(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104083334 A(43)申请公布日 2014.10.08
(21)申请号 201410338701.6(22)申请日 2014.07.16
(71)申请人詹怡飞
地址341000 江西省赣州市医学院黄金校区
家属楼1栋1单元302(72)发明人詹怡飞(51)Int.Cl.
A61K 9/28(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61K 47/34(2006.01)A23P 1/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页权利要求书1页 说明书8页
(54)发明名称
替代空白辅料片的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用(57)摘要
本发明提供了一种可以代替空白辅料片的空白片，以及其在片剂包衣工艺研究中的运用，所述的空白片是由塑料、橡胶或合成纤维制品，成品可以应用于医药研究开发，生产领域，可以最大限度的替代空白辅料片模拟医药研究小试、中试放大以及生产包衣工艺研究。该制品具有片重差异小，表面光滑，耐受一定的酸碱腐蚀，操作使用方便，并且可重复循环利用，缩短研发周期，节约研发、生产成本的特点。
CN 104083334 A CN 104083334 A
权 利 要 求 书
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1.替代空白辅料片的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，所述空白片为包含选自原料塑料、橡胶和/或合成纤维压制而成的空白片。
2.根据权利要求1所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，所述塑料为选自通用塑料聚烯烃、聚氯乙烯、聚苯乙烯、酚醛塑料和氨基塑料、工程塑料聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲醛、ABS树脂、聚四氟乙烯、聚酯、聚砜和/或聚酰亚胺；所述橡胶为选自丁苯橡胶、顺丁橡胶、异戊橡胶、乙丙橡胶和/或氯丁橡胶；所述合成纤维选自尼龙、涤纶或/或人造羊毛。
3.根据权利要求1所述的空自片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述空白片为空白塑料片。
4.权利要求1-3中任意一权利要求所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述空白片的形状选自圆形、椭圆形、棱形、胶囊型、三角形或异型。
5.权利要求4所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述空白片的形状为圆形或椭圆形。
6.权利要求5所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述圆形为浅弧圆形、深弧圆形、斜平圆形或纯平圆形。
7.权利要求5所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述圆形的直径为1-20mm。
8.权利要求6所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述椭圆形的轴长为1-30mm。
9.权利要求1-8中任意一权利要求所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，其中所述空白片进一步包含有着色剂、增塑剂或磁性材料的任意一种或多种。
10.权利要求1-9中任意一权利要求所述的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用，所述包衣工艺为为确定药品或保健品片剂的包衣工艺参数。
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说 明 书
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替代空白辅料片的空白片在片剂包衣工艺研究中的运用
技术领域
本发明主要涉及一种替代空白辅料片的空白片，以及其在片剂包衣工艺研究中的运用，属于医药行业和保健品行业研究开发，生产领域。
[0001]
背景技术
塑料、橡胶和合成纤维材料，在现实生活中的应用非常广泛，尤其是塑料材料，因其性能优异，加工容易，在塑料、橡胶和合成纤维三大合成材料中，是产量最大、应用最广的高分子材料。目前，塑料材料的应用领域仍在进一步扩大，已经涉及国民经济及人们生活的各个方面。
[0003] 传统的片剂包衣试验，是先将药物或功效成分经过一定的工艺处理后，压制成素片进行包衣试验，摸索其工艺参数。包衣工艺研究过程中从小试、中试、以及生产放大需要的素片量不同，工艺参数和条件差异较大，是一个需要不断摸索和调整的过程，工艺的摸索和调整往往需要进行多次的试验才能达到预期效果，在工艺的摸索过程中很容易导致大量的原料及辅料的浪费。而且即使参数成熟，一旦操作不当，也很容易导致物料的浪费，研发生产成本的增加。尤其是对于一些原料药不容易制备，价格非常昂贵的药品研究开发，成规模量的制备样品进行包衣试验条件摸索从成本角度考虑不太实际。为节约成本，前期往往需要制备一些空白辅料片进行包衣试验。空白辅料片由于规格大小、重量间的差异，在模拟包衣试验方面难以做到同步一致，且空白辅料片在重复利用方面也受到一定的应用限制，多次重复利用后，空白辅料片之间大小规格形状以及片重方面差异非常明显，实际应用当中只能作为废料处理抛弃，物料的浪费也在所难免。
[0002]
发明内容
[0004] 基于上述包衣工艺过程中受原料药用量、工艺开发过程中必须经过一定量不断过度的参数调整，以及空白辅料片在实际应用中存在的缺点，我们研究开发出了一种可以代替空白辅料片的空白片用于片剂包衣工艺研究，所述的空白片为包含选自原料塑料、橡胶和/或合成纤维压制而成的空白片，如可以是用原料塑料压制而成的空白塑料片，用原料橡胶压制而成的空白橡胶片，用原料合成纤维压制而成的空白合成纤维片，或者，也可以是即包含原料塑料、橡胶和合成纤维的任意组合压制而成的空白片。[0005] 本发明中，所述的由塑料、橡胶或合成纤维制成的空白片，其原料塑料可以是但不限于选自通用塑料聚烯烃、聚氯乙烯、聚苯乙烯、酚醛塑料和氨基塑料、工程塑料聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲醛、ABS树脂、聚四氟乙烯、聚酯、聚砜和/或聚酰亚胺；所述橡胶可以是但不限于选自天然橡胶丁苯橡胶、通用合成橡胶丁苯橡胶、顺丁橡胶、异戊橡胶、乙丙橡胶和/或氯丁橡胶；所述合成纤维可以是但不限于选自尼龙、涤纶和/或人造羊毛(聚丙烯腈)。本发明中，所述空白片原料优选塑料片。
[0006]
本发明中，对于制成所述的空白片，不仅限于上述所述的三种原料(塑料、橡胶或合成纤维)，其他一些类似的原料也可以试用于本发明。在将塑料、橡胶或合成纤维压制成
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合适规模大小的空白片时，可以是单独使用一种原料压制而成，也可以是使用多种原料混合压制而成，比如可以是将二种或多种塑料原料混合压制成，或者是将一种塑料原料与一种橡胶原料压制而成，也可以是上述三种材料中的一种，二种，多种与着色剂，增塑剂，磁性材料中的一种，二种，多种组合而成。只要能压制成合适的空白片，原料间的任意组合，都在本发明的范围之内。[0007] 本发明中，术语“空白片”与“空自辅料片”是两种不同的概念，“空白辅料片”是制在制备药片或保健品的过程中，仅仅包含辅料而不含有有效成分的片，而“空白片”是指区别于空白辅料片，其是由塑料、橡胶或合成纤维压制而成的即不含辅料也不含有效成分的片。
[0008] 本发明所述的空白片，其压制成的形状可以是多样的，依据所要包衣的目标片的形状，空白片也可以制成与其相应的形状。术语“目标片”是指为制药或食品目的，压制成具有一定形状、美观并适合服用的素片。合适的空白片的形状，例如可以优选为圆形、椭圆形、键形(胶囊形)、棱形、三角形或异型片。更优选为圆形或椭圆形。合适的圆形，例如可以是浅弧圆形、深弧圆形、斜平圆形、纯平圆形。[0009] 合适的空白片的大小，可以依据目标片的大小而制，优选的合适大小的空白片为直径1～20mm浅弧圆形、深弧圆形、斜平圆形、纯平圆形和椭圆型。或者轴长为1-30mm椭圆形片。
[0010] 为了能在片剂包衣研究工艺中更好地将空白片与素片区分及筛选，进一步地，本发明所述空白片还可以包括着色剂，以在空白片上染上不同的颜色区分素片，这样，在包衣时，可以更为方便直观地通过区分衣层底下的颜色将着色空白片与素片分开；或者，进一步地，本发明所述空白片中，还可以包含有磁性材料，包衣后，通过用磁性外物，就可以更为容易地将包衣空白片与包衣素片分开。本发明中，着色剂与磁性材料也可以同时包含在空白片中。
[0011] 为进一步增加本发明所述空白片的塑性，本发明所述空白片中还进一步地包含有增塑剂。
[0012] 制备合适的空白片，只要通过运用市场上合适的压制模具，然后将塑料、橡胶或合成纤维置于合适的模具中进行压制，即可得到；对于需要着色或者制备带有磁性的空白片，在原料中加入相应的着色剂和/或磁性材料置适合的模具中压制，对于本领域的技术人员来说，结合现有相关公知技术及常识，可以容易实现。
[0013] 在运用本发明所述空白片代替空白辅料片进行包衣工艺摸索研究时，即可以是在药品领域，如可以是人用药片，也可以是兽用药片；也可以是在保健食品领域。还可以是一些其它需要制成片剂并要包衣的领域。
具体实施方式
[0014] 为使本发明专利特征、优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做更详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明专利。但是本发明专利能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明专利内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。[0015] 压制合适的空白片，可以运用模具制备领域的公知技术，通过将所需的原料，例如
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压制空白塑料片，将通用塑料聚烯烃、聚氯乙烯、聚苯乙烯、酚醛塑料和氨基塑料、工程塑料聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲醛、ABS树脂、聚四氟乙烯、聚酯、聚砜或聚酰亚胺置于合适规格大小的模具中，压制出相应的空白塑料片，同样也可以压制空白橡胶片或空白合成纤维片。[0016] 实施例一空白片(空白塑料片)代替空白辅料片在枸橼酸莫沙必利薄膜衣片包衣工艺参数摸索研究中的应用
[0017] 枸橼酸莫沙必利薄膜衣片[0018] 处方(单剂量)：
[0019]
包衣层：欧巴代胃溶型薄膜包衣粉
[0021] 素片工艺步骤：
[0022] (1)按处方量准确称取枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素101、乳糖以及交联PVP，采用等量替增法混合均匀；
[0023] (2)加入适量70％乙醇进行30目筛制粒；[0024] (3)50℃干燥后，20目整粒；[0025] (4)外加硬脂酸镁，混合均匀后，压片。[0026] 1、空白枸橼酸莫沙必利包薄膜衣小试工艺摸索[0027] 小试薄膜包衣工艺研究(产品+空白塑料片)
[0028] (1).按照拟定的处方制备100克枸橼酸莫沙必利素片
[0029] (2).采用注塑压制法制备同一规格大小的ABS空白塑料片5kg
[0020]
(3).分别取100克枸橼酸莫沙必利和100克左右的ABS空白塑料片，置于
labcoating IV小型高效包衣机中进行包衣试验。初步刷选出工艺参数如下：
[0030] [0031]
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(4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0033] 小试薄膜包衣工艺研究(产品+空白辅料片)
[0034] (1).按照拟定的处方制备100克枸橼酸莫沙必利素片[0035] (2).采用压制法制备同一规格大小的空白辅料片2kg
[0036] (3).分别取100克枸橼酸莫沙必利素片和100克左右的空白辅料片，置于labcoating IV小型高效包衣机中进行包衣试验。按照上述工艺参数进行试验。[0037] 目标增重：3％
[0038] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0039] 试验结果表明：在小试工艺中，以空白塑料片进行包衣研究所得的包衣工艺参数，将空白塑料片换成空白辅料片后，用相同的包衣工艺参数，可以获得合格的产品。初步刷选的工艺参数可行，具有较强的操作性和实用性。
[0040] 小试薄膜包衣工艺研究(枸橼酸莫沙必利素片)
[0041] (1).按照拟定的处方制备200克枸橼酸莫沙必利素片[0042] (2).取200克枸橼酸莫沙必利素片，置于labcoating IV小型高效包衣机中进行包衣试验。
[0032]
(3).按照初步拟定包衣工艺参数进行试验。
[0044] 目标增重：3％
[0045] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0046] 上述三个试验过程中，选择评价指标的试验如下：[0047] 包衣增重试验：包衣前，准确称取投入的枸橼酸莫沙必利素片重量，计算出其平均片重，在包衣过程，每隔一定时间随机取样20片枸橼酸莫沙必利素片，准确称重，计算其包衣增重。
[0043]
溶出度试验：按照中国药典记载的溶出度方法进行检测。
[0049] 具体试验效果如下：
[0048] [0050]
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上述试验结果表明：按照初步拟定包衣工艺参数进行产品包衣工艺试验，可以很顺利的进行包衣步骤。综合上述试验结果也进一步说明，采用塑料材质制成的空白塑料片可以替换空白辅料片，前期进行包衣工艺参数的摸索，摸索的工艺参数可以直接适用于产品包衣工艺。[0052] 2、空白枸橼酸莫沙必利包薄膜衣中式放大工艺摸索[0053] 中试放大薄膜包衣工艺研究(产品+空白塑料片)[0054] (1).按照拟定的处方制备500克枸橼酸莫沙必利素片
[0051]
(2).分别取500克枸橼酸莫沙必利素片和1500克左右的ABS空白塑料片，置于中
试规模用高效包衣机中进行包衣试验。
[0056] (3).初步刷选出工艺参数如下.：[0057] 进风温度：60℃ 物料温度：35～45℃ 雾化压力：0.2mpa 供液速度：10R/MIN 转速：12R/MIN 出风温度：21～35℃ 包衣增重：3％[0058] 工艺研究表明，中式放大中，包衣工艺的参数与小试的包衣工艺参数不完全相同。[0059] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0060] 中试放大薄膜包衣工艺研究(产品+空白辅料片)[0061] (1).按照拟定的处方制备500克枸橼酸莫沙必利素片[0062] (2).采用压制法制备同一规格大小的空白辅料片2kg
[0063] (3).分别取500克枸橼酸莫沙必利素片和1500克左右的空白辅料片，置于中试规模用高效包衣机中进行包衣试验。按照上述工艺参数进行试验。[0064] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0065] 试验结果表明：初步刷选的工艺参数可行，具有较强的操作性和实用性。[0066] 中试放大薄膜包衣工艺研究(枸橼酸莫沙必利素片)[0067] (1).按照拟定的处方制备2000克枸橼酸莫沙必利素片[0068] (2).取2000克枸橼酸莫沙必利素片，置于中试规模用高效包衣机中进行包衣试验。
[0069] (3).按照初步拟定包衣工艺参数进行试验。[0070] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0071] 上述三个试验过程中，包衣增重试验和溶出度试验方法同小试验具体试验效果如下：
[0055] [0072]
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试验结果表明，利用空白塑料片在中试放大包衣工艺中筛选的工艺参数，可以代替空白辅料片，摸索的工艺参数同样可以直接适用于产品包衣。[0074] 枸橼酸莫沙必利包薄膜衣的小试、中式放大工艺研究表明，在工艺摸索阶段，空白塑料片完全可以代替空白辅料片进行工艺摸索阶段的研究，所得到的包衣工艺参数，用在最后的产品包衣工艺中，可以获得合格的产品。应用空白塑料片代替空白辅料片进行包衣工艺参数摸索，大大降低了原辅料的浪费，降低研发成本。[0075] 二、空白片(空白橡胶片)代替空白辅料片在克拉霉素肠溶片包衣工艺参数摸索研究中的应用
[0073]
处方(单剂量)：克拉霉素250mg，乳糖85mg，低取代羟丙基纤维素20mg，
PVPK3015mg，十二烷基硫酸钠4mg，8％的PVPK30适量，硬脂酸镁3.6mg，二氧化硅0.2mg。[0077] 素片制备工艺：(1)原辅料过80目筛，备用；(2)将克拉霉素与低取代羟丙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、PVPK30混合均匀；(3)用8％的PVPK3030％乙醇溶液制软材、制粒、干燥，16目筛整粒；(4)将颗粒与硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀、压片，即得片芯。(5)包隔离衣，增重2％，后包肠溶衣(欧巴代肠溶衣)，增重2％，全检合格后、进行包装。[0078] 中试放大肠溶衣包衣工艺研究(产品+空白橡胶片)[0079] (1).按照拟定的处方制备2000克克拉霉素素片
[0080] (2).采用注胶压制法制备同一规格大小的合成丁苯橡胶空白片，分别取2000克克拉霉素素片和2000克左右的合成丁苯橡胶空白片，置于中试规模用高效包衣机中进行包衣试验。初步筛选出工艺[0081] (3).参数如下：[0082] 隔离衣
[0083] 包衣工艺参数：进风温度：60～65℃，物料温度：40～45℃，雾化压力：0.2mpa，供液速度：10R/MIN，转速：12R/MIN，出风温度：30～35℃，包衣增重：2％。[0084] 包肠溶衣
[0085] 包衣工艺参数：进风温度：55～60℃，物料温度：35～40℃，雾化压力：0.2mpa 供液速度：5R/MIN，转速：10R/MIN，出风温度：24～28℃，包衣增重：2％。[0086] 4.产品按照其药典法定质量标准检验，合格。
[0087] 中试放大肠溶衣包衣工艺研究(产品+空白辅料片)[0088] (1).按照拟定的处方制备2000克克拉霉素素片
[0089] (2).采用压制法制备同一规格大小的空白辅料片2000g
[0090] (3).分别取2000克克拉霉素素片和2000克左右的空白辅料片，置于中试规模用高效包衣机中进行包衣试验。按照上述工艺参数进行试验。
[0076]
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(4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。[0092] 试验结果表明：初步筛选的工艺参数可行，具有较强的操作性和实用性。初步拟定包衣工艺参数如下：[0093] 隔离衣
[0094] 包衣工艺参数：进风温度：60℃，物料温度：40～45℃，雾化压方：0.2mpa，供液速度：10R/MIN，转速：12R/MIN，出风温度：30～35℃，包衣增重：2％。[0095] 包肠溶衣
[0096] 控制进风温度为55℃，物料温度：35～40℃，雾化压力：0.2mpa供液速度：5R/MIN，转速：10R/MIN，出风温度：24～28℃，包衣增重：2％。[0097] 中试放大肠溶衣包衣工艺研究
[0098] (1).按照拟定的处方制备4000克克拉霉素素片[0099] (2).取4000克克拉霉素素片，置于中试规模用高效包衣机中进行包衣试验。[0100] (3).按照初步拟定包衣工艺参数进行试验。[0101] (4).产品按照其药典法定质量标准检验，合格。上述三个试验过程中，包衣增重试验和溶出度试验方法同实施例一。
[0102] [0103]
具体试验效果如下：
[0104]
试验结果表明，初步刷选的工艺参数可行，具有较强的操作性和实用性
[0106] 试验结果表明：在克拉霉素肠溶片的中试放大包衣工艺参数摸索研究中，利用空白片(空白橡胶片)代替空白辅料片进行包衣工艺参数摸索，所得到的包衣工艺参数可以直接用于克拉霉素肠溶片的包衣，并得到合格的克拉霉素肠溶片产品，具有较强的操作性和实用性。
[0107] 综合上述试验结果也进一步说明，中试规模采用空白片(如空白塑料片、空白橡胶片等)可以替换空白辅料片，前期进行包衣工艺参数的摸索，摸索的工艺参数也可以应用于产品包衣工艺的摸索。采用空白片替换空白辅料片，其优势非常明显，这主要体现在以下几个方面：
[0108] 1.使用方便。可以做到即刻使用。[0109] 2.产品空白片可以重复利用。[0110] 3.大大地节约原、辅料以及人工、时间成本，降低研发费用。
[0105]
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4.可最大限度的模仿研发工艺流程，找到不同规模量的合适工艺条件。[0112] 以上所述实施例仅表达了本专利的集中实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为本专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都适用本专利的保护范围。
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