MMN、N400等成分可呈现相应改变。该技术可用以观察认知执行过程中激活脑区的动态变化过程,可以从时间进程上说明脑区之间的相互关系。抑郁障碍患者的工作记忆、反应监控等执行控制过程均存在时间进程上的特异性损害[34]。吕静等[12]通过分析抑郁首发患者新异刺激下诱发的P300波形特征,发现抑郁患者反应时间显著延长,反映注意保持能力的P3b成分潜伏期延迟,顶区P3b与额区反映有意注意的P3a波幅降低,额区可能代表了信息的早期分析加工过程的N2波幅亦显著降低,说明受试的首发抑郁患者接受和处理信息的速度变慢、非随意注意变得困难,执行功能受到损害。此外,有研究发现抑郁患者N2和N450成分波幅较对照组显著低,可能在知觉加工和反应选择阶段均出现功能障碍[35]。

结合脑磁图与核磁共振的磁源性影像技术(MSI)既能保证时间分辨率,又能满足空间定位的准确性,补足了fMRI和ERP两种常用研究方法各自的缺陷。一项研究[36]应用MSI技术使用Stroop测试研究反复发作抑郁患者的执行功能,发现患者前扣带回、额叶脑区存在时间和空间双层次的激活紊乱:在知觉加工阶段,患者右前扣带回、双侧额叶提前增强启动,认知晚期则为左前扣带回、双侧额叶的代偿激活增强。

3.3神经内分泌与药物治疗作用

抑郁障碍认知执行功能相关的神经分子生物研究主要集中在神经源性营养因子功能与基因多态性、HPA轴与甲状腺素轴功能、抗抑郁药物的神经生物作用机制几方面。

血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和血清胶质源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,

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GDNF)是与执行功能相关性较高的两种神经因子,抑郁障碍患者血清BDNF水平下降程度与抑郁严重程度密切相关[37],抑郁障碍患者治疗8周后GDNF水平明显提高,执行功能也显著改善[38]。BDNF是促进海马齿状回神经再生的关键性因子,BDNF减少导致神经再生下降,可能导致海马体积减小、对随后抑郁发作易感[39]。GDNF作为神经营养因子家族的重要成员,对神经元生长、分化、存活、可塑性及损伤后修复具有重要作用,能促使神经元再生存活和免受外界损伤引起的凋亡[40]。一项对中国汉族抑郁障碍患者的研究显示,BDNF 196A 等位基因是抑郁障碍发病的危险因素,携带A/A基因型的抑郁障碍患者WCST分类数低于其它两种基因型携带者,WCST持续错误数高于其他两种基因型携带者,其执行功能损害更严重[41]。

下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴)功能与甲状腺功能水平与抑郁障碍关系密切。临床常见抑郁患者甲状腺素、TSH水平降低,ACTH水平升高。ACTH升高会引起皮质醇释放增多,可以损伤含有大量糖皮质激素受体的海马,而出现严重的记忆和注意缺损及情感和行为障碍。李喆等[42]对41名难治性抑郁患者和40例非难治性患者进行神经心理测量与血清ACTH、甲状腺激素水平测定,发现难治性抑郁患者ACTH升高水平与非难治性抑郁患者比较具有统计差异,难治性抑郁患者认知功能损害主要表现在思维的概括和灵活性及空间与知觉,两组间ACTH差异显著。统计发现,8%-25%抑郁障碍患者有不同程度的隐性甲状腺机能减退,9%-20%抑郁障碍患者抗甲状腺抗体水平升高,提示抑郁障碍与甲状腺功能障碍可能有一定联系。

经过药物干预后,相当数量抑郁障碍患者情绪、意志症状有所改善,然而不少研究显示,症状缓解的程度与认知功能恢复水平无显著关联[11, 43]。陈娟[43]通过分析重性抑郁患者被试使用单一抗抑郁药物西普酞兰随访六周后HAMD减分率与BRANS及WCST减分率相关性得出结论,重性抑郁患者认知功能改善程度与病情严重程度不相关。也有研究[14]发现,经治与复发重性抑郁患者患者WCST得分与其HAMD迟缓因子分呈现负相关。此外,对药物治疗无反应的难治性抑郁患者和抑郁复发患者认知功能经治疗后认知功能损害仍较重[9, 14, 15, 18]。

目前认为,单胺酶氧化抑制剂MAOI、选择性五羟色胺重摄取抑制剂SSRI类与双受体重摄取抑制剂SNRI类对认知功能有改善作用。吗氯贝胺对抑郁患者认知功能具有快速而稳定的改善作用[44];脑外伤患者服用盐酸氟西汀后抑郁情绪改善、连线测验和工作记忆成绩提高[45],这可能与盐酸氟西汀刺激大脑神经营养因子促进海马神经元的再造有关。抗抑郁药物改善包括执行功能、工作记忆等认知功能的机制被认为通过以下神经生物分子机制[46]:SSRI可以活化前扣带回神经营养因子受体,导致突触可塑性的改变,SNRI可以引起前额叶皮质神经营养因子mRNA和蛋白上调,改变神经可塑性和神经连接。

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致 谢

光阴荏苒,转眼我的学生生涯即将结束。短暂而内容丰富的研究生生活,注定将成为我人生中最美好的一段回忆之一。在此毕业之际,我谨向所有关心、爱护和帮助过我的人们表示最诚挚的谢意。

首先向敬爱的导师兰光华副教授致以衷心的感谢。感谢导师三年来在学生工作、学习和生活上的悉心关怀和谆谆教导。您渊博的临床知识、严谨的治学态度、丰富的临床经验让学生获益良多,您从病人的角度出发、以患者为先的高尚医德是学生学习的榜样,您无微不至的教诲让学生从对研究生生活一无所知茫然无措的状态一步步成长、独立起来。您对学生的培养教导,将使学生受益终生。

感谢苏州大学附属第一医院的吴爱勤教授、徐英主任医师、陈文主任、王耀龙副主任医师及赵海园老师,感谢苏州大学附属广济医院的杜向东老师、杨勇老师、陈康老师和张广亚老师,感谢你们在临床实践和课题设计实施过程中给予我的指导、帮助和支持,感谢你们的言传身教,让我踏上精神医学实践之路的第一步。

独学而无友,则孤陋而寡闻。感谢同门陈莹、潘雯、黄月香、李哲、吴正言、张淑芬、陈美玲、游林林在科研过程中对我的帮助和支持。感谢同窗陈青、韩雪飞、张红、张莹、陆宣平、王刚等对我的关照和鼓励。感谢 同行 挚友王韬、顾佳曼、董春梓耐心聆听我在科研过程中遇到的各种问题,并慷慨给予我大量专业建议。感谢好友宫晓静、贾文轲一直以来的莫大的支持、陪伴、理解。感谢吾卿杨凡的包容和陪伴。一路有你们,风景真美好。

感谢父母和所有亲人,是你们给予我物质上的帮助和精神上的绝对支持,让我得以顺利完成学业。

感谢苏州大学、苏州大学附属第一医院和苏州大学附属广济医院,为我提供良好的学习环境和进步平台。感谢每位参与试验的受试者,感谢诸位忍耐辛苦坚持完成任务略为沉重的测试,感谢各位耐心与我交流,病人永远是我们最好的老师。

最后,向各位参加论文评审和学位授予的专家、教授表示由衷的感谢。 怀着一颗感恩的心,我即将告别研究生学习生涯,勇敢踏上新的征程。

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