刘耔序等Ｇ—ＣＳＦ动员干细胞对淋巴细胞的影响第１２期 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０１６．１２．０３６ Ｇ．ＣＳＦ动员干细胞对淋巴细胞的影响 刘耔序综述 张学军 审校 （河北医科大学第二医院，石家庄０５００００） Ｉ己３９２．５ 文献标志码Ａ 文章编号 １０００—４８４Ｘ（２０１６）１２－１８８５－０４ 中图分类号目前，利用粒细胞集落刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｔｙｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，Ｇ－ＣＳＦ）动员的造血干细胞 用 Ｊ。Ｍｏｒｉｋａｗａ等 曾对取自慢性扁桃体炎和免 疫性血小板减少症的患者的扁桃体、脾脏、骨髓、脐 作为移植物应用于外周血造血干细胞移植已经被广 泛用于治疗恶性血液病，已有的研究证实Ｇ ＣＳＦ作为 动员剂是安全、有效的…。移植物抗宿主病（Ｇｒａｆｔ— ｖｅｒｓｕｓ—ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ，ＧＶＨＤ）是指供着来源的淋巴细胞 攻击患者的器官引起的临床病理综合征，它是异基因 造血干细胞移植后的主要并发症之一。与骨髓移植 相比，外周血干细胞移植物中含有更多的淋巴细胞， 但急性ＧＶＨＤ（ａｃｕｔｅ ＧＶＨＤ，ａＧＶＨＤ）发生率和严重 程度并不明显高于骨髓移植，而慢性ＧＶＨＤ（ｃｈｒｏｎｉｃ ＧＶＨＤ，ｃＧＶＨＤ）发生率则有升高。提示作为动员剂 的Ｇ－ＣＳＦ能对淋巴细胞产生影响，进而改变ＧＶＨＤ 的发生情况。随着研究的逐渐深入，Ｇ．ＣＳＦ动员对供 者淋巴细胞的影响和其对造血干／祖细胞的动员效果 一样受到了重视，本文就此方面做一综述。 １淋巴细胞表面Ｇ－ＣＳＦ受体表达的相关 研究 人粒细胞集落刺激因子受体（Ｇ．ＣＳＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， Ｇ—ＣＳＦＲ）是一种跨膜蛋白，由８１３个氨基酸构成，相 对分子质量为１３０ ０００～１５０ ０００道尔顿。由于与之 相对应的ｍＲＮＡ的剪接方式的不同，它有７种不同 的异构体 ，Ｇ－ＣＳＦ通过与Ｇ－ＣＳＦＲ结合而发挥其 生物学作用，如刺激粒细胞系的增殖、分化，动员骨 髓中造血干／祖细胞进入外周血等。Ｇ—ＣＳＦＲ高度 表达于造血干／祖细胞和中性粒细胞系，在单核一巨 噬细胞呈中等水平表达。许多研究表明，Ｇ．ＣＳＦＲ 在Ｔ、Ｂ淋巴细胞及部分幼稚淋巴细胞表面也有表 达，并且不同类型淋巴细胞表达有差异。也就是说， Ｇ—ＣＳＦ不仅是造血干细胞及固有免疫的调节剂，也 可以在淋巴细胞介导的适应性免疫中发挥多效性作 作者简介：刘籽序（１９９１年一），男，在读硕士，主要从事造血干细胞 移植研究。 通讯作者及指导教师：张学军（１９６３年一），女，博士，硕士生导师，教 授，主任医师，主要从事造血干细胞移植研 究，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｘｊｈｂｍｕ＠１２６．ｃｏｒｎ。 带血及外周血的淋巴细胞进行了研究，从蛋白水平 和ＲＮＡ水平都证明了人体内正常的淋巴细胞也可 以表达Ｇ－ＣＳＦＲ，且不同的淋巴细胞表达程度有差 别。在脐血和外周血的标本中，表达Ｇ．ＣＳＦＲ的Ｂ 淋巴细胞在其表面多数也表达免疫球蛋白Ｄ （ｓｌｇＤ ），在ｓｌｇＤ一的Ｂ淋巴细胞中Ｇ．ＣＳＦＲ表达很 少，而前者多为幼稚Ｂ细胞，后者多为记忆Ｂ细胞。 在扁桃体标本中，表达Ｇ．ＣＳＦＲ的Ｂ细胞多位于生 发中心和外套层，在记忆Ｂ细胞区域很少，提示Ｂ 细胞在分化成熟过程中，其Ｇ．ＣＳＦＲ表达能力会下 调。他们的这一研究还提示，Ｂ细胞对Ｇ．ＣＳＦＲ的 表达是基本存在的，而Ｔ细胞的Ｇ．ＣＳＦＲ表达则需 要诱导。Ｆｒａｎｚｋｅ等 在单个细胞水平上证明了 ＣＤ３ 、ＣＤ４ 、ＣＤ８ Ｔ细胞均可表达Ｇ—ＣＳＦＲ，但需要 Ｇ．ＣＳＦ进行诱导后才能检测出，表达强度呈时间依 赖性。薛胜利等 在此基础上等对２２例健康人外 周血有核细胞膜表面Ｇ—ＣＳＦＲ进行了定量检测，再 次证实了淋巴细胞表面表达Ｇ．ＣＳＦＲ。进一步地对 不同的淋巴细胞亚群及其他外周血有核细胞表面 Ｇ．ＣＳＦＲ表达密度进行组问比较，中性粒细胞、单核 细胞与Ｔ淋巴细胞间Ｇ－ＣＳＦＲ表达密度无统计学差 异；淋巴细胞与其他细胞及Ｂ淋巴细胞与其他细胞 间Ｇ．ＣＳＦＲ表达密度存在统计学差异（表１）。 他们的研究还发现，尽管从整体而言，淋巴细胞 Ｇ．ＣＳＦＲ受体表达程度明显弱于髓系细胞，但其中 ＣＤ１９ Ｂ淋巴细胞呈高表达Ｇ—ＣＳＦＲ，在其中的一些 标本中超过了髓系细胞水平。综上所述，淋巴细胞 表面表达Ｇ—ＣＳＦＲ，并且不同亚群之间存在较大差 异，提示Ｇ—ＣＳＦ可以直接作用于淋巴细胞，并影响 相应的免疫功能。也说明在Ｇ．ＣＳＦ动员造血干细 胞的过程中，相应的淋巴细胞亚群也会受到影响。 ２ Ｇ－ＣＳＦ动员对Ｔ淋巴细胞的影响 ２．１ Ｇ．ＣＳＦ动员改变Ｔ细胞亚群构成人体内成 熟Ｔ细胞根据表面标志可分为ＣＤ４ Ｔ细胞（Ｔｈ细 胞）和ＣＤ８ Ｔ细胞（Ｔｃ细胞），根据其分泌细胞因子 中国免疫学杂志２０１６年第３２卷 表１正常人外周血各类有核细胞膜表面Ｇ－ＣＳＦＲ表达密度比较结果 Ｔａｂ．１ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｇ－ＣＳＦＲ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｃｅｌｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｒｏｍ ｈｅａｌｔｈｙ ｐｅｏｐｌｅ Ｎｏｔｅ：Ｄａｔａ ｆｏｒｍａｔ，Ｘ２／Ｐ 的不同又可分为分泌ＩＦＮ一 、ＴＮＦ—ｏｌ的ＣＤ４ Ｔ细胞 （Ｔｈ１）和ＣＤ８ Ｔ细胞（Ｔｃ１）的Ｉ型Ｔ细胞，和分泌 ＩＬ４、ＩＬ－５和ＩＬ－１０的ＣＤ４ Ｔ细胞（Ｔｈ２）和ＣＤ８ Ｔ 细胞（Ｔｃ２）的Ⅱ型Ｔ细胞，分泌ＩＬ．１７、ＩＬ－２１的 Ｔｈｌ７细胞，此外还有负性调节Ｔ细胞免疫功能的Ｔ 调节细胞（Ｔｒｅｇ）。 如前所述，Ｇ，ＣＳＦ动员可以引起Ｔ细胞亚群的 改变，进而调节免疫功能，Ｔａｙｅｂｉ等 研究发现：造 血干细胞移植供者应用Ｇ．ＣＳＦ后，外周血淋巴细胞 绝对值明显增高，同时提升了单核细胞与Ｔ淋巴细 胞的比值，但是ＣＤ４ ，ＣＤ８ ，ＣＩＭ５ＲＯ Ｔ细胞的比例 无明显变化，动员前后周血中ＣＤ４ ／ＣＤ８ 比值也无 明显差异。而与外周血移植物相比，骨髓移植物中 的ＣＤ４ Ｔ细胞比例较低，以致骨髓中ＣＤ４ ／ＣＤ８ 呈 倒置状态。然而两者的初始Ｔ细胞（ＣＤ４５ＲＡ ）和 记忆Ｔ细胞（ＣＤ４５ＲＯ ）百分比保持接近。研究还 发现：外周血移植物中Ｔ细胞活性标记（ＣＤ９５、 ＣＤ２５、ＨＬＡ－ＤＲ）阳性的Ｔ细胞比例要小于骨髓移植 物。表示外周血移植物中的Ｔ淋巴细胞活性较低。 Ｔａｙｅｂｉ等 的研究还提示Ｇ．ＣＳＦ动员使外周血 ＣＤ３ 淋巴细胞中ＣＤ３ ＩＦＮ一＾ｙ 细胞比例减少，也可 以在单个细胞水平减少ＩＦＮ一 的产生，对ＩＬ＿４＋细胞 则无明显影响。这就使得动员后体内Ｉ、Ⅱ型Ｔ细 胞因子比例发生变化。Ⅱ型细胞因子又可以使得Ｔ 淋巴细胞亚群朝Ｔｈ２细胞极化，最终减小ａＧＶＨＤ 的发生率和严重程度。也有研究指出，Ｇ—ＣＳＦ动员 后，供者ＣＤ４ Ｔ细胞分泌ＩＦＮ一＾ｖ和ＩＬ－４水平均下 降 Ｊ，且Ｉ／／Ⅱ型因子并无明显差异，目前机制不明， 还应当进一步研究其对相关信号通路的影响。 Ｇ—ＣＳＦ除影响Ｔｈｌ、Ｔｈ２细胞亚群外，也可通过 减少Ｔｈｌ７细胞分化而影响ａＧＶＨＤ的发生，但目前 研究结果不一致。Ｊｏｏ等 的动物实验表明，Ｇ—ＣＳＦ 可以通过上调Ｔｈ１７分化的抑制因子——细胞因子 信号转导抑制分子３（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＳＯＣＳ一３）表达的方式来减弱ＣＤ４ Ｔ细胞向 Ｔｈ１７细胞分化。进而减少ＩＬ．１７等细胞因子数量， 最终减弱Ｔｈｌ７细胞介导的皮肤ａＧＶＨＤ。但是此项 研究还提示Ｇ—ＣＳＦ动员并不影响Ｔｈｌ、Ｔｈ２细胞分 泌的相关细胞因子水平，这与前文所述不一致。 Ｈｉｌｌ等¨ 的研究还得出了与之相反的结果：ＣＤ４ Ｔ 细胞和ＣＤ８ Ｔ细胞ＩＬ一１７分泌能力在Ｇ—ＣＳＦ动员后 均增加，且ＩＦＮ．＾ｙ、ＴＮＦ等细胞因子水平也有轻度增 加。造成这些结果互相矛盾的原因尚需阐明。Ｇ— ＣＳＦ动员对Ｔｒｅｇ（ＣＤ２５ ＦｏｘＰ３ ）功能也有影响，有 研究表明，Ｇ．ＣＳＦ动员后的，血细胞ＦｏｘＰ３蛋白表达 增加，ＣＤ２５阳性细胞在外周血单个核细胞中富集， 可能对移植中巨细胞病毒感染有治疗作用… 。 ＭａｃＤｏｎａｌｄ等¨ 研究发现，如果在Ｇ—ＣＳＦ动员后的 移植物中去除自然调节Ｔ细胞（ＣＤ４ ＣＤ２５ ）后，极 易诱发ＧＶＨＤ，说明Ｇ．ＣＳＦ动员过程中该亚群活性 受到影响。通过实时ＰＣＲ技术可知该亚群高度表 达白细胞介素－１Ｏ受体（ＩＬ一１０Ｒ），因此该过程可能 与ＩＬ一１０相关。 此外，Ｓｍｉｔｈ－Ｎｏｒｏｗｉｔｚ等¨ 对一例患有过敏性 哮喘的造血干细胞移植供者Ｇ—ＣＳＦ动员前后各淋 巴细胞亚群数量进行研究时发现其中的ＣＤ８ ＣＤ６０ Ｔ细胞亚群动员后的增值率比其他大多数亚 群高，且下降较慢。该亚群可以负性调节人体内 ＩｇＥ的水平，因此该例供者相应出现了体内ＩｇＥ水平 的一过性下降。说明与常规淋巴细胞亚群相比，Ｇ－ ＣＳＦ更多的改变了淋巴细胞的功能性亚群。 ２．２ Ｇ．ＣＳＦ动员对ＣＩＭ Ｔ淋巴细胞表面分子表达 的影响汪菲等 对健康供者动员前后ＣＤ４ Ｔ表 面分子的研究证实，Ｇ—ＣＳＦ动员后，供者体内ＣＤ４ Ｔ 细胞表面Ｌ．选择素（Ｌ—Ｓｅｌｅｃｔｉｎ ＬＡＭ一１ ＣＤ６２Ｌ）、细胞 间黏附分子一１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＩＣＡＭ－ １）在Ｇ．ＣＳＦ动员后表达下降。ＣＤ６２Ｌ是Ｔ细胞与 内皮细胞相互作用的归巢受体，Ｇ—ＣＳＦ动员后其表 达的降低，可能减弱ＣＤ４ Ｔ细胞植入受者后的归巢 能力，阻碍其进入外周淋巴器官或靶器官。ＩＣＡＭ一１ 刘耔序等Ｇ—ＣＳＦ动员干细胞对淋巴细胞的 表达下降则提示Ｇ－ＣＳＦ可能影响了ＬＦＡ－１／ＩＣＡＭ一１ 信号通路，进而影响ＣＤ４ Ｔ细胞的极化和黏附功 能。随后赵莎莎等 利用献血者标本进行体外细 胞实验，进一步证实了Ｇ—ＣＳＦ直接刺激能够抑制 ＣＤ４ Ｔ细胞的黏附、极化功能，也证明Ｇ—ＣＳＦ可能 直接通过淋巴细胞上的Ｇ—ＣＳＦ受体发挥调控作用。 该研究还发现动员前后ＣＤ４ Ｔ淋巴细胞向基质细 胞衍生因子．１（ＳＤＦ一１ ）迁移能力差异无统计学意 义，也不影响ＣＤ４ Ｔ细胞表面黏附分子受体人整合 素４（ＶＬＡ４）的表达。ＳＤＦ．１ ０【对Ｔ细胞具有趋化作 用，增强其迁徙能力，并激活微血管内皮细胞表达 ＶＬＡ４的相应配体血管黏附分子－１（ＶＣＡＭ－１）而 通过ＶＬＡ￣／ＶＣＡＭ．１途径使淋巴细胞完成跨内皮 移动。从这一点上来说，Ｇ－ＣＳＦ不影响ＣＤ４ 淋巴细 胞的迁移功能。但是Ｓｉｎｇｈ等¨ 的研究指出，受到 Ｇ．ＣＳＦ刺激而大量增殖的中性粒细胞可介导间充质 干／祖细胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＭＰＣ） 和成骨细胞（Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ，ＯＢ）凋亡，减少包括ＳＤＦ－ １仅和ＶＣＡＭ一１在内的相关因子。这可能会间接影 响到Ｔ细胞的相关功能。 Ｇ－ＣＳＦ动员也会影响到Ｔ细胞表面抗原识别受 体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）的表达，Ｒｉｔｔｅｒ等 研究发 现，与动员前相比，供者接受动员后体内ＣＤ４ Ｔ细 胞的ＴＣＲ多样性下降，这与移植过程中ＥＢ病毒和 巨细胞病毒的活化关系密切，对ＧＶＨＤ的影响尚不 明确。 ３ Ｇ－ＣＳＦ动员与Ｂ淋巴细胞 ３．１ Ｂ淋巴细胞参与干细胞动员的过程 在Ｇ— ＣＳＦ在动员过程中，骨髓重构平衡被打破（具体机制 不明），位于骨内的成骨细胞减少，同时ＳＤＦ．１、骨桥 素、干细胞因子（Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ，ＳＣＦ）等骨髓基质 成分减少，最终造血干细胞持续离开骨髓而进入外 周血。最近ＩＪｉ等 利用Ｂ６．１２９一Ｃｄ３ｅｔｍｌＬｏｖ、 Ｂ６．１２９Ｐ２（Ｃ）一Ｃｄｌ９ｔｍｌ（ｃｒｅ）Ｃｇｎ和Ｃ５７ＢＬ／６三系 小鼠（分别为Ｔ细胞缺陷、Ｂ细胞缺陷、正常对照） 进行Ｇ－ＣＳＦ动员对照实验，给予Ｇ－ＣＳＦ后，Ｂ细胞 缺陷小鼠动员后白细胞计数明显低于其他两系。这 就提示Ｂ淋巴细胞参与了造血干细胞动员的过程。 在Ｂ淋巴细胞缺陷的小鼠动员后，体内ＳＤＦ．１和骨 桥蛋白比其他两系要高，说明Ｂ淋巴细胞，而非Ｔ 淋巴细胞在Ｇ．ＣＳＦ介导的成骨细胞抑制过程中充 当“中介者”的身份。进一步以１０名造血干细胞移 植健康供者的动员前后的骨髓标本为材料，用 Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ方法证实：Ｇ．ＣＳＦ动员后，骨髓内Ｂ淋 巴细胞Ｄｋｋ蛋白表达增加了ｌ０倍。Ｄｋｋ蛋白是 Ｗｎｔ信号通路中的一种关键的调节因子，其增加可 抑制成骨细胞。此研究再次证实了Ｇ—ＣＳＦ可以通 过相应受体直接作用于Ｂ淋巴细胞增强其生物学 功能，也说明Ｂ淋巴细胞参与了ＨＳＣ动员的过程。 ３．２ Ｇ．ＣＳＦ对Ｂ淋巴细胞作用的两面性Ｈｕｓｔｏｎ 等＿】 对ｘ染色体相关的重症联合免疫缺陷的（ｘ． １ｉｎｋｅｄ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅ ｃｉｅｎｃｙ，ＳＣＩＤ—Ｘ１） 小鼠模型研究发现：在进行干细胞移植治疗前，予以 受体Ｇ．ＣＳＦ预处理，可以改善Ｂ细胞的免疫重建， 可以弥补移植后遗留Ｂ功能不全的问题。这可能 因骨髓在Ｇ—ＣＳＦ动员过程中出现了临时的一部分 “空白区域”，使移植物中相关细胞得以定植。但这 一现象只在实验室条件下明显，而在临床则因 ＳＣＩＤ．Ｘ１患者体内存在非功能性的Ｂ细胞，它们对 移植物中的前体Ｂ细胞植入有阻碍作用。但是，成 熟的Ｂ细胞不占用骨髓微环境，前Ｂ细胞只在某些 特定的骨髓微环境中出现，足够的移植物可能使得 正常Ｂ细胞成功与ＳＣＩＤ患者中的缺陷Ｂ细胞竞 争，从这一点上来说，Ｇ．ＣＳＦ的这一调节作用在临床 上仍可能有效。 另一方面，由于Ｇ．ＣＳＦ在动员中改变骨髓微环 境，造成骨髓内ＳＤＦ、ＩＬ－６、ＩＬ一７、胰岛素生长因子．１ 等Ｂ细胞营养因子表达下降，间接的对骨髓Ｂ淋巴 细胞起到一定的抑制作用。Ｄａｙ等¨ 利用ＣＤ６８： Ｃｓｆ３ｒ Ｃｓｆ３ｒ 一转基因小鼠（Ｇ．ＣＳＦＲ仅在单核一巨噬 细胞系表达）进行体内实验。发现给予该系小鼠Ｇ． ＣＳＦ动员后，骨髓内Ｂ淋巴细胞明显下降，且ＩＬ－７、 ＩＬ一６、Ｂ细胞活化因子（Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＢＡＦＦ） ｍＲＮＡ水平也下降。Ｗｉｎｋｌｅｒ等 。。的研究也有相似 结果。 Ｇ．ＣＳＦ动员后，骨髓中各个发育阶段的Ｂ细胞 均下降，尽管有部分前期Ｂ细胞和前Ｂ细胞转移到 外周血和脾组织中，也不能补偿这种减低作用。动 员结束后，骨髓中Ｂ细胞开始恢复，这时外周血的Ｂ 细胞呈明显增多趋势。这些研究还指出Ｇ—ＣＳＦ动 员会增加Ｂ细胞的凋亡。综合上述研究，Ｇ—ＣＳＦ对 Ｂ细胞影响机制复杂，既可以直接作用于Ｂ细胞而 上调其某些生物学功能，同时也通过改变相关细胞 因子而间接对Ｂ细胞起到抑制性作用，具有两 面性。 ４小结与展望 Ｇ－ＣＳＦ作为一种安全、有效的干细胞动员剂，在 外周血造血干细胞移植中有着不可替代的作用。它 ・１８８８・ 同时还是一种免疫调节剂。如前所述，Ｇ－ＣＳＦ可以 在细胞和分子水平，直接或者间接地影响淋巴细胞 的数量、亚群构成以及功能活性，并最终影响ＧＶＨＤ 的发生。随着研究的逐渐深入，与常规淋巴细胞亚 群分类相比，它对某些有特定功能的淋巴细胞亚群 的影响得到重视，但Ｇ—ＣＳＦ对ａＧＶＨＤ更为具体的 影响机制目前尚待阐明。此外，与Ｔ淋巴细胞相 比，目前在临床水平上对造血干细胞移植供者动员 前后Ｂ细胞及其亚群变化的研究较少，Ｂ细胞在 ＧＶＨＤ中的作用亦有待研究。对Ｇ．ＣＳＦ影响淋巴 细胞更深入的研究可能对自体造血干细胞移植患者 使用Ｇ—ＣＳＦ后对原发病的影响及实体瘤化疗后粒 细胞减少患者使用Ｇ．ＣＳＦ对原发病的影响有更清 晰的了解。 参考文献： ［１］Ｋｒｅｊｃｉ Ｍ，Ｊａｎｉｋｏｖａ Ａ，Ｆｏｌｂｅｒ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ １６７ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｉｂｌｉｎｇ ｄｏｎｏｒｓ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｍａ， ２０１５，６２（５）：７８７－７９２． ［２］ 赵淑清，李军民．粒细胞集落刺激因子及其受体与血液相关 疾病［Ｊ］．中国实验血液学杂志，２０１５，２３（３）：８７１－８７７． ［３］Ｌａｍｍｅｍ ＳＳ，Ｕｋｅｎａ ＳＮ，Ｖｅｌａｑａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｉｒｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１３，１１（２）：１６９－１７５． ［４］ Ｍｏｆｉｋａｗａ Ｋ，Ｍｏｒｉｋａｗａ Ｓ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｂｒｉｔ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００２，１１８（１）：２９６－３０４． ［５］Ｆｒａｎｚｋｅ Ａ，Ｐｉａｏ Ｗ，Ｌａｕｂｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇ－ＣＳＦ ａｓ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｇ—ＣＳＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｎａｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２ （２）：７３４－７３９． ［６］薛胜利，戴兰，乔曼，等．正常人外周血有核细胞膜表面 Ｇ—ＣＳＦＲ的定量测定［Ｊ］．中国免疫学杂志，２０１１，２７（１）： ５４－５９． ［７］Ｔａｙｅｂｉ Ｈ，Ｋｕｔｔｌｅｒ Ｆ，Ｓａｎｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ— ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ，２００１，２９（４）： ４５８４７Ｏ． ［８］ 汪菲，高春记，黄文荣，等．ｒｈＧ—ＣＳＦ动员对供者ＣＤ４ Ｔ细 胞免疫表型和功能影响［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１２，１２（４）： ６３１—６３４． ［９］Ｊｏｏ ＹＤ，Ｌｅｅ ＷＳ，Ｗｏｎ ＨＪ，ｅｔ ａ１．Ｇ—ＣＳＦ—ｔｒｅａｔｅｄ ｄｏｎｏｒ ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ａｃｕｔｅ ＧＶＨＤ ｔｈｒｏｕ【ｇｈ ａ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｌ７ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１２，６０（１）：２７７－２８３． 中国免疫学杂志２０１６年第３２卷 ［１０］ Ｈｉｌｌ ＧＲ，Ｏｌｖｅｒ ＳＤ，Ｋｕｎｓ ＲＤ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｇ－ ＣＳＦ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｐｅｌ７ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｅｌｅｒｏｄｅｒｍａ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６（５）：８１９—８２８． Ｓａｍｕｅｌ ＥＲ，Ｌｏｒｅａ Ｂ，Ｎｅｗｔｏｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ＣＤ２５ ＦｏｘＰ３ Ｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｇ—ＣＳＦ－ ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｄｏｎｏｒｓ ｗｉｔｈ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｎｔｉ－ｖｉｒｌａ ＣＴＬｓ：ｍｕｌｔｉ— ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｏｓｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９（１）：ｅ８５９１１． ［１２］ ＭａｃＤｏｎａｌｄ ＫＰ，Ｔｅｘｉｅｒ ＬＬ，Ｐｉｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｄｉｅｒｃｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｂｙ Ｇ－ＣＳＦ ａｎｄ ＩＬ－１０［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２ （７）：３１８０－３１８９． ［１３］ Ｓｍｉｔｈ—Ｎｏｒｏｗｉｔｚ ＴＡ，Ｊｏｋｓ Ｒ，Ｎｏｒｏｗｉｔｚ ＫＢ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ （ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）ｏｎ ＩｇＥ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｓｔｈｍａ：ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ａｐｈｅｒ Ｓｃｉ，２０１３，４９（２）：３４９－３５３． ［１４］ 赵莎莎，谷振阳，李猛，等．体外ｒｈＧ－ＣＳＦ刺激对健康人外 周血ＣＤ４ Ｔ细胞黏附和极化的影响［Ｊ］．中国实验血液学杂 志，２０１４，２２（６）：１７０２－１７０６． ［１５］ Ｓｉｎｇｈ Ｐ，Ｈｕ Ｐ，Ｈｏｇｇａｔｔ Ｊ．Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｇ－ＣＳＦ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｏｓｔｅｏｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６（１１）：２３７５－２３８３． ［１６］ Ｒｉｔｔｅｒ Ｊ，Ｓｅｉｔｚ Ｖ，Ｂａｌｚｅｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｎｏｒ ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｖｉｒｕｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ＨＬＡ—Ｍａｔｃｈｅｄ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌｎａｔａｔｉｏｎ［Ｊ］Ａｍ Ｊ Ｔｒｎａｓｐｌａｎｔ，２０１５，１５ （８）：２１７０－２１７９． ［１７］ “Ｓ，“Ｔ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｒｎ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１５（２１）： １３８４．１３９３． ［１８］ Ｈｕｓｔｏｎ ＭＷ，Ｒｉｅｇｍａｎ ＡＲＡ，Ｙａｄａｋ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｔｒｎａｓｐｌａｎｔ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｂ—ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｂｙ ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＳＣＩＤ—Ｘ１ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２０１４，２５（１０）：９０５０１４． ［１９］ Ｄａｙ ＲＢ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ Ｄ，Ｎａｇａｓａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ— ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｓ ｂｏｎｅ ｍａｌＴｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｖｅｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１５，１２５（２Ｏ）： ３１１４．３１ｌ７． ［２０］ Ｗｉｎｋｌｅｒ ＩＧ，Ｂｅｎｄａｌｌ ＬＪ，Ｆｏｒｒｉｓｔａｌ ＣＥ，ｅｔ ａ１．Ｂ—ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｓ ｓｔｏｐｐｅｄ ｂｙ ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ｄｏｓｅｓ ｏｆ Ｇ—ＣＳＦ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｓｃｕｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｃｌ２［Ｊ］． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１３，９８（３）：３２６－３３３． ［收稿２０１６－０１－２６修回２０１６－０５—１１］ （编辑许四平）
