临床肿瘤学杂志２０１４年１１月第ｌ９卷第ｌＩ期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．ＩＩ ・９６ｌ・ 著・ 盐酸帕洛诺司琼胶囊预防化疗性恶心呕吐的 随机对照双盲多中心临床研究 ２１００９３ 南京 南京大学医学院 ２１０００２南京解放军八一医院全军肿瘤中心 颖 ，郑荣生 ，姚阳 ，韩宝惠。，于世英 罗林华 ，管晓翔 一， 秦叔逵 ，陈映霞 ，石建华 ，程【摘性。方法要】 目的观察和评价国产新药盐酸帕洛诺司琼胶囊预防和控制化疗药物引起的恶心、呕吐的有效性和安全 采用随机、阳性药平行对照、双盲、双模拟的多中心临床试验方法，对使用中度致吐性化疗方案的恶性肿瘤患者， 于第１天化疗前ｌｈ口服盐酸帕洛诺司琼胶囊１粒（０．５ｍｇ／粒）和盐酸格拉司琼分散片模拟剂１片（试验组）或口服盐酸格拉 司琼分散片１片（１ｍｇ／片）和盐酸帕洛诺司琼胶囊的模拟剂１粒（对照组），化疗１２ｈ后试验组和对照组分别再次给予盐酸格 拉司琼分散片模拟剂１片和盐酸格拉司琼分散片１片（１ｍｇ／片）。观察用药当天至化疗后５天患者出现急性恶心呕吐、延迟 性恶心呕吐、体力状况变化情况和对恶心呕吐控制的满意程度ＶＡＳ评分，必要时给予格拉司琼＋地塞米松的解救性止吐治疗。 结果７家研究中心共入组２４０例患者，试验组１２２例，对照组１１８例。经全数据分析集（ＦＡＳ）分析，试验组与对照组急性呕 吐的完全有效率差异无统计学意义（８６．８９％ＶＳ．８５．４７％，Ｐ＝０．８３３８），经非劣效检验，试验组不亚于对照组（９５％ＣＩ下界值＝ 一７．３３％， ＝２．５５８，Ｐ＝０．ＯＬＯ５）。经符合方案数据集（ＰＰＳ）分析，两组延迟性呕吐的完全控制率差异有统计学意义（７４．３８％ ６１．５４％，Ｐ＝０．０４９０）。整个观察期内试验组的呕吐发生率为２１．３１％，明显低于对照组的３３．３３％（Ｐ＝０．０４２２）。化疗第２ 天试验组与对照组出现呕吐的患者呕吐次数（次／例）分别为０．１５＋０．５２和０．３１±０．６８，差异有统计学意义（Ｐ＝０．００９０）；化疗 第１—５天两组０级恶心发生率和Ｐｓ评分的差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；化疗第２—４天两组ＶＡＳ评分的差异均有统计学 意义（Ｐ＜０．０５）。试验组发生便秘和总胆红素升高各２例，对照组发生便秘４例和药物性皮炎１例，两组不良反应的发生率分 别为３．２８％和４．２４％（Ｐ＞０．０５）。结论国产盐酸帕洛诺司琼胶囊在预防中度致吐性化疗所致的急性恶心、呕吐与盐酸格拉 司琼分散片疗效相当，而对延迟性呕吐的疗效优于盐酸格拉司琼分散片，且安全性好，给药方便，建议准予上市应用。 【关键词】帕洛诺司琼；格拉司琼； 化学治疗；恶心；呕吐 中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－０４６０（２０１４）１１－０９６１－０６ Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｉｌ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ＬＵＯ Ｌｉｎｈｕａ，ＧＵＡＮ Ｘｉａｏｘｉａｎｇ，Ｑｍ Ｓｈｕｋｕｉ，ＣＨＥＮ Ｙｉｎｇｘｉａ，ＳＨＩ Ｊｉａｎｈｕａ，ＣＨＥＮＧ】， ，ＺＨＥＮＧ Ｒｏｎｇｓｈ－ ｅｎｇ，ＹＡＯ ｎｇ，ＨＡＮＢａｏｈｕｉ， Ｓｈｉｙｉｎｇ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００９３，Ｐ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂａｙｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００２，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＧＵＡＮ Ｘｉａｏｘｉａｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｘｇｕａｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ；ＱＩＮ Ｓｈｕｋｕｉ，Ｅ—ａｉｍｌ：ｑｉｎｓｋ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ａｓ ａ ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ．ｂｌｉｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉ１．Ｔｈｅ ａｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｏ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃａｐｓｕｌｅ（０．５ｍｇ）ａｎｄ ａ ｓｉｍｕ— ｌａｔｏｒ ｏｆ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌａ ｇｒｏｕｐ），ｏｒ ａ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔｂｌａｅｔ（１ ｍｇ）ａｎｄ ａ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ （ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ），ｅａｃｈ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ １ ｈｏｕｒ ｂｅｆｏｒｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｆｔｅｒ １２ｈ ｏｒｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｘｐｅｒｉ－ 南京大学医学院 ２ ２１０００２ 解放军八一医院全军肿瘤中心 ３ ２１０００２南京军区南京总医院肿瘤内科 ６ ２３３００４蚌埠医学院第～附属医院肿瘤内科 山东省临沂市肿瘤医院胸部肿瘤化疗科 上海市第六人民医院肿瘤内科５ １３００１２ 吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科 ８ ２０００３０ 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科 共同通讯作者：Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｘｇｕａｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ和ｑｉｎｓｋ＠Ｃ８Ｃ０．ｏｒｇ．ｃａ 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 ・９６２・ 临床肿瘤学杂志２０１４年１１月第１９卷第１１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇ￣，Ｎｏｖ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１１ ｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｄｉｓｐｅｒｓ— ｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ（１ｍｇ）．Ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｅｍｅｔｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅｓ，ｄｅｌａｙｅｄ ｅｍｅｔｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅｓ，ｎａｕｓｅａ，ｐｈｙｓｉｃｌａ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ＶＡＳ ｓｃｏｒｅｓ ｗａｓ ｒｅｃｏｒｄｅｄ，ａｄｍｉｎ－ ｉｓｔｅｒ ｒｅｓｃｕｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）ｗａｓ ｔａｋｅｎ ｉｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｎｅｅｄｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ２４０ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ １２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ １ １ ８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｇｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｍｅｔｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅｓ ｏｖｅｒａｌｌ ｐｅｉｒｏｄｓ（０－７ｄａｙｓ）ｗａｓ ｌｏｗｅｒ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｇｏｕｐ ｔｈａｎ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｏｕｐ（２１．３１％ ．ｇ３３．３３％，Ｐ＝０．０４２２）．Ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏ ｅｍｅｔｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ２４ｈ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｄ・ ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ａｃｕｔｅ ｐｅｉｒｏｄ）ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｆｕｌｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ （８６．８９％ｕｓ．８５．４７％，Ｐ＝０．８３３８），ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏ ｅｍｅｔｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｌａｙ（２４ｈ一７ｄａｙｓ ｐｏｓｔ—ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ— ＰＹ）ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｅｒ—ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｓｅｔ ａｎａｌｙｓｉｓ（７４．３８％ｖｓ．６１．５４％，Ｐ ＝０．０４９０ ．Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ０．１５＋０．５２ ａｎｄ ０．３１￣０．６８ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎ￥ｅｃ— ｏｎｄ ｄａｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｐ＝０．００９０）．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｇｒａｄｅ ０ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ＰＳ ｓｃｏｒｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ １－５ ｄａｙｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｐ＞０．０５），ｅｘｃｅｐｔ ｔｏ ＶＡＳ ｓｃｏｒｅｓ ｉｎ ２－４ ｄａｙｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌａ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ（２ ｃａｓｅｓ），ｔｏｔａｌ ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ（２ ｃａｓｅｓ）ａｎｄ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ（４ ｃａｓｅｓ），ｄｒｕｇ ｄｅｒｍａ・ ｔｉｆｓ（１ ｃａｓｅ），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ３．２８％ａｎｄ ４．２４％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｉｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ，ａｎｄ ｓｕ－ ｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｆｏｒ ｄｅｌａｙｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ．Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｉｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ； Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ； Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ； Ｎａｕｓｅａ； Ｖｏｍｉｔｉｎｇ 化疗相关性恶心、呕吐（ＣＩＮＶ）是恶性肿瘤化疗 最常见的不良反应，严重地影响患者生活质量、治 疗依从性及疗效¨Ｊ。目前常用止吐药物有多巴胺 检查确诊为恶性肿瘤，需要接受化疗的患者；体力 状况ＥＣＯＧ ＰＳ评分为０～２分；预计生存期≥３个 月；无重要器官功能障碍，血常规和生化检查符合 化疗的指征和基本要求。要求采用的化疗方案中 包含中度致吐性的化疗药物，即含奥沙利铂、伊立 替康、卡铂、阿霉素或表阿霉素的联合化疗，且主要 致吐性化疗药物采取１天给药方案。患者自愿人 组，并且签署知情同意书。 １．２研究设计采用随机对照、双盲双模拟的全国 多中心临床试验。计划完成合格病例每组至少１００ 例，考虑研究过程中可能的脱落，拟每组人选１２０ 例，共２４０例患者。 １．２．１研究药物试验药盐酸帕洛诺司琼胶囊由 江苏正大天晴药业股份有限公司研制并负责提供 （批号：２０１００７３０１）；对照药盐酸格拉司琼分散片由 广西浦北制药厂生产（批准文号：国药准字 Ｈ２００２０３０３，批号：１００４０１）。 受体阻滞剂、５－ＨＴ 受体拮抗剂、ＮＫ．１受体拮抗剂 和糖皮质激素等药物。帕洛诺司琼为第２代的５． ＨＴ，受体拮抗剂，已被美国国家癌症综合网 （ＮＣＣＮ）推荐用于预防重度和中度致吐性化疗引起 的急性和延迟性恶心、呕吐 ，其注射剂型盐酸帕 洛诺司琼注射液已于２００３年研发成功上市。由于 口服途径最为方便，且５－ＨＴ 受体拮抗剂不同给药 途径（口服或静脉）之间疗效和安全性无明显差 异 Ｊ，第１代５－ＨＴ 受体拮抗剂如格拉司琼、昂丹 司琼和托烷司琼等口服剂型等已在临床上广泛使 用。第２代５－ＨＴ 受体拮抗剂盐酸帕洛诺司琼胶囊 （ＡＬＯＸＩ￣Ｃａｐｓｕｌｅｓ，０．５ｍｇ）由瑞士Ｈｅｌｓｉｎｎ ｈｅａｌｔｈ． ｃａｒｅＳＡ公司与美国ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａ公司联合研发， ２００８年８月经临床试验获得美国ＦＤＡ正式批准上 市，用于预防首次和多次进行中度致吐性化疗引起 的急性恶心和呕吐 ’ 。江苏正大天晴药业股份有 限公司仿制生产了国产盐酸帕洛诺司琼胶囊。经 国家食品药品监督管理局审批委托（批件号： ２０１０Ｌ０２８３９），２０１０年１０月至２０１１年１１月由解放 １．２．２随机分组和设盲采用双盲、双模拟的方 法，试验组用药为盐酸帕洛诺司琼胶囊１粒 （０．５ｍｇ／粒）和盐酸格拉司琼分散片模拟剂１片；对 照组用药为盐酸格拉司琼分散片１片（１ｍｇ／片）和 盐酸帕洛诺司琼胶囊的模拟剂１粒。随机数字表由 军八一医院牵头组织对该药进行国内多中心临床 试验，现将结果报告如下。 １资料与方法 １．１ 病例选择人选标准：经病理组织学或细胞学 南京医科大学统计学教研室提供，采用ＳＡＳ软件模 拟产生，根据既往有无化疗史和性别两个因素进行 分层，各中心研究者在用药前通过动态平衡随机化 系统获取该患者的随机号，根据随机号领取相应的 临床肿瘤学杂志２０１４年１１月第１９卷第１１期Ｃｈｉｎｅｓｅ ＣｌｉｎｉｃＭ Ｏｎｃｏｌｏ￣ｖ，Ｎｏｖ．２０１４．Ｖｏ１．１９．Ｎｏ．１１ ・９６３・ 研究用药。盲底一式两份，分别存放在国家药物临 成比）进行统计描述，两组主要疗效指标比较采用 床试验机构和申办单位。 １．２．３给药方法试验组：在化疗第１天化疗前 １ｈ口服盐酸帕洛诺司琼胶囊１粒（０．５ｍｇ／粒）和盐 酸格拉司琼分散片模拟剂１片，并在１２ｈ后服用盐 酸格拉司琼分散片模拟剂１片。对照组：在化疗第 １天化疗前１ｈ口服盐酸格拉司琼分散片１片（１ｍ 片）和盐酸帕洛诺司琼胶囊的模拟剂１粒，并在１２ｈ 后再次口服盐酸格拉司琼分散片ｌ片（１ｍｇ／片）。 １．３有效性与安全性评估参照文献［５－９］，主要 疗效指标定为急性呕吐的完全有效率（ＣＲＲ），次要疗 效指标为延迟性呕吐的完全控制率（ＣＣＲ）、呕吐控制 时间、解救治疗时间、呕吐发作次数、恶心程度、体力 状况变化情况和患者对恶心呕吐控制的总体满意度。 预防急性呕吐发作的疗效评价：ＣＲＲ为化疗后２４ｈ控 制呕吐获得完全有效患者的比例。延迟性呕吐的疗 效评价：ＣＣＲ为化疗实施２４ｈ至化疗５天内恶心呕吐 完全控制患者的比例。呕吐控制时间为化疗开始后 至第１次呕吐发作的时间，解救治疗时间为化疗开始 后至第１次解救治疗实施的时间，化疗后呕吐发作程 度以每日发生次数计算。恶心程度按照化疗开始至 化疗５天每天的恶心程度分级，分为０—３级。０级： 无变化；１级：食欲下降但进食量无明显减少，进食习 惯及食物种类无改变；２级：进食量明显减少；３级：几 乎不能进食，需要静脉补液。体力状况变化情况按照 研究期间由研究者每日评价患者的ＥＣＯＧ ＰＳ评分。 化疗后患者本人每天对恶心呕吐控制的总体满意度 采用ＶＡＳ评分 （尺长０—１００ｍｍ，以１００ｍｍ为非常 满意，０为非常不满意）。 随机化前０～７天及最后一次访视时检查和记 录患者的生命体征（血压、呼吸、脉搏），随机化前０ ～７天及研究结束后（化疗第６～１０天）检查肝功能、 肾功能、血常规、尿常规、电解质及心电图。不良反 应评估参照美国国立癌症研究所常见毒性分级标 准（ＮＣＩ—ＣＴＣ）３．０版。 １．４统计学分析采用ＳＡＳ ９．１．３版软件进行统 计学处理。主要疗效指标为同时对全数据分析集 （ＦＡＳ）和符合方案数据集（ＰＰＳ）进行分析，以ＦＡＳ 数据集的结论为主。当ＦＡＳ和ＰＰＳ数据集所得结 论一致时，可以增加结论的可信度。不良反应分析 采用安全性分析集（ＳＡＳ）。计量资料采用均数±标 准差表示，与筛选期基础值进行比较采用配对ｔ检 验；不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构 考虑中心效应的ＣＭＨ方法进行非劣效检验，非劣 效界值为１０％，两组次要疗效指标采用非参数分析 或 检验。除主要疗效指标的“非劣效检验”采用 单侧检验外，其他统计检验均采用双侧检验。以Ｐ＜ ０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 ２．１一般资料２０１０年１０月至２０１１年１１月，全 国７家研究中心共人组患者２４０例，其中试验组 １２２例，对照组１１８例。对照组因不良事件导致脱 落１例（化疗未能完成，予以剔除），试验组１例因 合并使用糖皮质激素，不计入疗效的ＰＰＳ集分析。 两组患者在性别、年龄、ＴＮＭ分期、Ｐｓ评分、既往化 疗史、手术史、放疗史及基础生命体征等方面均衡 可比。见表１。 ２．２有效性 ２．２．１总体疗效ＦＡＳ集分析结果显示，试验组和 对照组患者化疗后２４ｈ内急性呕吐ＣＲＲ无明显差 异（８６．８９％伽．８５．４７％，Ｐ＝０．８３３８），经非劣效检 验，试验组非劣于对照组（９５％ＣＩ下界值＝－７．３３％， “＝２．５５８，Ｐ＝０．０１０５）。延迟性呕吐ＣＣＲ经ＦＡＳ分 析显示试验组略高于对照组（７３．７７％ ．６１．５４％，Ｐ ＝０．０５７３），经ＰＰＳ集分析显示试验组和对照组差 异有统计学意义（７４．３８％ ．６１．５４％，Ｐ＝０．０４９０）。 整个观察期内试验组的呕吐发生率为２１．３ｌ％，明 显低于对照组的３３．３３％（Ｐ＝０．０４２２）。在化疗第１ ～５天中，第２天试验组的呕吐次数少于对照组 （０．１５￣０．５２ ．０．３１±Ｏ．６８，Ｐ＝０．００９０），其余两组 间差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。两组呕吐控制 时间（ｈ）的差异虽无统计学意义（９９．６７￣４０．３２ ． ９１．１８￣４２．８９，Ｐ＞０．０５），但仍显示出试验组有改善 趋势。化疗第１～５天两组０级恶心发生率和ＰＳ评 分的差异均无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）。化疗第２～４ 天的ＶＡＳ评分两组比较差异均有统计学意义（ＪＰ＜ ０．０５）。试验组有１７例患者进行了解救治疗，对照 组２０例，两组解救治疗率的比较差异无统计学意义 （１３．９３％ ．１７．０９％，Ｐ＝０．５９２３）。两组呕吐解救 治疗时间的比较差异无统计学意义（１０７．３８ｈ ． １０５．６７ｈ，尸＝０．５４４７）。见图１。 ２．２．２分层分析依据患者既往有无化疗史作亚组 分析，在既往无化疗史的亚组内，两组用药后延迟性 呕吐ＣＣＲ差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），试验组优于 ・９６４・ ２０１４年ｌ１月第１９卷第１１期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇ＇ｙ，Ｎｏｖ．２０１４．，Ｖｏ１．１９，Ｎ０．１１ 表１两组患者一般资料的比较 注： 试验组有１例患者无法分期 对照组；依据患者性别作亚组分析，各亚组内两组用 药后延迟性呕吐ＣＣＲ无统计学差异（Ｐ＞０．０５）；依据 化疗方案是否含有铂类药物作亚组分析，含铂类药物 的亚组内，两组用药后延迟性呕吐ＣＣＲ差异有统计 学意义（Ｐ＜Ｏ．０５），试验组优于对照组。见表２。 ２．３安全性比较试验组和对照组不良事件的发 生例数分别为４５例和５１例，不良事件发生率分别 为３６．８９％和４３．２２％，两组差异无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５）。试验组发生不良反应４例，包括便秘２例 （１．６４％）和总胆红素升高２例（１．６４％）；对照组５例， 包括便秘４例（３．３９％）和药物性皮炎１例（０．８５％）； 槲 磊 古１ 图１两组患者呕吐控制时间的比较 表２两组患者用药后延迟性呕吐ＣＣＲ的分层比 较（ＦＡＳ） 两组不良反应发生率分别为３．２８％和４．２４％（Ｐ＞ ０．０５）。本试验未出现严重不良事件。 ２．４合并用药情况在研究过程中除设计方案推荐 的化疗药物外，试验组和对照组至少使用一种合并用 药，分别为１１３例（９２．６２％）和１０９例（９２．３７％），两组 合并用药率的差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。两组使 用较多的合并药物为保肝、补充维生素、保护胃黏膜 及保护心脏等药物，合并使用的药物在两组中均衡分 布，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。 ３讨论 盐酸帕洛诺司琼系新型高选择性５－ＨＴ，受体拮 晦床肿瘤学杂志２０１４年１１月第１９卷第１１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ，Ｎｏｖ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１１ ・９６５・ 抗剂，为非吲哚类三环骨架结构，与第１代５．ＨＴ 受 本研究中盐酸帕洛诺司琼胶囊的不良反应较 体拮抗剂相比，其为变构性拮抗剂，具有新的结合位 点，并能使５－ＨＴ 受体内化而延长作用时间 ，对５一 ＨＴ。受体的亲和力是第一代药物如格拉司琼、昂丹司 琼、阿扎司琼的３０～１００倍，且半衰期长达４０ｈ［１１－１２ｊ， 少，仅发生２例便秘（１．６４％）和２例总胆红素升高 （１．６４％），在国外类似临床研究观察到发生率≥２％ 的药物相关不良反应有便秘和头痛，本研究未发生 头痛不良反应。 国外有研究发现，帕洛诺司琼具有独特的分子学 具有半衰期长、受体亲和力高等特点。研究发现第１ 代５－ＨＴ 受体拮抗剂之间的疗效无明显差异＿１ ，对 急性呕吐的完全有效率仅为４６％～６８．６％【１２］，对延迟 特ｌ生，可以诱导５．ＨＴ 受体内化，在与受体结合２４ｈ 后，仍能在除细胞膜外的整个细胞中发现残留的帕洛 诺司琼，且这些与细胞结合的帕洛诺司琼可以抵抗能 性呕吐的疗效较差，即使反复给药也难以提高¨ 。 在与昂丹司琼 刚、多拉司琼 ＂ 和格拉司琼 。 等 药物的对照临床研究中，帕洛诺司琼对急性恶心、呕 吐的疗效与第１代５一ＨＴ 受体拮抗剂相似或略高，而 对延迟性恶心、呕吐则具有明显优势，在不良反应的 种类和发生率方面与第１代药物相似。无论是否联 合地塞米松，单次静脉注射帕洛诺司琼预防化疗所致 急性恶心、呕吐的疗效高于第１代５一ＨＴ 受体拮抗 剂，且不良反应并无增加 。 ７ ｊｊ。 ２００８年１０月盐酸帕洛诺司琼注射液在我国上 市，已成为常用的ＣＩＮＶ防治药物之一。新近的研 究显示，帕洛诺司琼口服给药吸收良好，其止吐效 果与静脉使用帕洛诺司琼相当 ’引。本试验以目前 临床上广泛应用于防治化疗性恶心、呕吐的同类产 品盐酸格拉司琼分散片作为阳性对照物，通过随机 分组使两组受试者人组时基本状况均衡一致，并且 采用双盲双模拟的方法，尽可能消除研究者和患者 主观及客观因素对试验结果的影响。既往研究报 道口服０．５ｍｇ帕洛诺司琼组的呕吐ＣＲＲ高于 ０．２５ｍｇ组和０．７５ｍｇ组，且与静脉注射０．２５ｍｇ帕 洛诺司琼注射液止吐作用和安全性均相当 Ｊ，因 此本研究方案设定口服剂量为０．５ｍｇ。研究结果显 示，盐酸帕洛诺司琼胶囊对中度致吐性化疗后急性 呕吐的完全有效率与格拉司琼分散片相当，对延迟 性呕吐的完全控制率较对照组有明显的优势，呕吐 发生率明显低于对照组，呕吐控制时间也有改善趋 势，与国外同类研究结果相近 ＇５ Ｊ，且试验组患者对 恶心、呕吐控制的总体满意度优于对照组。进一步 亚组分析显示，试验组治疗含铂类药物化疗引起的 延迟性呕吐的效果优于对照组，试验组对初次化疗 患者延迟性呕吐的控制率优于对照组。因此盐酸 帕洛诺司琼胶囊适用于预防初次化疗，尤其是含铂 类药物化疗方案导致的延迟性恶心、呕吐。从而保 证了患者生活质量，避免其对后续治疗产生恐惧而 干扰治疗的顺利进行。 使细胞膜蛋白失活的蛋白酶和酸，说明这些受体复合 物存在于细胞内而非细胞表面。同时在帕洛诺司琼 预处理的细胞表面可以观察到５．ＨＴ 受体的减少，均 可以说明受体内化的存在。受体内化进而诱导受体 长期失活，延长药物作用时间，第１代５－ＨＴ，受体拮 抗剂则不具备上述特点 Ｊ。另有研究表明，帕洛诺 司琼在控制延迟性恶心、呕吐中的作用还可能与阻断 Ｐ物质有关 。因此，基于上述分子学特点，相较于 第１代５－ＨＴ 受体拮抗剂，帕洛诺司琼在控制延迟性 恶心、呕吐方面具有显著的临床疗效。 综上所述，盐酸帕洛诺司琼胶囊能有效预防中度 致吐性化疗所致恶心、呕吐，其对急性期呕吐的ＣＲＲ 与阳性对照药物格拉司琼分散片相当，在延迟性呕吐 ＣＣＲ方面有明显的优势，并且对降低呕吐的发生率更 具优势，试验组患者对呕吐控制的总体满意度优于对 照组，安全ｌ生也较好。鉴于口服止吐剂型具有经济、 方便、利于保护肿瘤患者血管和容易被患者接受等特 点，值得在临床上推广应用。需要说明的是，美国 ＮＣＣＮ指南、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业 委员会（ＣＲＰＣ）和中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安 全管理专家委员会（ＡＳＭＣ）制定的指南均推荐使用 帕洛诺司琼注射液联合其他药物治疗重度和中度致 吐化疗引起的恶心、呕吐 ｌ２２Ｊ，帕洛诺司琼胶囊虽已 通过美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）的批准，因目前 在美国市场没有供应，故尚未被推荐。Ｇｒｕｎｂｅｒｇ等 研究表明用药第１天口服帕洛诺司琼与静脉使用地 塞米松联用可提高有效率１０％～２Ｏ％，而与ＮＫ１受体 抑制剂奈妥吡坦联用可提高防治延迟性呕吐的疗 效 。另有一种处于研发阶段的口服复合胶囊制剂 （ＮＥＰＡ）内含有奈妥吡坦、外壳层中含有帕洛诺司 琼，被证实与地塞米松联用优于帕洛诺司琼单药联合 地塞米松治疗中度致吐化疗引起的呕吐，且未增加不 良反应 ］。因此帕洛诺司琼胶囊的联合用药方案将 是未来研究的方向。 ・９６６・ 临床肿瘤学杂志２０１４年１１月第１９卷第１１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｎｏｖ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１１ 参考文献 ［１］ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｏｒｔｅｇａ Ｐ，Ｃａｌｏｔｏ ＭＴ，Ｃｈｉｒｖｅｃｈｅｓ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ－ ａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ：ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆｌｉｆｅ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｏｔｒ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，２０（１２）： ３１４１—３１４８． ［２］Ｒａｌｐｈ Ｂ，Ｓｔｅｖｅｎ Ｇ，Ｅｄｗｉｎ ＦＧ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｏｒｌａ ｐａｌｏｎｏｓｅ— ｔｒｏｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｄ－ ｅｒａｔｅｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｐｈａｓｅ ３ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，２１（５）：１４５３—１４６０． ［３］ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ａｎｔｉｅｍｅｓｉｓ ｖ．２．２０１４［ＥＢ／ＯＬ］．［２０１４—１０—０１］ｈｔｔｐ：／／ ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎｇｌｓ／ｐｄｆ／ａｎｔｉｅｍｅｓｉｓ．ｐｄｆ． ［４］Ｌｉｎｄｌｅｙ Ｃ，Ｂｌｏｗｅｒ Ｐ．Ｏｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｙｐｅ ３－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｍｅｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ，２０００，５７（１８）：１６８５—１６９７． ［５］Ｇｒｕｎｂｅｒｇ Ｓ，Ｖｏｉｓｉｎ Ｄ，Ｚｕｆｆｅｄｉ Ｍ，ｅｔａ１．Ｏｒａｌ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｅｎｉｓ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ：ａ ｐｈａｓｅ ３ ｄｏｓｅ ｒａｎｇｉｎｇ ｔｉｒａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ／ ＯＬ］．［２０１４－１０・Ｏ１］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｂｏｓｅｐｈａｒｍ．ｄｅ／ｘ／ｍｅｄｉａ／ｐｄｆ／ ｆａｃｈ／ｋｅｒｎｐｒｏｄｕｋｔｅ／ＥＣＣＣＩ—０７Ｐａｌｏ一—ＯＲＡＬ ｐｏｓｔｅｒ．ｐｄｆ． ［６］Ａａｐｒｏ ＭＳ，Ｇｒｕｎｂｅｒｇ ＳＭ，Ｍａｎｉｋｈａｓ ＧＭ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅⅢ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒｎａｄｏｍｉｚｅｄ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｏｎ— ｄａｎｓｅｔｒｏｎ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｉｇｈｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎ－ ｃｏｌ，２００６，１７（９）：１４４１—１４４９． ［７］ Ｇｒａｌｌａ Ｒ，Ｌｉｃｈｉｎｉｔｓｅｒ Ｍ，Ｖｅｇｔ ＳＶ，ｅｔ ａ１．Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｒｎａｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅⅢｔｉｒｌａ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｅｎ ｉｗｔｈ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００３，１４（１０）：１５７０－１５７７． ［８］ 陈映霞，秦叔逵，程颖，等．盐酸帕洛诺司琼预防化疗性恶 心呕吐的多中心双盲随机对照ｌ临床研究［Ｊ］．临床肿瘤学杂 志，２００７，１２（３）：１６１—１６５． ［９］Ｌｉｎｄｌｅｙ Ｃ，Ｇｏｄｏｉｎ Ｓ，ＭｃＣｕｎｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｈｉｇｈ ｔｏ ｈｉｇｈｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ， ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ ａｎｄ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２ｏｏ５，２８（３）：２７０－２７６． ［１Ｏ］ 吴昌平，王湛，王杰军，等．单剂量和多次重复剂量盐酸帕 洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心、呕吐的临床观察［Ｊ］．临 床肿瘤学杂志，２０１２，１７（９）：７９０－７９４． ［１１］陈露露，王亚芹，欧阳冬生．化疗止吐药物的研究进展［Ｊ］．肿 瘤药学，２０１４，４（２）：１０７－１１１． 【１２］ 陈文举，宋金森，方惠娟，等．肿瘤化疗中止吐药物的合理应 用［Ｊ］．中国药事，２０１３，２７（２）：２０９－２１４． ［１３］Ｊｏｒｄｎａ Ｋ，Ｈｉｎｋｅ Ａ，Ｇｒｏｔｈｅｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｆｏｕｒ ５一ＨＴ３－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｃｈｅｍｏ— ｔｈｅｒａｐｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｍｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１５（９）： 】０２３一】０３３． ［１４］ Ｇｅｌｉｎｇ Ｏ，Ｅｉｃｈｌｅｒ ＨＧ．Ｓｈｏｕｌｄ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ一３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｂｅｙｏｎｄ ２４ ｈｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｅｌａｙｅｄ ｅｍｅｓｉｓ？Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅ－－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖ－－ ｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃｏｓｔ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３ （６）：１２８９－１２９４． ［１５］ Ｍｕｓｓｏ Ｍ，Ｓｃａｌｏｎｅ Ｒ，Ｂｏｎａｎｎｏ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｏｒｎ（Ａｌｏｘｉ） ｎａｄ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｍｕｈｉｐｌｅ・－ｄａｙ ｃｈｅｍｏ・・ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１７（２）：２０５—２０９． ［１６］ Ｍａｔｔｉｕｚｚｉ ＧＮ，Ｃｏｒｔｅｓ ＪＥ，Ｂｌａｍｂｌｅ ＤＡ，ｅｔ ａ１．Ｄａｉｌｙ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ｏｎｄａｎｓｅｔｏｒｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ－ ａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅ－ ｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１１６（２４）：５６５９—５６６６． ［１７］ Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ Ｐ，Ｆｉｇｕｅｒｏａ－Ｖａｄｉｌｌｏ Ｊ，Ｚａｍｏｒａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｅ— ｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｅｍｅｔｏ・・ｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ，ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｎｏｖｅｌ ５－ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅⅢ．ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ ｔｉｒａｌ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９８（１１）：２４７３—２４８２． ［１８］ Ｙｕ Ｚ，ＬｉｕＷ，Ｗａｎｇ Ｌ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆｐａｌｏｎｏｓｅ— ｔｒｏｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｈｉｇｈｌｙ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｐｈａｓｅⅡ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ， ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｉｒｌａ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１７ （１）：９９—１０２． ［１９］ Ｓａｉｔｏ Ｍ，Ａｏｇｉ Ｋ，Ｓｅｋｉｎｅ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｐｌｕｓ ｄｅｘａｍｅｔｈａ— ｓｏｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ｐｌｕｓ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｏｆｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｎ— ｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｄｏｕｂｌｅ— ｄｕｍｍｙ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｐｈａｓｅ １１１ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎ－ ｃｏｌ，２００９，１０（２）：１１５—１２４． ［２Ｏ］ Ｒｏｊａｓ Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ ＡＧ，Ａｌｔ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｔｉｒｇｇｅｒｓ ５－ＨＴ （３）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６２６（２－３）：１９３ —１９９． ［２１］ Ｒｏｊａｓ Ｃ，ＬｉＹ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，ｃｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ ５－ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎ・ ｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２０１０，３３５（２）：３６２ —３６８． ［２２］ 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（ＣＲＰＣ），中 国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ＡＳＭＣ）． 肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）［Ｊ］．Ｊ临床肿瘤学杂 志，２０１４，１９（３）：２６３—２７３． ［２３］ Ｓｔａｔｈｉｓ Ｍ，Ｐｉｅ￣ａ Ｃ，Ｒｏｊａｓ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ－ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＮＧ１０８・１５ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｎｅｔｕｐｉｔｎａｔ ａｎｄ ｐａｌｏｎｏ・－ ｓｅｔｒｏｎ ｅｘｈｉｂｉｔ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，６８９ （１－３）：２５—３０． ［２４］ Ａａｐｒｏ Ｍ，Ｒｕｇｏ Ｈ，Ｒｏｓｓｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｎａｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ｍ ｓｔｕｄｙ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＮＥＰＡ，ａ ｆｉｘｅｄ—ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉ－ ｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ ａｎｄ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ，ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏ— ｔｈｅｒａｐｙ・－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｅｍｅｔｏ－・ ｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，２５（７）：１３２８—１３３３． 收稿日期：２０１４－０９－１０；修回日期：２０１４－１０－０８
